Лекарствено лечение на колоректалния карцином

Въведение
Колоректалният карцином (КРК) в световен мащаб е третият най-често диагностициран карцином и е втората най-често срещана причина за смърт, свързана с рака (Global Cancer Observatory 2020).

Най-високите проценти на заболеваемост и смъртност се наблюдават в развитите страни. Прогностично, случаите през 2035 г. се очаква да нараснат до 2.5 млн.
В България през 2017 г. са регистрирани 4217 нови случаи с КРК и 2439 починали.

За съжаление, лекарственото лечение на КРК може да е свързано със значителни нежелани лекарствени реакции, които намаляват ефективността на лечението и могат да са животозастрашаващи. Предварителният скрининг може да подобри плана на лечение, който трябва да бъде индивидуализиран спрямо всеки отделен пациент.

Лекарствено лечение
Настоящата химиотерапия включва основно флуоропиримидини (5-FU) или капецитабин и мултиагентни схеми, съдържащи няколко лекарства, включително оксалиплатин, иринотекан. През последните 15 години се появиха нови противотуморни лекарства, които подобриха прогнозата. Тези лекарства са биологичните агенти, спадащи към т.нар. таргетна терапия – регорафениб, моноклоналните антитела бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, рамуцирумаб. На 10.07.2018 г. FDA, а на 29.06.2021 г. и ЕМА одобриха лечението на метастатичния колорек­тален карцином с имунотерапия (Ипилимумаб + Ниволумаб) при карциноми с микросателитна нестабилност – висока MSI-H или dMMR. Това е новото направление в лечението на редица локализации, но имунотерапията за КРК още не се реимбурсира в България.

5-fluorouracil: Повече от 60 години 5-FU е един от основните медикаменти, използвани за системна химио­терапия на КРК. Приблизително 10-40% от пациентите развиват тежка и потенциално животозастрашаваща токсичност в началото на лечението с флуоропиримидини (Amstutz et al., 2011). Това обикновено води до прекъсване или прекратяване на терапията и често изисква хоспитализация. Действието на 5-FU се разпростира както върху туморните, така и върху здравите клетки, което предизвиква доза-зависими токсични промени и нежелани лекарствени реакции.

Доминиращи са токсичните ефекти върху клетките в костния мозък, стомашно-чревната лигавица и миокарда. Най-честите НЛР са в стомашно-чревния тракт и са проявяват в първите 5-7 дни след започване на лечението като диария, гадене, повръщане. Това се наблюдава при 50 до 80% от пациентите с КРК, като при 30% от тях токсичността е 3-4 степен. В патофизиологията на това усложнение се включва възпалителна реакция в епитела и мукозата в целия храносмилателен тракт (Lee, C., et al., 2014). Втори по честота са хематотоксични НЛР. Те се наблюдават в 61% от пациентите, лекувани с 5-FU и настъпват 7 до 10 дни след започване на терапията.

Манифестират се с неутропения, левкопения, тромбоцитопения, по-рядко с анемия, като в 27% от тези пациенти проявите на токсичност са 3-4 степен (Wilhelm, M., et al., 2016). Честотата на НЛР при прилагане на 5-FU варира от 2 до 18% и се проявява със стенокардия, сърцебиене, диспнея и хипотенсия. При 1-19% от пациентите, употребата на 5-FU е ограничена поради кардиотоксичност. В редки случаи (като НЛР) са настъпили инфаркт, аритмия или кардиогенен шок (Sorrentino M. F., et al., 2012). Патофизиологичните механизми на кардиотоксичните прояви при лечение с 5-FU не са напълно изяснени, но се допуска, че спазъм на кръвоносните съдове и кардиомио­патия в резултат на оксидативен стрес са основни патогенетични фактори (Polk, A., et al., 2013). Като НЛР са описани още и неврологични и офталмологични промени и алопеция.

Невротоксичността както остра, така и забавена, е рядко срещан страничен ефект и е описан за първи път от Riebl и Браун през 1964 г. Съобщават се острите и забавени форми на невротоксичност, свързана с 5-FU (Cordier, PY., et al., 2011; Pirzada NA, et al. 2000). Острата форма се състои от мозъчен синдром, както и енцефалопатия, докато забавената има формата на подостра мултифокална левкоенцефалопатия.

Патогенезата на 5-FU индуцирана невротоксичност все още е неясна и дали е свързана с дефицит на DPD.
Capecitabine (ССВ) е орален флуоропиримидин карбамат и е прекурсор на 5-деокси-5-флуоро-уридин, който е продраг на 5-FU. ССВ има „по-мек“ профил на токсичност и лесен път (per os) на приложение. Затова е предпочитан лекарствен продукт за лечение на пациенти, при които няма възможност за инфузионно третиране с 5-FU, или се налага третиране с лекарствени продукти с „по-мек“ профил на токсичност.

Токсичните ефекти и НЛР при прилагането на ССВ са аналогични на тези при прилагането на 5-FU, но със значително по-нисък интензитет. Най-честите токсични прояви са диария и миелосупресия. По-характерна за ССВ токсична проява е т.нар. „ръка-крак синдром“ (Hand Foot Syndrome) и се проявява като еритема, десквамация, болка и парестезия при допир на дланите и стъпалата. Рисковете от токсични ефекти или намаляване ефективността на терапията с флуоропиримидини са свързани с нивата на Dihydopyrimidine Dehydrogenase (DPD).

Метаболитната инактивация на 5-FU се осъществява в много тъкани, като доминира хепаталният път на деградация. Инактивирането се осъществява чрез редукция на пиримидиновия пръстен в молекулата на 5-FU, при което се генерира 5-флуоро-5,6-дихидроурацил, представляващ метаболит от първи ред в метаболитната каскада на 5-FU. Процесът се катализира от дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD). Ензимът е локализиран главно в хепатоцитите и в по-малка степен в интестиналния епител, клетките на тумора и в други тъкани (Chabner, B. A. et al., 2011). Приема се, че 80-85% от въведеното количество 5-FU са подложени на метаболизиране от DPD. Понижената активност/дефицит на ензима е основният модулатор на плазмените нива на 5-FU и предизвиканите от това токсични ефекти. Свързаните с дефицит/липса на DPD ензимна активност, токсичност и нежелани реакции на 5-FU, се характеризират с бързо начало (по-малко от 21 дни след първото третиране) и тежка клинична картина.

Първите съобщения за висока 5-FU токсичност при DPD дефицит са публикувани преди повече от три десетилетия (Diasio, R. B., et al., 1988, Milano, G., Etienne, M.C., 1994, Gonzelez, F. J., Fernandez Salguero, P., 1995). Характерна особеност на DPD е значителната вариабилност на ензимната активност. Това може да варира от относителен дефицит до почти пълна липса на активност, което е свързано главно с полиморфизъм/мутации на DPYD гена, който кодира синтеза на DPD. При Европеидната раса тотален дефицит на DPD активност се наблюдава при 0.01-0.5% от популацията. Частичен дефицит на DPD активност се наблюдава при 3-8% от популацията. За тези пациенти съществува увеличен риск за тежки или потенциално животозастрашаващи токсични прояви при започване на терапия с флуоропиримидини.

Емпиричните данни показват, че дефицитът в активността на DPD е по-силен, когато мутациите са в DPYD*2A и DPYD*13, отколкото при другите две мутации на DPYD. За да бъде сведен до минимум рискът от тежки токсични ефекти в последните няколко години, актуална стана задачата да бъдат изготвени и предложени като общовалидни директиви (guidelines) за клиничната практика (Sistonen, J., et al., 2014). През април 2018 г. Групата по клинична фармакология в онкологията (Group of Clinical Pharmacology on Oncology, GCPO) препоръча преди започване на терапия с 5-FU да бъдат предприемани следните действия:

Скрининг за DPD дефицит преди прилагане на 5-FU или Capecitabine.

Фенотипен скрининг на DPD, като се изследва нивото на uracil в плазмата, при възможност квантифициране на отношението dihydrouracil/uracil и генотипизиране на DPYD по мутациите *2А, *13, p. D949V и HapB3.

Редуциране на началната доза 5-FU в съответствие с DPD стату­са (Loriot, M. A., et al., 2018).

Oxaliplatin: Оксали­пла­тин (транс-1-диами­ноциклохексан оксалат платина II) е платиново производно от трето поколение, първо синте­зирано в Япония и по-късно разработено в Европа, като по-малко токсична и по-ефективна алтернатива на цис­платина (Janjan et al., 2010).

Оксалиплатин е от групата на алкилиращите цитотоксични средства (фазово неспецифични). Той инхибира репликацията и транскрипцията на ДНК чрез образуване на аддукти между две съседни гуанини или гуанин плюс аденин бази (Arango et al., 2004). Оксалиплатината е умерено миелотоксична, повече от цисплатина (Alcindor and Beauger, 2011).

Периферната невропатия е типичната и най-често срещана НЛР. Изявява се в остра и хронична форма. Острата форма е обратима, преходна и се появява по време на или малко след инфузията и се характеризира от парестезии и дизестезии на ръцете, краката и периоралната област със стегнатост на челюстта. Тези симптоми могат да бъдат студ-индуцирани и могат да се увеличат както по време на продължителност, така и при многократно приложение на лекарството. Описан е синдром на фаринголарингеална дизестезия, придружен от усещане за задух без никакви обективни доказателства за дихателен дистрес (Grimm, Deangelis, 2008; Alcindor and Beauger, 2011).

Приблизително при 15% от пациентите се наблюдава кумулативна (при 800 mg/m2), дозозависима периферна дизестезия след месеци на лечение. В период на 18 месеца след прекратяване на третирането повечето от пациентите се възстановяват (El-Shami et al., 2011; Alcindor and Beauger, 2011). Счита се, че натрупването на платинови съединения в клетките на гръбначно-мозъчните ганглии, причинява атрофия и митохондриална дисфункция (Alcindor and Beauger, 2011; Cavaletti et al., 2001).

Irinotecan (CPT-11): Иринотекан e основен медикамент за лечение на мКРК. За първи път е одобрен за лечение на метастатичен колоректален карцином, резистентен на 5FU, в Съединените щати през 1996 г. (Fujita et al., 2015). Иринотекановият хидро­хлорид е аналог на камптотецин, алкалоид изолиран от китайското дърво Camptotheca acuminate. Камптотецините са фазово специфични лекарства и действат по време на S-фазата на клетъчния цикъл. Като механизъм на действие се отнася към групата на топоизомеразните инхибитори, които взаимодействат с ензимите топоизомераза I и II, контролиращи промени в структурата на ДНК (3D) и отговорни за репликацията и транскрипцията на ДНК (Fujita et al., 2015; Muggia et al., 1996).

Иринотеканът е предлекарство, което в черния дроб се метаболизира от карбоксилестераза до метаболита SN-38, който е многократно по-мощен инхибитор на топоизомераза I и отговорен както за ефикасността, така и за токсичността.

Иринотеканът и SN-38 се елиминират главно чрез жлъчката и изпражненията и това може да наложи намаляване на дозата при чернодробна дисфункция. Вариации в клирънса на иринотекана се отчита при около 30%, но тези на SN38 са много по-високи (около 80%). Тези промени се свързват с активността на UGT1A1, ензимът, който основно глюкоронира ендогенния билирубин и SN-38 (SN-38G). В промоторния регион на UGT1A1 ген, допълнителен TA динуклеотид води до варианта на алела UGT1A1* 28. Пациенти, притежаващи хомозиготен генотип за този алел (UGT1A1 *28/*28) (известен като синдром на Гилбърт) са с намалена ензимна активност (повече от 70%) и е по-вероятно да развият тежка токсичност, предизвикана от иринотекан-миелосупресия и диария (Páez, 2019).

Генетичният анализ би дал възможност за предвиждане на токсичността, както и да се оптимизират и персонализират дозите на иринотекана. Различни изпитвания фаза I с повишаване на дозата са показали, че UGT1A1 див тип и хетерозиготни пациенти могат да понесат значително по-високи дози иринотекан от стандартно одобрената доза (Marcuello et al., 2011). Рискът от тежка токсичност може да бъде намален при UGT1A1* 28 хомозиготни пациенти, но това не може да предотврати всички прояви на тази токсичност. Днес генетичният анализ на UGT1A1 не е рутинна практика – от една страна, икономически съображения, от друга – възможност за вариации на други участници в метаболизма (други UGT1A изоензими, карбоксилестерази, CYP3A и АТР касетни транспортери (Tung On Yau, 2019; Páez, 2019).

Таргетна терапия
Таргетната терапия въздейства директно на раковите клетки чрез инхибиране на клетъчната пролиферация, диференциация и миграция. Повлиява локалните кръвоносни съдове и имунните клетки в тумора, за да предотвратят растежа и имунната реакция (Xie et al., 2020).

Известно е, че моноклоналните антитела или малките таргетни молекули не притежават висока ефективност, ако са използвани като монотерапия на солидни тумори.
Когато обаче подобни лекарствени продукти (Tanstuzumab, Bevacizumab) се комбинират с цитотоксични лекарства в един по-ранен стадий на заболяването, антитуморната терапия става много по-ефективна (Romond, E. H., et al., 2005).

Същевременно с това, от една страна, се потиска токсичността на химио­терапевтичните лекарства чрез прилагане на нови антинаузеа и колония-стимулиращи лекарства и, от друга, се превъзмогва появата на резистентност към цитотоксичните лекарства чрез нормализиране на дейността на сърдечно-съдовата система, иницииране на апоптоза и потискане на процеси, индуцирани в някои каскади на растежните фактори (Batchelor, T. A., et al., 2007). EGFR е трансмембранен рецептор на тирозинкиназа, който регулира серин/треонин специфична протеинкиназа (AKT), JNK и митоген-активирана протеинкиназа (MAPK)/ERK сигнални пътища, отговорен за синтеза на ДНК, клетъчната пролиферация, апоптозата, миграцията. Свръхекспресията на EGFR е свързана с прогресия на тумора при различни видове рак, включително КРК.

Блокирането на EGFR е чрез използване на моноклонални антитела като цетуксимаб или панитумумаб (Tung On Yau, 2019). Всъщност до 35% от KRAS екзон 2 див тип и приблизително 25% от EGFR-отрицателните пациенти са отговорили на лечението с EGFR инхибитори. До голяма степен ефикасността на таргетната терапия се определя от използването на специфични молекулни биомаркери.

Понастоящем, най-точният начин за преценка дали определен болен с мКРК ще отговори на лечение с EGFR-инхибитори, е тестването за определени активиращи мутации на RAS, които са налице в 30 до 40% от болните, като проучванията доказаха, че болните с мутации в RAS не отговарят на лечение с цетуксимаб или панитумумаб. Преди назначаването на лекарственото лечение всички пациенти трябва да се тестват за RAS мутация. Това позволява да се избере най-подходящата схема на лечение.
VEGF контролира ангиогенезата и свръхекспресията му води до ту­морна прогресия и метастази, както и до по-ниска преживяемост на пациента (Yau). Днес при КРК се прилагат три VEGFR инхибитори: Ramucirumab – таргет е VEGF-A рецепторът; Ziv-aflibercept – инхибира плацентарен растежен фактор (P1GF), VEGF-A, VEGF-B; Bevacizumab – VEGF-A.
Клинични проучвания (VELOUR – FOLFIRI ziv-aflibercept; ML18147 -/+ bevacizumab и PRAISE -/+ ramucirumab) демонстрират близка обща и без прогресия преживяемост. Подобни са и НЛР протеинурия, хеморагия, хипертония.

Regorafenib е мултитирозинкиназен инхибитор – инхибира ангиогенезата (VEGF1, VEGF2, VEGF3, PDGFR, FGFR) и онкогенезата (KIT, RET, RAF-1, BRAF) (Sekhon et al., 2017).

Имунни checkpoint инхибитори: На 10.07.2018 г. FDA одобрява лечението на метастатичния колоректален карцином с имунотерапия (Ипилимумаб, Ниволумаб). Това е новото направление в лечението на редица локализации, но имунотерапията за КРК още не се реимбурсира в България. Туморните клетки понижават Т-клетъчната активност и избягват имунната регулация.

Сheckpoint блокадата чрез моноклонални антитела реактивира Т-клетките и възстановяват тяхната противотуморна активност. Pembrolizumab (Highly Selective Huma­nized Monoclonal IgG4 Antibody) и Nivolumab (Human IgG4 Monoclonal Antibody) блокират PD-1 рецептора, експресиран на повърхността на Т-лимфоцитите (Sekhon et al., 2017). Няколко допълнителни проучвания потвърждават ефекта на PD-1 антитела като единични агенти или в комбинация с цитотоксични Т-лимфоцитно-асоциирани инхибитори на протеин 4 (CTLA-4) при различни злокачествени заболявания, проявяващи MSI-H/MMR-D фенотип (Corcoran, Grothey, 2020; Zhao et al., 2019).