Затлъстяване и ревматоиден артрит. Данни от реална клинична практика

Материал и методи
Ретроспективно, едноцентрово проучване на административни база данни на болни от РA (съгласно ACR 1987) над 18-годишна възраст. Периодът на анализ обхваща една година от дългосрочна биологична терапия. Пациентите са преминали през Диагностично-консултативен ревматологичен кабинет към Клиника по ревматология, УМБАЛ „Света Марина“, гр. Варна, България. Анализирани са социално-демографски показатели, BMI (kg/m2), активност на РА (според SDAI). Затлъстяване е прието при стойност на BMI над 30 kg/m2, изчислена чрез онлайн калкулатор. Като терапевтична цел е дефинирана устойчива дванадесет месечна ниска болестна активност на РА. Устойчива двадесет месечна LDA е приета при стойности на SDAI под 11 за всяко от три последователни посещения (през 6 месеца). Статистическата обработка на данните е извършена със софтуер SPSS версия 23.

Използвани са Descriptive Statistics, Chi Square, Independent T-Test, Correlation Analysis, Logistic Regression. За ниво на значимост е приета стойност на p<0.05. За представяне на резултатите се използват таблични и графични методи.

Резултати
190 болни от РА са включени в проучването, 570 посещения в ревматологичен кабинет са обработени. Преобладаващият пол са жени (85.8%), средната възраст на болните в началото на периода е 58.7 (±11.3), РA е с дългогодишна давност (средна давност 12.1 години ±9.2). Средната продължителност на лечение с биологични медикаменти е 3.7 години (±2.1). Болните се лекуват с TNFi или IL6i (55.4% и 44.6%, р>0.05). Значителна част от тях се придържат към комбинирана терапия с Methotrexate (61.6%, р=0.001) (Табл. 1).
Средният BMI на болните е над границата на нормата (26.8 kg/m2 ±5.2). Не се установява значителна разлика според половете на BMI. Разпределението на болните според BMI е представено на Фиг. 1. 55.3% от всички изследвани болни са с BMI над 25 kg/m2 (р>0.05). От тях 41.9% (р<0.001) са със затлъстяване, което представлява 23.2% от всички включени болни (р<0.001) (Фиг. 1).

фигура1: Разпределение на болните според BMI (kg/m2)

12-месечна LDA при лечение с биологични медикаменти се установява при малка част от болни. SDAI се задържа <11 в продължение на 12 месеца при 32.6% от болните (p<0.001) (Фиг. 2).

фигура 2: Разпределение на болните според постигната устойчива терапевтична цел

Болните в продължителна едногодишна LDA (SDAI <11) в сравнение с тези с по-висока активност (SDA >11) са на сходна средна възраст (57.2 срещу 59.5, р>0.05), но със значително по-нисък BMI (25.7 срещу 27.4, р=0.023) (n=128, 67.2%). Сходен дял от болни на лечение с TNFi и с IL6i са в продължителна едногодишна LDA (36.2% vs 28.2%, p>0.05). Относителният дял на болни, които провеждат комбинирана терапия с Methotrexate и са в 12-месечна LDA, е подобен на този на болни, които провеждат монотерапия с TNFi и с IL6i (38.5% vs 32.5% за TNFi, 30.8% vs 24.2% за IL6i р>0.05).

Значително повече болни с BMI <30 kg/m2 са в едногодишна LDA в сравнение с болни със затлъстяване (Difference 8.8% 95% CI 3.15% – 30.64%, р=0.020) (Фиг. 3).

фигура 2: Разпределение на болни според затлъстяване и устойчива едногодишна терапевтична ефективност на биологична терапия

Установява се слаба обратна корелационна зависимост между затлъстяване и устойчив терапевтичен резултат (12-месечна LDA) от биологична терапия за цялата изследвана група и за подгрупата на лечение с TNFi (ρ=-0.169, p=0.020, ρ=-0.248, p=0.011 респективно), но не и за лекуваните с IL6i (ρ=-0.069, p>0.05).

Пропорциите на болни със затлъстяване в устойчива едногодишна ниска активност на РА са сходни при терапия с TNFi и IL6i (Difference 6.2%, 95%CI – 10.68%-26.41%, p>0.05). Не се установява значима разлика между пропорциите на болни със затлъстяване, които провеждат комбинирана терапия с Methotrexate и TNFi или IL6i и тези на монотерапия (20% vs 15.8%, p>0.05).

Нормалното или наднормено тегло се свързва със значително по-голям шанс за болните на биологична терапия да бъдат в едногодишна LDA в сравнение с тези със затлъстяване (OR=2.64, 95%CI 1.14-6.09). Болните от РА със затлъстяване имат значително по-малък шанс да са в устойчива LDA при продължително лечение с биологични медикаменти (OR=0.4, 95%CI 0.16-0.87) и в подгрупата на лечение с TNFi (OR=0.2, 95%CI 0.07-0.76) в сравнение с болните с нормално или наднормено тегло. BMI не се определя като фактор, свързан с различен шанс на болните със затлъстяване да са в траен благоприятен терапевтичен резултат при лечение с IL6i (Табл. 2).

Болни от РА с нормален или наднормен BMI имат почти четири пъти по-голям шанс да са в продължителна 12-месечна LDA по време на лечение с TNFi в сравнение с тези с BMI>30 kg/m2 (OR=3.9, 95%CI 1.24-12.52). Болни от РА със затлъстяване, които се лекуват с TNF-α инхибитор, са със значително по-малък шанс да са в продължителна 12-месечна LDA (OR=0.2, 95%CI 0.07-0.76). Терапевтичните резултати при лечение с инхибитори на IL6 не се свързват с BMI. При изследваните болни затлъстяването не е фактор, който се асоциира с различен шанс болният да бъде в продължителна 1-годишна LDA при лечение с IL6i.

Обсъждане
Затлъстяването се превръща в сериозен световен проблем. Разпространението му нараства драматично през последните десетилетия. Връзката между затлъстяване и РА е двупосочна. От една страна, болните със затлъстяване доказано имат по-висок риск за РА, а от друга – присъствието на затлъстяване при болни от РА се свързва с по-лоши субективни и обективни показатели[4], участващи в композитните мерки, с които се измерва активността на РА в ежедневната клинична практика. Скъпоструващата биологична терапия на РА има за цел да намали до възможно най-ниско ниво възпалителния процес, като по този начин предотврати загуба на ставна функция, инвалидизация, влошено качество и по-кратка продължителност на живот[1]. Все още са оскъдни данните, представящи при какъв дял от болни на биологична терапия, в живия живот се постига устойчив резултат и кои са факторите, които биха могли да подобрят този резултат.

Една трета от болните с РА в ежедневната клинична практика на дългосрочно лечение с TNFi или IL6i в продължение на средно 3.7 години са в устойчива 12-месечна. При останалите болни лечението не постига желан устойчив дванадесет месечен терапевтичен резултат. Бол­­ните без устойчива LDA са със значително по-висок BMI.
Болни от РА със затлъстяване представляват почти една четвърт от всички включени болни. Всеки четвърти болен от РА, на лечение с биологична терапия, е със затлъстяване.

Подобни са и данните за разпространение на затлъстяването сред тази популация болни от други автори[5]. По-голям брой болни със съчетание на РА и затлъстяване не са в 12-месечна ниска болестна активност. Четири от пет болни от РА със затлъстяване не са в устойчива ниска активност на РА според SDAI след 3.7 год. лечение с биологична терапия.
Устойчива терапевтична цел при лечение на болни от РА с TNFi, корелира обратнопропорционално с наличното затлъстяване, докато при лечение с IL6i такава зависимост не се установява.

Подобни данни са съобщени още през 2011 г. от Klaasen и кол. Намерен е по-лош терапевтичен отговор на болни от РА и затлъстяване при лечение с TNFi[6]. По-късно редица други автори съобщават, че болни със затлъстяване и РА отговарят по-лошо на лечение с TNFi дори и в комбинация с Methotrexate[7-9]. В същото време са налице малки проучвания, които не намират разлика в нивото на отговор при лечение с IL6 на болни от РА със затлъстяване[10].

Установените от нас данни от реалната клинична практика не показват значителна разлика в пропорцията на болни със затлъстяване постигнали или не устойчива 12-месечна LDA при лечение с IL6. Съчетанието РА със затлъстяване при лечение с IL6i не се определя като фактор, свързан с по-малък шанс на болните да бъдат в устойчив желан терапевтичен резултат, за разлика от лечението с TNFi. Тези данни от реалната клинична практика могат да бъдат полезни в ежедневната работа на ревматолога за определяне на индивидуален план при лечение с TNFи IL6i и при интерпретация на постигнатите терапевтични резултати.

Заключение
Една година с ниска активност на РА се постига рядко в реални клинични условия. Съчетанието РА със затлъстяване прави тази цел още по-трудна. Определяне на индивидуален терапевтичен план трябва да бъде съобразено и с наличното затлъстяване. При болни от РА с BMI над 30 kg/m2 лечение с IL6i изглежда е по-добрият избор в сравнениe с TNFi. Предлаганият подход може да подобри устойчивите далечни резултати от приложение на скъпоструваща биологична терапия в ежедневната клинична практика. 

книгопис:

1. Smolen JS, Landewé RBM, Bijlsma JWJ, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update.Annals of the Rheumatic Diseases 2020;79:685-699.
2.  Prince FH, Bykerk VP, Shadick NA, et al. Sustained rheumatoid arthritis remission is uncommon in clinical practice. Arthritis Res Ther. 2012;19;14(2): R68. 
3.  Schulman, E., Bartlett, S. J., Schieir, O., et al. Overweight, Obesity, and the Likelihood of Achieving Sustained Remission in Early Rheumatoid Arthritis: Results From a Multicenter Prospective Cohort Study. Arthritis Care & Research, 2018; 70 (8), 1185–1191. 
4. George MD, Baker JF. The Obesity Epidemic and Consequences for Rheumatoid Arthritis Care. Curr Rheumatol Rep. 2016;18(1):6
5. de Resende Guimarães, M.F.B., Rodrigues, C.E.M., Gomes, K.W.P. et al. High prevalence of obesity in rheumatoid arthritis patients: association with disease activity, hypertension, dyslipidemia and diabetes, a multi-center study. Adv Rheumatol 2019,59, 44
6. Klaasen R, Wijbrandts CA, Gerlag DM, Tak PP. Body mass index and clinical response to infliximab in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2011;63(2):359–64. 
7.  Sandberg ME, Bengtsson C, Källberg H et al. Overweight decreases the chance of achieving good response and low disease activity in early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014 Nov; 73(11):2029-33. 
8. McCulley C.B., Barton J.L., Cannon G.W., et al. Body mass index and persistence of conventional DMARDs and TNF inhibitors in rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Rheumatol. 2019;37: 422–428. 
9. Toussirot E. The Interrelations between Biological and Targeted Synthetic Agents Used in Inflammatory Joint Diseases, and Obesity or Body Composition. Metabolites. 2020;10(3):107. 
10.  Pers YM, Godfrin-Valnet M, Lambert J, et al. Response to tocilizumab in rheumatoid arthritis is not influenced by the body mass index of the patient. J Rheumatol. 2015;42(4):580-584.