Имуномедииран хепатит, асоцииран с приема на имунни чекпойнт инхибитори при ракови заболявания

След навлизането на моноклоналните антитела за лечение на злокачествените туморни заболявания с т.нар. имунни чекпойнт инхибитори, настъпи революция в онкологията. Лечението с тези лекарствени продукти осигури ефективен и по-продължителен терапевтичен отговор, нерядко поддържан дори и след прекратяване на лечението, при значително по-малко странични действия, наблюдавани при традиционната химиотерапия.

Моноклоналните антитела са специфичен тип лабораторно създадени протеини, които могат да бъдат употребявани по различни начини. Някои от тях се използват като прицелна (таргетна) терапия, като блокират синтеза на патологичен протеин в туморната клетка и така осигуряват апоптозните механизми на клетъчно разрушение[1]. Други моноклонални антитела се прикрепят към специфични протеини, рецептори и лиганди, по повърхността на туморните клетки или имунните клетки, вследствие на което активираната имунната система насочва имунен отговор към неопластичните клетки и ги унищожава.

В човешкия организъм съществуват ключови сигнални пътища (immune checkpoints), които контролират спо­собността на имунната система да генерира имунен отговор срещу определение клетки, в това число и към туморните. Много видове злокачествени тумори използват тези сигнални пътища като специфично ги потиска и по този начин „избягва“ имунна реакция срещу малигнените клетки. Имунната система, от своя страна, реагира чрез блокиране на тези сигнални пътища с помощта на специфични антитела, наречени имунни чекпойнт инхибитори (ICI) (Фиг. 1).

фигура 1: Механизъм на действие на имунните чек-пойнт инхибитори

Те са насочени към имунната хомеостаза и прицелно засягат Т-клетъчно медиирания имунитет като блокират протеините, които възпрепятстват имунната система да се справи прицелно с туморните клетки, като запазва здравите клетки. Т-клетките имат върху повърхността си протеини (чекпойнт протеини), които включват и изклю­чват имунния отговор[3-5].

Въпреки липсата на характерните за химиотерапията нежелани лекарствени реакции, чекпойнт инхи­биторите отключват друга ток­сичност обобщавана под наименованието имуносвързани нежелани лекарствени реакции (irAEs). Тази токсичност най-често засяга гастроинтестиналния тракт (черва, панкреас и черен дроб), кожата, белите дробове и ендокринната система. Чернодробна токсичност се наблюдава при 1-17% от пациентите на чекпойнт инхибиторна имунна терапия във връзка с ракови заболявания, което зависи както от използваното лекарство, така и от основното злокачествено заболяване. Имуноасоциираният хепатит най-често е с нискостепенна токсичност, но се среща и хепатотоксичност, която може да доведе до чернодробна недостатъчност. Диагностиката на имунния хепатит, следствие на имуносупресивна терапия е предизвикателство и отговорност, за да може с подходящото лечение да не прекъсваме с лека ръка терапията на основното карциномно заболяване.

Чекпойнт инхибиторите са няколко вида според афинитета си към рецептори и лиганди[2]:

• CTLA-4 (цитотоксичен протеин 4, свързан с Т-лимфоцити).
• PD-1 (програмиран протеин на клетъчна смърт 1).
• PD-L1 (програмиран лиганд за клетъчна смърт 1).По-известни и често употребявани в клиничната практика са следните имунни чекпойнт инхибитори:
• Ниволумаб
• Ипилимумаб
• Дурвалумаб
• Пембролизумаб
• Атезолизумаб
• Авелумаб
• Семиплимаб

Раковите клетки могат да „изключат“ имунния отговор на Т-лимфоцитите, с което да избегнат ангажирането на имунната система в протимотуморното лечение. Целта на ICI е да се отблокира имунният отговор на организма. В диференциално-диагностично отношение е необходимо да се прави разлика между свързания с ICI имунен хепатит и автоимунния хепатит тип 1 и тип 2. В настоящия момент липсват надеждни биомаркери, които да имат достатъчно доб­ра предиктивна стойност, което би помогнало да се прецени дали да се започне терапията с ICI, както и за мониториране на ефекта от приложение на ICI по време на лечението[3].

Как се прави адекватна оценка на болния преди започване на имунотерапия?
Препоръчително е целенасочена ана­мнеза към всеки пациент (като се отбелязва автоимунно, инфек­ци­­озно или специфично за органите заболяване) преди започване на лечение с ICI[13]. Предвид очаквани прояви на чернодробна токсичност, свързана с лечението с ICI, изходната оцен­ка трябва да включва под­робна ис­тория на употребата на алкохол, съпътстващи лекарства, включител­но ацетаминофен и билкови добавки.

По време на физикалния преглед преди лечението трябва да се търсят признаци на напреднало чернодробно заболяване, включително наличие на белезите на цироза, палмарен еритем, гинекомастия, асцит, ca­putt medusae, спленомегалия или иктер. Въпреки че това предполага напреднало чернодробно заболяване, тези клинични белези могат да се интерпретират в контекста на основното злокачествено заболяване на пациента и други известни хронични заболявания, и да ни заблудят.

Кръвните тестове преди започване на лечението с ICI трябва да включват пълна кръвна картина, цялостен метаболитен панел, TSH, хемоглобин A1c (HbA1C), свободен тироксин (T4), креатинкиназа (CK) и скрининг за хепатит В (HBsAg), анти-HBc total, антитела срещу хепатит С (anti-HCV| цитомегаловирусно антитяло (anti-CMV), тест за TB-spot, изследване на вируса на човешка имунна недостатъчност (HIV) и липиден профил на гладно[13].
Предвид очаквана чернодробна лекарствено обусловена токсичност от ICI уместно е чернодробните ензими да се изследват преди старта и в хода на лечението с имунотерапия. Повишените нива на аминотрансферазите най-често са единствената индикация за имуносвързан хепатит (irH).

Лечение на irAEs
Лечението на пациенти с тежко чернодробно заболяване е сложно и се провежда от мултидисциплинарен екип, който включва специалис­ти онколози, експерти по хепатология, патологоанатоми (Табл. 1).

Кортикостероидите са терапия от първа линия при съмнение или установена irH. Нито едно проучване не е установило дозата на кортико­стероидите, нито е установена ясно ефективността на който и да е режим на кортикостероиди. Повечето центрове използват схеми за дозиране на стероиди, заимствани от лечението на други имунообособени странични реакции, свързани с имуносупресори или от лечението на спонтанен автоимунен хепатит. При амбулаторните пациенти обикновено започваме лечение с преднизон 60 mg дневно и бавно го намаляваме с 5 mg седмично за период от 2 месеца.

За хоспитализирани пациенти, пациенти с болест от степен 3 и 4 или пациенти, които не реагират напълно на преднизон, се приема, че доза 0.51 mg/kg два пъти за 24 часа ще има ефикасност при трети и четвърти тип. В останалите случаи се включва микофенолат мофетил – Селсепт (500-1000 mg два пъти дневно) или Такролимус, или Азатиоприн (1-2 mg/kg). Важно е, че преди да използва азатиоприн, FDA препоръчва тестване за генотип или ензимна функция на тиопурин S-метилтрансфераза (TPMT), тъй като пациентите с намалена активност на TPMT са изложени на висок риск от развитие на животозастрашаваща супресия на костния мозък. Както такролимус, така и микофенолат се използват като имуносупресори при чернодробна трансплантация. Азатиопринът обикновено е поддържаща терапия от първа линия за спорадичен автоимунен хепатит и лесно се намира в аптечната мрежа.

Каква е прогнозата?
Повечето пациенти с irH ще имат спонтанно саморазрешаване на хепатоцитното увреждане от имунна супресия и дългосрочната прогноза изглежда добра.
Рисковете са по-големи при пациенти с irH в условията на цироза и тези пациенти трябва да бъдат лекувани внимателно и заедно с хепатолог. В нашата практика сме имали пациент, който в хода на лечението с чекпойнт инхибитор разви остра чернодробна не­достатъчност и въпреки лечението се стигна до фатален край. В този случай не може да се намери връзка с лекарствения продукт поради наличие на съпътстващо, подлежащо чернодробно заболяване (чернодробна цироза).

Заключение
Чернодробната токсичност, свър­зана с имуносупресорната те­­рапия, е хетерогенна, с широк спек­тър от основни патофизиологии и имуномедиирани механизми, но далеч не е единствената етиология. Би­опсията е златният стандарт за диагностика на чернодробно заболяване и трябва да се има предвид при всеки пациент с промени в чер­нодробните ензими, които биха предизвикали промени в бъдещата лекарствена терапия, като е разумно да се прави при 3 и 4 степен на чернодробно увреждане, а не в първите два степени, където е мяс­тото и ролята на трансиентната еластография. Честотата на irH варира в зависимост от класа на лекарството и изглежда синергична с комбинираната терапия, насочена към CTLA-4 и PD-1.

Изходните оценки са от съществено значение, но дори съществуващо предходно основно заболяване на черния дроб не изключва лечението. Необходимо е по-голямо внимание при пациенти с цироза или пациенти с чернодробна дисфункция преди лечението.

Прогнозирането на предстоящо чер­нодробно увреждане е предизвикателство за онколозите и за хепатолозите. Времето до началото варира, така че клиничното подозрение трябва да остане повишено.

Дори когато диагнозата на irH е ясна, стратегиите за управление не са оптимизирани. Чрез съвместни усилия имаме възможност да анализираме това заболяване далеч по-пълно, да разработим по-оптимални схеми за лечение и да установим по-значими насоки както за имуномедиирана хепатотоксичност, така и за потенциален спорадичен авто­имунен хепатит.

В заключение, мултидисциплинарният екип от гастроентеролог-хепатолог, онколог, патологоанатом са изключително важни за предикция, диагностика, мониториране и даване на адекватна прогноза за бъдещото терапевтиране при тези пациенти.

Съкращения:
ALP – алкална фосфатаза
ALT – аланин аминотрансфераза
ANA – антинуклеарно антитяло
ASCO – Американско дружество по клинична онкология
AST – аспартат аминотрансфераза
СК – креатинкиназа
CMV – цитомегаловирус
EBV – вирус на Epstein Barr
ESMO – Европейско дружество по медицинска онкология; EtOH
GGT – гама-глутамил трансфераза
ICI, инхибитор на имунната контролна точка
LFT – тестове за чернодробна функция
LKM – микрозом на бъбреците и черния дроб
SMA – антитяло на гладката мускулатура

книгопис:

1. Schumacher TN, Schreiber RD. Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 2015;348:69–74. [PubMed] [Google Scholar]
2. Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G et al. Coinhibitory pathways in immunotherapy for cancer. Annu Rev Immunol 2016;34:539–573. [PubMed] [Google Scholar]
3. Daud A, Ribas A, Robert C et al. Long‐term efficacy of pembrolizumab (pembro; MK‐3475) in a pooled analysis of 655 patients (pts) with advanced melanoma (MEL) enrolled in KEYNOTE‐001.
4. J Clin Oncol 2015;33(suppl 15):9005a. [Google Scholar]
5. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:711–723. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
6. Larkin J, Chiarion‐Sileni V, Gonzalez R et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 2015;373:23–34. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
7. Spain L, Diem S, Larkin J. Management of toxicities of immune checkpoint inhibitors. Cancer Treat Rev 2016;44:51–60. [PubMed] [Google Scholar]
8. Dougan M. Checkpoint blockade toxicity and immune homeostasis in the gastrointestinal tract. Front Immunol 2017;8:1547. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9. Robert C, Schachter J, Long GV et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521–2532. [PubMed] [Google Scholar]
10. Puzanov I, Diab A, Abdallah K et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC)
11. Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer 2017;5:95. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
12. Kim KW, Ramaiya NH, Krajewski KM et al. Ipilimumab associated hepatitis: Imaging and clinicopathologic findings. Invest New Drugs 2013;31:1071–1077. [PubMed] [Google Scholar]
13. De Martin E, Michot JM, Papouin B et al. Characterization of liver injury induced by cancer immunotherapy using monoclonal immune checkpoint inhibitors. J Hepatol 2018. [Epub ahead of print]. [PubMed] [Google Scholar]
14. Robert C, Thomas L, Bondarenko I et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 2011;364:2517–2526. [PubMed] [Google Scholar]
15. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med 2006;354:54–66. [PubMed] [Google Scholar]
16. Pratt DS, Kaplan MM. Evaluation of abnormal liver‐enzyme results in asymptomatic patients. N Engl J Med 2000;342:1266–1271. [PubMed] [Google Scholar]
17. El‐Khoueiry AB, Sangro B, Yau T et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): An open‐label, non‐comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet 2017;389:2492–2502. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
18. Johncilla M, Misdraji J, Pratt DS et al. Ipilimumab‐associated hepatitis: Clinicopathologic characterization in a series of 11 cases. Am J Surg Pathol 2015;39:1075–1084. [PubMed] [Google Scholar]
19. Chmiel KD, Suan D, Liddle C et al. Resolution of severe ipilimumab‐induced hepatitis after antithymocyte globulin therapy. J Clin Oncol 2011;29:e237–e240. [PubMed] [Google Scholar]
20. Everett J, Srivastava A, Misdraji J. Fibrin ring granulomas in checkpoint inhibitor‐induced hepatitis. Am J Surg Pathol 2017;41:134–137. [PubMed] [Google Scholar]
21. Eigentler TK, Hassel JC, Berking C et al. Diagnosis, monitoring and management of immune‐related adverse drug reactions of anti‐PD‐1 antibody therapy. Cancer Treat Rev 2016;45:7–18. [PubMed] [Google Scholar]
22. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider BJ et al. Management of immune‐related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2018. [Epub ahead of print]. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
23. Mancini S, Amorotti E, Vecchio S et al. Infliximab‐related hepatitis: Discussion of a case and review of the literature. Intern Emerg Med 2010;5:193–200. [PubMed] [Google Scholar]
24. Horvat TZ, Adel NG, Dang TO et al. Immune‐related adverse events, need for systemic immunosuppression, and effects on survival and time to treatment failure in patients with melanoma treated with ipilimumab at Memorial Sloan Kettering Cancer Center. J Clin Oncol 2015;33:3193–3198. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
25. Pollack MH, Betof A, Dearden H et al. Safety of resuming anti‐PD‐1 in patients with immune‐related adverse events (irAEs) during combined anti‐CTLA‐4 and anti‐PD1 in metastatic melanoma. Ann Oncol 2018;29:250–255. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
26. Herbst RS, Baas P, Kim DW et al. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD‐L1‐positive, advanced non‐small‐cell lung cancer (KEYNOTE‐010): A randomised controlled trial.
27. Lancet 2016;387:1540–1550. [PubMed] [Google Scholar]
28. Hellmann MD, Rizvi NA, Goldman JW et al. Nivolumab plus ipilimumab as first‐line treatment for advanced non‐small‐cell lung cancer (CheckMate 012): Results of an open‐label, phase 1, multicohort study. Lancet Oncol 2017;18:31–41. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
29. Overman MJ, McDermott R, Leach JL et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair‐deficient or microsatellite instability‐high colorectal cancer (CheckMate 142): An open‐label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2017;18:1182–1191. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]