Какво знаем за гастринома и синдрома на Цьолингер–Елисон

Синдромът на Цьолингер–Елисон принадлежи към т.нар. особени специфични форми на гастропатия. Явява се клинична изява на гастринома и традиционно се свърза с тежка, фулминантна яз­вена диатеза, често с множествени язви, на необичайни места като пос­тбулбарната част на дуоденума и проксималния йеюнум.

Синдромът на Цьолингер–Елисон (СЦЕ) е описан за пръв път през 1955 г., като е наблюдаван при двама пациенти с тежки, рецидивиращи, мултифокални язвени лезии на проксималния стомашно-чревен тракт, рефрактерни на лечение, подложени на хирургично лечение и докладвани след резекцията. Синдромът може да съществува в множество и различни форми: доб­рокачествени спорадични, злокачес­твени с метастази и като част от синдрома на MEН-I.

Разпространение и честота
СЦЕ има честота от 1-1.5 случая/1 млн. годишно, причинен от гастринова хиперсекреция от дуоденални или панкреатични невроендокринни тумори (НET). Гастриномите на пан­креаса представляват около 15% от всички НET и са на второ място често срещащи се функционални НET. Спорадичната форма обикновено се диагностицира на възраст между 50 и 70 години, в съотношение мъже-жени 1.5–2:1.

Гастриномите са невроендокринни новообразувания, разположени в ду­оденума (70%), панкреаса (25%) и рядко в други места (5% в стомах, черен дроб, яйчници и бял дроб) и имат следната характеристика: секретират гастрин и причиняват клинично изявен СЦЕ. Резултатната хипергастринемия води до хиперсекреция на стомашна киселина и развитие на ПЯБ и ГЕРБ с тежка изява; те са добре диференцирани неоплазми (НЕН G1/G2). Злокачествени са в 60-90% от случаите. Счита се, че 81% от пациентите със СЦЕ имат тумор на дуоденума. Интересен факт е, че 60-95% от всички пациенти със СЦЕ демонстрират история на консумация на алкохол в дългосрочен план или злоупотреба (>50 g/ден). Следователно това може да е значителен рисков фактор за СЦЕ.

Видове гастриноми
В зависимост от локализацията и присъствието в МЕН-1 синдрома, гастриномът се демонстрира със следните видове: дуоденални и пан­креасни.
Характеристика на дуоденалните гастриноми: 50-88% от гастриномите в спорадична форма са разположени в дуоденума; 90-100% от гастриномите в СЦЕ в МЕН-1 са разположени в дуоденума; обикновено са разположени в булба на дуоденума и се спускат в средната и долната му част; те са малки (77% <1 cm); може да са множество; демонстрират локална инвазивност; първичният тумор може да се появи и в перипанкреасен лимфен възел; чернодробните метастази са редки (5-10%) и обикновено се появяват късно в хода на заболяването; свързани са с метастази в най-близките лимфни възли.

Характеристика на панкреасните гастриноми: те са големи (средно 3.8 cm, само 6% са <1 cm); може да се намерят във всяка част на панкреаса; 60% от гастриномите на панкреаса развиват чернодробни мета­стази бързо в хода на заболяването.

Характеристика на гастриноми в хода на МЕН1: 20-30% от пациентите със СЦЕ са диагностицирани в хода на MЕН-1; 70-100% от MEН-1 са разположени в дуоденума; туморите почти винаги са множество; средната възраст при поставяне на диагнозата е 32-35 години, за спорадична форма: 48-55 год.; при 45% от пациентите симптомите на СЦЕ предхождат симптоматична хиперкалциемия с давност от няколко години; при 25% от пациентите със СЦЕ в MEН1 фамилната история на MEN-1 липсва; при спорадични СЦЕ гастриноми могат да се появяват от време на време в черния дроб (<1%) и чернодробните жлъчни пътища; най-често туморите обикновено са множество и често са малки и неоткриваеми; в повечето случаи се откриват в по-млада възраст отколкото при спорадичните случаи; въпреки че тези тумори са по-рядко (7-12%) злокачествени, чес­то­тата им е висока; заради множественост на туморите и малкия им размер; доста трудно да се намери специфичният тумор(и), който е секретирал гастрин.

Гастриноми с рядка локализация: първичните гастриноми на лимфните възли се дължат на запушване на невроендокринните клетки по време на развитието. Около 5-6% от пациентите имат първичен гастрином, разположен в ектопични места. Предполага, че до 10% от спорадичните гастриноми са в лимфни възли. Солитарните тумори в ектопичните места са по-малко склонни да бъдат злокачествени отколкото самотните тумори в панкреаса. Първичните тумори също могат да се появят в различни ектопични места: тяло на стомаха, йеюнум, перипанкреатични лимфни възли, в хилуса на слезката, мезентериум, омен­тум, черен дроб, жлъчен мехур, общ жлъчен канал, яйчник.
Характеристика на спорадичните гастриноми: приблизително 66% от гастриномите са спорадични; спорадичните тумори са злокачествени в приблизително 40-85% от случаите.

Спорадичните гастриноми се срещат предимно в триъгълника на панкреаса, дефиниран като сливане на кистозната и общата жлъчна канална система, втората и третата част на дванадесетопръстника, както и шията и тялото на панкреаса медиално; могат да се появят в панкреаса; дуоденумът е най-често срещаното място на гастриноми. Спорадичните тумори, възникващи в панкреаса, са склонни да бъдат самотни.

Особености при диаг­но­сти­ци­рането
Диагностичното забавяне в диагно­стициране на СЦЕ е около 5 години, това може да окаже негативно влияние върху клиничния ход и прогнозата. Към днешна дата естествената история на гастрином и СЦЕ е добре проучена. Съществуват спорове за управлението на тези тумори, за ролята на соматостатинови аналози (ССA) при тяхното лечение, по-специално при СЦЕ.

Клинична изява
Пациентите с гастрином могат да се изявят с редица симптоми и при­­з­­наци, свързани с хиперсекреция на стомашната киселина. Основно проявите са на по-леки фор­ми на ПЯБ и/или секреторна диария. Двата основни симптома са: коремна болка и обемна диария. Допълнителни по-редки симптоми са загуба на тегло и стомашно-чревно кървене.
Наблюдават се и усложнения като перфорации и обструкции, както и предшестващи и рецидивиращи операции заради усложненията. Пептични язви, свързани с гастриноми, са по-склонни да бъдат рефрактерни към стандартната терапия. Гастриномът може да метастазира до различни места, включително лимфни възли и черен дроб. Наличието на гастрином в перипанкреасните лимфни възли не се приема като доказателство за неизлечимост.

Кога да подозираме СЦЕ?
СЦЕ трябва да се подозира при пациенти с язвена болест; с множество язви на горната част на стомашно-чревния тракт; с необичайно местоположение; с рецидиви след лечение; съпътстващ тежък езофагит; с отрицателни резултати от теста за H. pylori и усложнения на заболяването (перфорация, кървене, стенози); с наличие на водниста диария; със задебеляване на стомашните гънки (присъства в 92%) от пациенти със СЦЕ.

Инфекцията с H. pylori е по-рядка при пациенти със СЦЕ (24-48% от пациентите) в сравнение при тези с ПЯБ, която не е резултат от прекомерна гастринова секреция и най-често е свързана с инфекцията (Нр в 90% от пациентите). В случаи с отрицателни резултати от тестовете за H. pylori при пациенти с рецидивираща ПЯБ, които не получават НСПВС или аспирин, трябва да се обсъжда гастрином! Инфекцията с H. pylori не представлява рисков фактор за пептична язва при пациенти с гастрином! В проучване, включващо 84 пациенти с гастрином, участието на H. pylori е само в 23% и само 10% от тях са с активна инфекция, много по-малко в сравнение с общата популация.

Агресивният ход на заболяването се определя от редица прогностични фактори: Клиничният курс е агресивен в приблизително 25% от пациентите със спорадичен гас­три­ном и в 15% от пациентите със СЦЕ/MEN-1 форма на заболяването.

Кои са лошите прогностични фак­тори? Контрол на стомашната киселинна хиперсекреция; чернодробни метастази; женски пол; спорадична форма; кратък интервал от време между първоначалните симптоми и диагнозата; високосерумен гас­трин на гладно; голям размер (1-3 cm в диаметър) на първичния тумор; местоположение в панкреаса на пър­вичния тумор; костни метастази; ангиоинвазия и инфилтрация на перинеума.

Биохимична диагностика
Основава се на хипергастринемия, свързана с базална хиперсекреция на стомашната киселина. Установява се серумна стойност на гастрин, по-голяма повече от десет пъти го­р­­ната нормална граница (>1000 pg/mL), т.е. стомашно рН по-малко от 2. Тези резултати сочат сигурна диагностика за ЦЕС. Задължително трябва да се извърши секретинов тест, тъй като базалните нива на гастрин не са достатъчни. Увеличение на нивата на гастрин над 120 pg/mL за базалните нива на гладно се считат за положителни, с чувствителност и специфичност съответно 94 и 100%. Гастрин нивата трябва да се измерват след спиране лечението с ИПП за най-малко 5-7 дни, като се има предвид, че хипо­хлорхидрията, предизвикана от ИПП, е една от най-честите причини за хипергастринемия.

Доказателства за хипергастринемията не са достатъчни за поставяне на диагноза СЦЕ!!! Разбира се, има и други причини за увеличаване концентрацията на гастрин. Това налага да се прави ДД на хипергастринемията с други състояния: в случаите с хипо/ахлорхидрия, атрофичен гастрит, използване на ИПП, в случаите с хиперхлорхидрия: инфекция с H. pylori, стомашна обструкция, бъб­речна недостатъч­ност, хирер­кал­цитоне­мия, хи­пер­пара­ти­рео­ди­зъм, антрални G-клетъчни синдроми, син­­дром на късото черво.

Кои случаи и какви заболявания имат потенциален риск от развитие на гастрином? Вероятността от гастрином трябва да се има предвид при всички пациенти със СЦЕ в МЕН тип I, като 50-60% от тях ще развият гастрином. Пациентите с хиперпаратиреоидизъм са също в риск, тъй като до 38% може да се открие гастрином в бъдеще.

Кога да се провежда скрининг за гастрином с изследване на нивата на гастрин на гладно?

Възможността за гастрином тря­бва да се има предвид при всич­ки пациенти с пептична язва и тези с необяснима секреторна ди­ария. Всички такива пациенти трябва да се подлагат на измерване на серум­ните нива на гастрин на гладно (чрез радиоимунологичен метод).
Образна диагностика. Прилагат се следните образни методи: абдоми­нално ултразвуково изследване; соматостатин рецепторна (СР) сцинтиграфия; КТ сканиране; ЯМР; ПЕТ/СТ със СР.

Посочените методи имат своите предимства и недо­статъци. Например абдоминалната ехография и КТ имат ограничена стойност, тъй като тези тумори често са малки и под резолюцията на техниките. В допълнение, плътността на тези тумори са подобни на тези на околната тъкан на панкреаса, правейки ги трудни за откриване. ЯМР не е доказано, че е по-добър от предишни техники Най-голямата стойност има КТ сканиране, то идентифицира повечето па­циенти с чернодробни метастази
Кога е сигурна е диагностиката: про­дукцията на стомашна киселина е >15 mmol/h и pН е <3; КТ сканиране, ЯМР и СР сцинтиграфии дават най-добри резултати; малките тумори изискват портална венозна проба, подсилена със стимулация на секретин или калций за определяне на локализация; техниката 68Ga-DOTATATE PET открива в 75-85% и има чувствителност 93.5%.

Диагностични методи: предимства и недостатъци
Абдоминалната ехография и КТ имат ограничена стойност, тъй като тези тумори често са малки и под резолюцията на техниките. В допълнение, плътността на тези тумори са подобни на тези на околната тъкан на панкреаса, правейки ги трудни за откриване. ЯМР не е доказано, че е по-добър от предишни техники. Най-голямата стойност има КТ сканирането, то идентифицира повечето пациенти с чернодробни метастази. Ендоскопският ултразвук в опитни ръце е успешен метод от 80-100% при пациенти с гастриноми на панкреаса. Въпреки това способността за откриване на малки лезии по-малки от размер 5 mm или окултни лезии на дуоденума е несигурно и остава диагностично предизвикателство! Ендоскопското ултразвуково изследване има по-висока чувствителност при откриване на малки тумори на панкреаса и позволява аспирация с биопсична игла за хистологична идентификация! Препоръчва се оценка на генетичен скрининг, защото приблизително 20% от га­стриномите въз­­никват в контекста на МЕН тип 1 синдром. Последните две изследвания са с най-сигурна диагностична стой­ност. Настоящият диагностичен под­ход включва комбинация от СР сцинтиграфия заедно със/или КТ сканиране или ЯМР, за да предос­тавят анатомична информация и да помогнат за изключване на чернодробни метастази. Това е в съответствие с настоящите насоки с препоръка за измерване на гастриновите нива и прилагане на мултифазни КТ или ЯМР, СР сцинтиграфия, ехо­ендоскопско изследване и хромогранин А. Измерванията се извършват „според случая“.

Лечение
Целите на лечението са:

• Контрол на киселинната хипер­секреция с ИПП.
• Резекция на тумора.
• Управление на метастатичната болест.
• MEN-1 изисква идентификация на тумора, произвеждащ гастрина, с вни­­мание към хипофизата и паращитовидната жлеза.
• Хирургично лечение на гастринома. Препоръки

Спорадичен гастрином:

• Ако болестта не е генерализирана и ако туморът е локализиран в периферната част на панкреаса, се прави дистална панкреатектомия.
• Ако туморът е разположен в главата на панкреаса, при възможност – опит за енуклеиране на тумора; ако това не е възможно – панкреатодуоденектомия.
• Ако туморът е разположен в дуоденалната стена, необходимо е извършване на дуоденектомия с тумор ексцизия или панкреатодуоденектомия.
• Гастрином в МЕН-1 (най-често мно­­­жествен) – радикалното лечение е рядко възможно.
• Ако болестта изглежда ограничена, опит за извършване на радикална резекция.
• Консенсусно изявление за ендо­скопски/хирургични лечения.
• При стомашни НЕН тип 1, по-големи от 1 cm, без инвазия на mus­cularis propria, ендоскопска субмукозна дисекция е лечението на избор.
• При стомашни НЕН от тип 3, как­то при други видове новообразувания, с дълбоко нахлуване в стената на органа, хирургичната процедура е лечение по избор.
• В дуоденума НЕН с размер ≤1 cm, без инвазия на мускулатурата, след изключване на метастази, ендоскопска субмукозна дисекция е лечението на избор.
• Тумори, по-големи от 2 cm и всеки тумор, нахлул в muscularis propria и/или с метастази в лимфните възли трябва да се лекуват хирургично.

Фармакотерапия. Лечение с ИПП – консенсусни препоръки
Прекомерната секреция на стомашна киселина при гастрином трябва да се инхибира фармакологично при всички пациенти, за да се предот­вратят усложнения. Лечението на избор включва ИПП (ниво на доказателство 3). Всички предлагани на пазара ИПП (омепразол, ланзопразол, пантопразол, рабепразол, езомепра­зол) имат подобна ефикасност.

Приложение на ИПП веднъж или два пъти на ден е ефективен при повечето пациенти. ИПП във високи дози (3-4 пъти стандартната доза) са лекарствата по избор. Най- препоръчителна начална доза за омепразол при спорадични форми на СЦЕ е 60 mg веднъж дневно, за пантопразол – 80 mg веднъж дневно, за рабепразол – 60 mg веднъж на ден, а за езомепразол – 2 х 40 mg. При невъзможно за хирургично лечение, ИПП терапията трябва да се продъл­жи за неопределен период от време. При пациенти след успешна резекция на гастринома може да се използва още дълго време. Прекратяване на ИПП и произтичаща хиперсекреция може да доведе до теж­ки усложнения.

Други опции за лечение на гастринома
За злокачествено метастатично заболяване, преживяемостта може да се увеличи с чернодробно насочени терапии, включващи хирургия, употреба на радиочестотна аблация и химио- и чиста емболизация. Спиране на прогресията и свободната преживяемост се повишава с помощта на аналогова терапия със соматостатин. Peptide рецепторна терапия с радиолиганд (PRRT) удължава преживяемостта и повишава качеството на живот. Втората линия терапия включва MTOR и тирозин киназни инхибитори. Химиотерапията постига отговори при >50% от случаите. Системна химиотерапия: при пациенти с диагноза НЕК, принципите на локалното и системното лечение са същите като при пациентите с аденокарцином. Системно лечение на избор е химиотерапия. Цитостатици като: 5-флуорурацил, капецитабин, дакарбазин, оксалиплатин, както и стрептозоцин или темозолом при пациенти с прогресираща болест при метастатични НЕН и НЕК, при липса на други терапевтични възможности (*ниво на доказателство 3).

Радиоизотопна терапия с етикирани соматостатинови аналози (ССА). Радионуклидна терапия с пептидни рецептори (PRRT) е форма на палиативно лечение. Както при стомашни НET от тип 3, така и в дуоденални НET, тази терапия може да се използва в напреднали, прогресивни обработени случаи, след не­успеха на предишно лечение. Високата експресия на СР при гастриноми ги прави много подходящи към ССА като лекарства за противодействие на растежа на тумора при пациенти неподлежащи на хирургично лечение. Ограничени данни подкрепят използването на ССА при напреднали гастриноми, като е трудно да се определи количествено способността им да контролират растежа на тумора. Това лечение може да се проведе в случай на потвърдената висока експресия на соматостатиновите рецептори и когато няма противопоказания за този тип терапия. n

книгопис:

1. McCarthy DM, Jensen RT: Zollinger-Ellison syndrome. Current Issues25, 1985.
2. Guarnota V.,Martini Ch.,Davi M. Et al. The Zolinger Ellison syndrdm is there role bfr somatostatin analogies in the treatment of gastrinoma?Endocrine 60:15-27,2017.
3. Feliberti E.,Marybeth S Huges, Roger R Perry et al.Gastrinoma, Endotext ncbi, Bookshelf,www.endotext-org.3:19-34,2017.
4. Passaro E Jr, Howard TJ, Sawicki MP, Watt PC, Stabile BE: The origin of sporadic gastrinomas within the gastrinoma triangle: a theory. Arch Surg 133:13-16, 199.8
5. Rehfeld JF, Gingras MH, Bardram L, Hilsted L, Goetze JP, Poitras P: The Zollinger-Ellison syndrome and mismeasurement of gastrin. Gastroenterology 140:1444-1453, 2011.
6. Lipinski M.,Rydzevska G.,Foltthyn W.,Andresian M., et al Gastroduodenal neuroendocrine neoplasms including gastrinoma- malignant guidelines, recommended bu the Polish Network of neuroendocriners tumors in Endocrinologic Polska,3, 2017.
7. Stabile BE, Passaro E Jr: Benign and malignant gastrinoma. Am J Surg 149:144-150, 1985.
8. Kulke MH, Benson AB, III, Bergsland E, Berlin JD, Blaszkowsky LS, Choti MA, Clark OH, et al.: Neuroendocrine tumors. J Natl Compr Canc Netw 10:724-764, 2012.
9. Thompson NW, Vinik AI, Eckhauser FE: Microgastrinomas of the Gastrinoma – Endotext – NCBI Bookshelf duodenum. A cause of failed operations for the Zollinger-Ellison syndrome. Ann Surg 209:396-404, 1989.
10. Sugg SL, Norton JA, Fraker DL, Metz DC, Pisegna JR, Fishbeyn V, Benya RV, Shawker TH, Doppman JL, Jensen RT: A prospective study of intraoperative methods to diagnose and resect duodenal gastrinomas. Ann Surg 218:138-144, 1993.
11. Srirajaskanthan R, Kayani I, Quigley AM, Soh J, Caplin ME, Bomanji J: The role of 68Ga-DOTATATE PET in patients with neuroendocrine tumors and negative or equivocal findings on 111In DTPA-octreotide scintigraphy. J Nucl Med 51:875-882, 2010.
12. Bhagavan BS, Slavin RE, Goldberg J, Rao RN: Ectopic gastrinoma and Zollinger-Ellison syndrome. Hum Pathol 17:584-592, 1986.
13. Strosberg JR, Cheema A, Weber J, Han G, Coppola D, Kvols LK: Prognostic validity of a novel American Joint Committee on Cancer Staging Classification for pancreatic neuroendocrine tumors. J Clin Oncol 29:3044-3049, 2011.
14. Fernandez-Cruz L, Herrera M, Saenz A, Pantoja JP, Astudillo E, Sierra M: Laparoscopic pancreatic surgery in patients with neuroendocrine tumours: indications and limits. Best Pract Res Clin, Endocrinol.Metab.15:161-175,2001.
15. Wild D, Bomanji JB, Benkert P, Maecke H, Ell PJ, Reubi JC, Caplin ME: Comparison of 68Ga-DOTANOC and 68Ga-DOTATATE PET/CT within patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. J Nucl Med 54:364-372, 2013.
    Strosberg J, El-Haddad G, Wolin E, Hendifar A, Yao J, Chasen B, Mittra E, et al Phase 3 Trial of 177 Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors. N Engl J Med 376:125-135, 2017.