Morbus Paget: алармиращ белег за вътрешна неоплазма

Мамарна форма на Morbus Paget (МMP)
През 1874 г. сър Джеймс Пейджет описва лезия на мамилата и ареолата, която клинично наподобява хронична екзема или псориазис[1,2].

Етиология
Мамарната форма на Morbus Paget (МMP) представлява епидермален аденокарцином, който засяга мамилата и/или ареолата на гърдата и възниква в асоциация с подлежащ карцином, произлизащ от млечните каналчета на гърдата (ducti lactiferi). МMP възниква рядко, като се наблюдава едва при 2-3% от всички тумори на гърдата[3]. МMP най-често се развива през шестата декада от живота, (средна възраст 57 год.), като женският пол се засяга значително по-често (мъже:жени – 1:50-200). В 70% от случаите засегнатите са жени в менопауза[3].

Клинична картина
МMP се проявява клинично като ясно отграничена, уплътнена, еритемна плака, с неправилни граници. Плаката може да ексудира, с оформяне на везикули и крусти от засъхнал секрет. В някои случаи се наблюдава улцерация на мамилата и изтичане на секрет, придружено от субективно усещане за болка и/или сърбеж. Лезиите могат да се развият на мястото на mamma accessoria[4].

МMP първично ангажира мамило-ареоларния комплекс, откъдето впоследствие може да се разпространи към околната кожа. В 92-100% от случаите на МMP е налице подлежащ неопластичен процес на гърдата[3]. Неопластично изменените клетки (т.нар. клетки на Пейджет) инвазират епидермиса на мамилата и ареолата от подлежащ инвазивен карцином или дуктален карцином in situ (ДКИС)[1,3]. В случаите, в които клинично се палпира туморна маса, най-често се открива инвазивен карцином, докато в случаите, в които такава не се регистрира, се установява ДКИС.

Диференциална диагноза

При МMP в диференциално-диагно­стичен план стоят:

• Възпалителни кожни дерматози – екзема, псориазис, ерозивна дерматоза на гърдата, базалноклетъчен карцином.
• Първични преканцерози и неопла­зии на кожата – Morbus Bowen, амеланотичен меланом.
• Болест с отлагания в кожата – локализирана кожна амилиодоза.
• Диагностика
• Образните изследвания, с цел да се установи асоциирана с МMP подлежаща неоплазия на гърдата, са:
• Мамография.
• Ултразвуково изследване.
• Ядрено-магнитен резонанс.

  Важно е да се подчертае, че някои от тези образни изследвания могат да не успеят да засекат абнормната жлезна тъкан при пациенти без наличие на клинично палпируема маса и да доведат до подценяване на разпространението на мултифокалния малигнен процес[1].
  Кожната биопсия с последващи хистологично и имунохистохимично изследване са с най-голяма диагностична стойност. Имунохистохимично, клетките на Пейджет експресират гландуларни антигени: цитокератин 7 (СК7) (Фиг. 1), карциноембрионален антиген (CEA), epithelial membrane antigen (EMA)[1,3].

Лечение
Основната част от пациентите с МMP, при които е налице подлежащ инвазивен тумор на гърдата, претърпяват пълна мастектомия (със или без аксиларна лимфна дисекция), последвана от адювантна лъчетерапия[1].

Прогноза
Прогнозата при MMP е сравнително добра: 5-годишна преживяемост при 59% от пациентите; 10-годишна преживяемост при 44%[5]. Фактори, които влошават прогнозата са: наличие на палпируема маса в гърдата, увеличаване на периферните лимфни възли, възраст под 60 години, карцином с хистологично доказан инвазивен характер[3].

фигура 1:
Позитивна експресия на цитокератин 7 (СК7) от клетките на Пейджет в епидермиса

Екстрамамарна форма на Morbus Paget (ЕМMP)
Екстрамамарната форма на Morbus Paget (ЕМMP) е описана за първи път от Крокер през 1889 г.[1]. Авторът наблюдава лезии на скротума и пениса, които хистологично наподобяват описаните по-рано от сър Джеймс Пейджет[1,6]. Хипотезата на Крокър била, че туморните клетки произлизат от потните и мастните жлези или от космените фоликули. През 1901 г. Дюброил (Dubreuilh) описва ЕМMP със засягане на вулвата[7].

Етиология
Въпреки че точното разпространение на ЕМMP е неизвестно, ЕМMP е значително по-рядко срещан от мамарната форма и представлява 6.5% от всички случаи на МР[8,9]. Най-често обхваща вулвата и перианалната зо­на[10,11]. Други характерни локализации са: перинеум, скротум, аксила и клепачи[3]. Най-често се засягат хора на възраст между 50 и 80 години[2,3,6]. Сред кавказката раса по-често засегнат е женският пол[2,10], докато при азиатската раса ЕМБП преобладава сред мъжете[3,10].

Произход на клетките на Пейджет при ЕМMP
ЕМMP представлява рядък кожен аденокарцином, който се развива в богатата на апокринни жлези кожа[12]. Неопластично пролифериращите клетки при ЕМMP са клетките на Пейджет. Техният хистологичен произход остава дискутабилен до наши дни[1-3,10]. Въпреки че обикновено засяга кожа, богата на апокринни жлези, ЕМMP може да бъде диагностициран практически навсякъде по кожата[2,3].

Съществуват няколко теории за произхода на клетките на Пейджет. Според едни, те произлизат от жлезен епител (имунохистохимичните методи за маркиране показват, че клетките на Пейджет имат жлезна диференциация[1]), докато според други – от плурипотентни стволови клетки в епидермиса. Напоследък се налага теорията, според която клетките на

Пейджет произхождат от т.нар. клетки на Toker, наблюдавани физиологично в епидермиса на ареолота на гърдата и на вулвата[1,13].

Под светлинен микроскоп, при стандартно оцветяване с хематоксилин и еозин, клетките на Пейджет изглеждат като големи, окръглени клетки, с базофилна, светла цито­плазма, централно разположено ядро и проминиращи нуклеоли. Разполагат се в долната част на епидермиса, поединично или формират гнезда или жлезни структури. Характерната хистопатологична картина при интраепидермалната инфилтрация от клетките на Пейджет е наложила утвърждаването на термина „Пейджетоиден“ тип на разпространение на атипичните клетки и при други неоплазии (Фиг. 2).

Патогенеза
Понастоящем е прието ЕМMP да се разглежда като хетерогенно заболяване, което възниква по два основни патогенетични механизма.

Първият патогенетичен механизъм се наблюдава при първичния ЕМMP, при който клетките на Пейджет са с произход от епидермиса и за определен период от време са ограничени в него – in situ. Тази форма не се асоциира с подлежащ аденокарцином. В някои редки случаи първичният ЕМMP придобива инвазивен характер, инфилтрира подлежащата дерма и може да даде близки и далечни метастази[1,2,3,9,10,12].

фигура 2:
Хистологично изследване (ХЕх400). Клетките на Пейджет са големи, окръглени, с базофилна, светла цитоплазма, централно разположено ядро и проминиращи нуклеоли. Разположени са поединично, в долната част на епидермиса

Вторият патогенетичен механизъм се наблюдава при вторичния ЕМMP, при която има епидермотропно разпространение на неопластични клетки от подлежаща неоплазма в дермата (аденокарцином в дермата) или от подлежащия епител на гастроинтестиналния тракт (ГИТ) или генитоуринарния тракт (ГУТ)[1-3,12].

Съществуват описани случаи на синхронно развили се МMP и ЕМMP[3]. Тези, макар и редки случаи, дават основание на теорията за онкогенните стимули, които индуцират симултантното развитие на интраепидермални, дермални и далечни аденокарциноми[3].

Клинична картина
Клиничната картина на ЕМMP е много сходна с тази при МMP, като лезиите са неспецифични и имитират възпалителни дерматози като екзема и псориазис. Предилекционните места са перинеум, скротум и вулва, но лезиите могат да се локализират практически навсякъде, включително и извън гореспоменатите, богати на апокринни потни жлези, зони (Фиг. 3).

Болестните изменения са представени от добре демаркирана, инфилтрирана, еритемна и залющена плака, върху която е възможно да се наблюдава ексудация, засъхнали крусти, и в някои случаи – улцерация. В някои редни случаи в определени участъци могат да са налице нодуларни или вегетативни изменения. Срещат се и нарушения в пигментацията, по-често хипопигментации[10]. Лезиите обикновено са единични, но могат да бъдат и множествени, при което конфлуиращи помежду си плаки, заграждат полета от видимо здрава кожа[3].

фигура 3:
Добре демаркирана, инфилтрирана, еритемна и залющена плака, с мацерация, в областта на ингвиналните гънки, перинеума и скротума

Най-честият субективен симптом при ЕМMP е пруритусът, който се наблюдава при 70% от пациентите[1,2,9,10]. Други симптоми включват чувство за парене, щипене, повишена чувствителност на кожата, оток и кървене. В около 10% от болните болестта остава асимптоматична[2].

Диференциална диагноза
Клиничната диференциална диагноза на ЕМMP включва контактен дерматит, екзема, псориазис (инверт­на форма, когато измененията са локализирани в ингвиналната гънка), интертриго, Morbus Bowen, амеланотичен злокачествен меланом.

Препоръчва се, когато суспектните за ЕМMP изменения са разположени върху богата на апокринни жлези кожа и не се повлияват от над едномесечна локална терапия, да се подозира ЕМMP[14]. Средно времето от началото на симптомите до поставяне на диагнозата ЕМMP е 2 години[2,14].

За поставяне на диагнозата са необходими биопсия, хистопатоло­ги­чно изследване и евентуално – имунохистохимично маркиране. Хис­­­то­логичната картина при ЕМMP включва наличието на клетки на Пейджет в епидермиса. Клетките на Пейджет се маркират позитивно с цитокератин 7 (СК7), цитокератин 20 (CK20), карциноембрионален антиген (CEA), epithelial membrane antigen (EMA) и gross cystic disease fluid protein (GCDFP-15)[1-3,10].

Поставянето на диагнозата ЕМMP следва да бъде придружено от под­робни лабораторни, инструмен­тални, образни и биомаркeрни изсле­д­вания в насока на търсене на под­лежащ карцином. В това число се вкл­ючват: ехография на корем и ма­лък таз, колоноскопия, цитоскопия, рентгенография на сърце и бял дроб, ЯМР, мамография, изследване на простатно-специфичен антиген (PSA)[2,6].

Терапия
Първичен ЕМMP

Поради различното биологично поведение на интраепидермалната и на инвазивната форма на ЕМMP, тяхната терапия се различава.
Терапията на in situ ЕМMP включ­ва[1-3,6,10]:

• Хирургична резекция.
• Лъчелечение.
• Локална химиотерапия (5-флуороурацил, блеомицин).
• Фотодинамична терапия.
• СО2 лазерна аблация.

Най-добрият терапевтичен подход при неинвазивна ЕМMP е локална широка ексцизия с широки граници[11,15]. ЕМMP винаги се разпростира извън клиничните граници на кожната лезия, затова се препоръчва микрографската оперативна техника на Mohs. В сравнение с извършването на широка ексцизия, микрографската оперативна техника на Mohs, осигурява по-нисък процент на рецидив при ЕМMP (23% при Mohs в сравнение с 33% при конвенцоналната хирургия)[11,15]. При терапията на EMMP, само хирургична ексцизия не е достатъчна, препоръчва се и провеждане на адювантна терапия, лъчетерапия или системна химио­терапия[6]. Лимфна дисекция се извършва единствено при доказателства за засягане на лимфните възли.

Вторичен ЕМMP
Терапевтичният подход при вторичен ЕМMP, при който е налице подлежаща неоплазия на ГИТ или ГУТ, зависи от вида и природата на нео­пластичното заболяване, неговото разпространение и наличието на далечни метастази към момента на диагностицирането на ЕМMP. Терапевтичните подходи включват широка, често радикална ексцизия, по възможност по микрографската оперативна техника на Mohs, поради висок риск от локални рецидиви[2,3,6,10].

Прогноза
Прогнозата при ЕМMP зависи от варианта на болестта – първичен или вторичен, както и от вида на подлежащата неоплазия при вторичния ЕМMP.

Съществуват важни локорегионални разлики в изчисляването на риска от подлежащата неоплазия. Перианалната ЕМMP има по-висока честота на асоциация с подлежащ карцином, в сравнение с ЕМMP на вулвата[2,10].

Основно значение за навременната диагноза има ранната биопсия и последващо хистопатологичо изсле­дване при пациенти, които не са показали терапевтичен отговор при локална конвенционална терапия.

Поради факта че наличната на­­уч­на информация относно ЕМMP е ре­зултат предимно от ретро­­спе­к­­­­­ти­в­ни проучвания, въпросът за про­гно­зата на болестта остава недобре изяснен[10].

Пациенти с локализиран in situ ЕМMP, имат по-благоприятен клиничен ход и прогноза[1-3,6,10]. Факторите, кои­то повишават риска от летален изход, включват: наличие на инвазия в дермата, повишаване на нивата на CEA, наличие на нодуларни формации в първичната лезия и лимфни мета­стази. От изброените, най-лоша про­гноза има наличието на дермална инвазия[1,3], особено ако дълбочината на инвазия надхвърля 1 mm[3]. Общата смътност се увеличава при случаи с подлежаща неоплазма[1,3,10].

Заключение
Кожата често отразява процеси, засягащи вътрешните органи и е своеобразен ключ към ранната им диагностика. МР е пример именно за такъв потенциално алармиращ кожен белег, насочващ към подлежаща висцерална неоплазия. Познаването на болестта и асоциираните с нея злокачествени заболявания би довело до по-навременна терапия и относително по-благоприятен изход за пациента.

Въпреки че MMP е рядко срещано заболяване, всички хронично персистиращи екзематозни, папуло-сква­мозни, крустозни лезии, засягащи кожата на мамилата и ареолата, които не се повлияват от приложената локална терапия, трябва да бъдат подозирани за MMP, до доказване на противното чрез биопсия и последващо хистологично изследване.
ЕМMP остава и до днес рядко и ненапълно изяснено заболяване, с предимно лоша прогноза.

Въпреки проведените през последните години редица ретроспективни анализи, засягащи етиопатогенезата на боле­ст­­­­та, различните прогностични фак­тори, асоциацията с подлежаща неоплазма и различни терапевтични подходи, все още няма единна кон­цепция относно диагностиката, терапията и проследяването на вторичната ЕМMP. n

книгопис:
1. Lloyd, J, and A Flanagan. “Mammary and Extramammary Paget’s Disease.” Journal of Clinical Pathology, vol. 53, no. 10, 1 Oct. 2000, pp. 742–749.
2. Shepherd, Victoria, et al. “Extramammary Paget’s Disease.” BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, vol. 112, no. 3, Mar. 2005, pp. 273–279.
3. Kanitakis, J. “Mammary and Extramammary Paget’s Disease.” Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, vol. 21, no. 5, 28 Mar. 2007, pp. 581–590.
4. Martin, V. G., et al. “Paget’s Disease in an Adolescent Arising in a Supernumerary Nipple.” Journal of Cutaneous Pathology, vol. 21, no. 3, 1 June 1994, pp. 283–286.
5. Salvadori, Bruno, et al. “Analysis of 100 Cases of Paget’s Disease of the Breast.” Tumori Journal, vol. 62, no. 5, Sept. 1976, pp. 529–535.
6. Juang, Guang-Dar, et al. “Extramammary Paget’s Disease of the Scrotum.” Journal of the Chinese Medical Association, vol. 74, no. 7, July 2011, pp. 325–328.
7. Dubreuilh, W. “Paget’s Disease Of The Vulva.” British Journal of Dermatology, vol. 13, no. 11, Nov. 1901, pp.
8. Fardal, Richard W., et al. “Prognosis in Cutaneous Paget’s Disease.” Postgraduate Medicine, vol. 36, no. 6, Dec. 1964, pp. 584–593.
9. Curtin, John P., et al. “Paget’s Disease of the Vulva.” Gynecologic Oncology, vol. 39, no. 3, Dec. 1990, pp. 374–377.
10. Lam, Christina, and Deana Funaro. “Extramammary Paget’s Disease: Summary of Current Knowledge.” Dermatologic Clinics, vol. 28, no. 4, Oct. 2010, pp. 807–826.
11. Heymann, Warren R. “Extramammary Paget’s Disease.” Clinics in Dermatology, vol. 11, no. 1, Jan. 1993, pp. 83–87.
12. Habif, Thomas P. Clinical Dermatology a Color Guide to Diagnosis and Therapy. St. Louis, Mo.] Elsevier, 2016, pp. 851–852.
13. Willman, Joseph H, et al. “Vulvar Clear Cells of Toker.” The American Journal of Dermatopathology, vol. 27, no. 3, June 2005, pp. 185–188.
14. Zollo, J.D., and N.C. Zeitouni. “The Roswell Park Cancer Institute Experience with Extramammary Paget’s Disease.” British Journal of Dermatology, vol. 142, no. 1, Jan. 2000, pp. 59–65.
15. Yang WJ, Kim DS, Im YJ, Cho KS, Rha KH, Cho NH, et al. Extramammary Paget’s disease of penis and scrotum. Urology 2005;65:972e5.