Възможна ли е профилактика на алергичните болести

Сенсибилизацията (алергизирането) е сложно взаимодействие на генетично предразположения индивид с факторите на средата (диета, микроби, паразити, начин на живот и замърсяването на околната среда). От значение е и времето на контакт с алергена. Ранният контакт дава възможност за индукция на толеранс към съответния алерген. За възникването на сенсибилизация е необходимо взаимодействие на фактори на средата, водещи до алергизиране (алергени) и имунната система.

Алергените са протеинови молекули, с характерни особености, напр. подобни аминокиселинни последователности и/или триизмерна структура. Алергените от едно и също протеиново семейство могат да притежават общи IgE и Т-клетъчни епитопи, което води до поява на алергични реакции по кръстосан механизъм. Типичен пример е реакцията към определени храни при пациенти със сенсибилизация към полени.

Алергените могат да взаимодействат чрез различни механизми с дендритните клетки, като ги променят към DC2 фенотип, което от своя страна води до стимулиране на придобития имунен отговор към производство на Th2 лимфоцити и IgE (Фиг. 1).

В процеса на сенсибилизация се произвеждат специфични за съответния алерген IgE антитела, които се свързват с високоафинитетния FcεRI на повърхността на мастоцитите и базофилите. При повторна среща с алергена се наблюдава кръстосано свързване на комплексите IgE-FcεRI върху сенсибилизирани базофили и мастоцити, които освобождават анафилактогенни медиатори, отговорни за бързия тип реакция на свръхчувствителност.

Втората фаза на алергичния отговор е свързана с произведени от Т-клетките цитокини, които играят роля в производството на специфични IgE, водят до еозинофилия, повишават ендотелния пермиабилитет, стимулират миграцията на възпалителни клетки към тъканите, производство на мукус и контракция на гладкомускулни клетки. Откриването на ILCs (лимфоидни клетки) променя възприятието за това, че Т-клетките са основни цитокин-секретиращи клетки. ILC 2 водят до възпаление от Th2 тип, сходно на това, което се стимулира от Th2 клетките (Фиг. 2).

Друг механизъм, по който протичат алергичните реакции е алергичното възпаление. Патогенезата му е свързана с увреждането и активирането на епитела, с последващо отделяне на проинфламаторни цитокини и хемокини (TNF-α, IL-13, TSLP, IL-31, IL-33), които водят до възпаление и повторна Th2 реактивация. Силно активираните епителни клетки се подлагат на апоптоза. Хемокините са основни медиатори за инфилтрацията на тъканите с възпалителни клетки.

Имунният толеранс се дефинира като установяване на дългосрочна клинична ареактивност към алергени, свързана с имунологични промени в специфичния T и B клетъчен отговор, както и в модулирането на праговете за активиране на мастоцитите и базофилите.

Т и В регулаторните клетки и специфични, блокиращи IgG4 антитела, играят основна роля в изграждането на толеранс. Подобни механизми на имунен толеранс се наблюдават при експозицията на високи дози алерген при пчеларите и стопаните на котки (които не се алергизират) след алерген-специфична имунотерапия и при естествено придобит толеранс „израстване на алергията“ (Фиг. 3).

Според съвременната концепция за имунен толеранс се смята, че Th1 клетките играят роля при инфекциозен отговор и автоимунитет, а Th2 клетките – при алергични болести. Счита се, че двата подвида Т-лимфоцити се регулират взаимно. След откриването на Treg клетки беше демонстрирано, че въпреки взаимната регулация между отделните Th клетки, Treg клетките играят основна роля в индуцирането на имунен толеранс при алергия, автоимунитет, трансплантация на органи, рак, бременност, хронични инфекции и др.
Индуцирането на толеранс чрез имунотерапия се извършва при пациенти, развили алергично заболяване и в този смисъл имунотерапията освен лечение е вид вторична профилактика, намалявайки риска от поява на усложнения.

Развитието на спонтанна десенсибилизация (изграждане на естествен толеранс) след продължителен контакт с алергена, не е подходящ за голяма част от алергичните пациенти метод. Възможен е риск от усложнения и развитие на тежка алергична реакция след по-масивен контакт с алергена.

В този смисъл индуцирането на толеранс от ранна детска възраст, преди поява на алергично заболяване е реална възможност за намаляване на риска от болестност и смъртност, свързани с алергичните болести.

Общо 70-80% от имунните клетки се намират в храносмилателната система. Имунната система се развива бързо в рамките на първите 1000 дни от раждането, които са определящи за този процес. Изследвания сочат, че балансираната микробиота е определяща за индукция на имунен толеранс.

Чревните бактерии са изключително метаболитно активни и могат да отделят голямо количество хистамин, който се измерва в по-високи стойности при пациентите с аст­ма. Синтезират и биогенни амини.

Приема се, че чревната микробиота може да участва във формирането на специфични Treg-клетки, които се установяват в по-малко количество при алергичните пациенти, като съотношението Treg/Т-клетки е намалено. При Treg отговор от въздействието на чревната микробиота се активират TLRs (Toll-like receptors).

Toll-like receptors играят важна роля в хуморалния имунен отговор, активиран от алергени (Фиг. 4).

Чревната микробиота взаимодей­ства с почти всички клетки на чрев­ната лигавица – епителни, дендрит­ни, макрофаги и др. Бактериалните компоненти акти­ви­рат патоген-разпознаващите рецептори.

Микробните метаболити стимулират и могат да поляризират вродения имунен отговор чрез експресия на G-PCR и TLR2.

На Фиг. 5 е показано взаимодей­ствието на чревните бактерии с чревната лигавицата и различни фактори на вродения и придобития имунен отговор.

От натрупаните данни за имунологичната роля на чревната микробиота възниква въпросът, дали е възможно чрез ранна диетична интервенция да се модулира чревната микробиота и това да допринесе за изграждане на толеранс към хранителни, инхалаторни, животински, инсектни или медикаментозни алергени.

До момента разполагаме с редица проучвания, касаещи използването на пребиотици, пробиотици, синбиотици и постбиотици като възможности за възстановяване на нормалния баланс на чревната флора, с последваща имуномодулация.

Пребиотиците са субстрат, използван от бактериите на госто­при­емника, което има благоприятен здравословен ефект. Възможно приложение на HMOs (добре познати и използвани в адаптираните млека олигозахариди) – късоверижни галакто-олигозахариди (scGOS) и дъл­говерижни фрукто-олигозахариди (lc­FOS), в съотношение 9:1 и наподобяват състава на несмилаемите олигозахариди в майчината кърма.

Използването на пребиотици повишава количеството на бифидобактериите, намалява потенциално болестотворните бактерии, води до директен имуностимулиращ ефект, намалявайки риска от инфекции и алергична сенсибилизация.

Проучване, включващо 259 кърмачета, установява значително по-нисък риск за поява на атопичен дерматит до 6-месечна възраст при кърмачетата, хранени с добавка на пребиотик в сравнение с контролна група (Фиг. 6).

Пробиотиците са живи микроорганизми, които при добавяне в необ­ходимо количество имат благо­приятен здравословен ефект при гостоприемника. Bifidobacterium Lac­tis и Lactobacillus Rhamnosus GG са най-добре проучените пробиотици.

Интересни са данните от проследяването на развитието на неонатални CD4+ Т-клетки след пре- и пост­натално добавяне на пробиотик. Епигеномът в CD4+ Т-клетки от групата деца, получаващи пробиотично лечение преди и след раждането, се променя към засилено имунно активиране и съзряване, особено по време на раждането, което предполага, че пробиотиците имат имуностимулиращи ефекти върху развиващия се плод.

Прилагането на B. Infantis (Bifid­ob­ac­terium Infantis) при хора селективно на­­сърчава имунорегулаторните ре­­а­­к­­ци чрез стимулиране на IL-10 и експресия на FOXP3 в периферна кръв, което предполага, че този ми­к­роорганизъм може да има терапевтична полза при пациенти с възпалителни заболявания. Кръстосаното взаимодействие между мно­жество рецепторни молекули определя вродения и последващ Т-регулаторен клетъчен отговор към B. infantis. Тези открития свързват храненето, микробиотата и индуцирането на толерантност в стомашно-чревната лигавица в една непрекъсната линия (Фиг. 7).

Натрупаните данни за инхибиране на сенсибилизацията и модулиране на Th2 отговора от пробиотици резултират в препоръки на СЗО за приложението им като възможна профилактика на алергия при високорискови новородени и основно като превенция на атопичен дерматит.

Синбиотиците са смес от пребиотици и пробиотици, която подобрява преживяемостта на приложените живи бактериални хранителни добавки в храносмилателния тракт на гостоприемника. Приложението на синбиотици значително по-бързо възстановява бактериалната колонизация от бифидобактерии на новородените чрез секцио, в сравнение със самостоятелното приложение на пребиотици. Тези данни сочат, че синбиотиците значително по-ефективно възстановяват нормалната чревна флора и че това може да е предпочитана комбинация при диетична интервенция (Фиг. 8).

Постбиотиците са биоактивни съставки, получени в хода на ферментационен процес (включително микробни клетки, клетъчни компоненти, бактериални метаболити и други фактори, водещи до благоприятен здравословен ефект при гостоприемника.

Установена е категорична връзка между нивата на SCFA (късоверижни мастни киселини) във фецеса на деца и прилаганата диета през първата година от живота. При тези деца, при които по-рано са въведени риба, зеленчуци и йогурт, имат по-високи нива на бутират, пропионат и ацетат във фецеса в сравнение с контролната група. Деца с най-високи нива на бутират и пропионат (≥95-ти процентил) на възраст 1 год. имат значително по-малък риск за алергична сенсибилизация и е по-малко вероятно да развият астма между 3 и 6 години.

Децата с най-високи нива на бутират също така е по-малко вероятно да получат хранителна алергия или алергичен ринит на посочената възраст.

При опити на животни, пероралното приложение на SCFA на мишки значително намалява тежестта на алергичното възпаление на дихателните пътища.
Тези данни сочат, че диетата, повишаваща нивата на SCFA, може да бъде нова възможност за превенция на алергичните болести при деца.

Заключение
Възможностите за профилактика на алергични болести включват:

• Разнообразна и пълноценна диета на бременната и кърмещата майка.
• Обогатяване на диетата с пре-, пробиотици и постбиотици.
• Изключително естествено хранене на кърмачето до мин. 6 мес. При невъзможност за кърмене, избор на млека с пребиотици и постбиотици. Добавяне на пробиотици.
• Ранно въвеждане на храни, богати на късоверижни мастни киселини (бутират, пропионат и ацетат).

Продължава развитието на това направление, което е обект на множество проспективни проучвания с обнадеждаващи данни за нови възможности в изграждането на имунен толеранс и профилактика на алергичния риск. 

книгопис:
1. Bergmann KC, Ring J. History of Al-lergy. Basel: Karger, 2014 – in press.
2. Johansson SGO, Bieber C, Dahl R, Friedmann PS, Lanier BQ, Lockey RF et al. Revised nomenclature for allergy for global use: Report of the nomenclature committee of the World Allergy Organization. J Al-lergy Clin Immunol 2004; 113: 832-836.
3. Thomas WR. Innate affairs of aller-gens. Clin Exp Allergy 2013;43:152-163.
4. Akdis CA. Therapies fo allergic inflammation: refining strate-gies to induce tolerance. Nat Med 2012;18:736-749.
5. Akdis M, Akdis, AC. Immune Tol-erance. In: N Franklin Adkinson Jr BSB, Wesley Burks, William W Busse, Stephen T Holgate, Robert F Lemanske Jr, Robyn E O’Hehir, ed. Middleton’s Allergy, 8th Edition, 2013.
6. Scanlon ST, McKenzie AN. Type 2 innate lymphoid cells: new players in asthma and allergy. Curr Opin Im-munol 2012;24:707-712.
7. Akdis M, Burgler S, Crameri R, Ei-wegger T, Fujita H, Gomez E, et al. Interleukins, from 1 to 37, and in-terferon-gamma: receptors, func-tions, and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol 2011;127:701-721.
8. Mechanisms of IFN-gam-ma-induced apoptosis of human skin keratinocytes in patients with atopic dermatitis. Rebane A, Zimmermann M, Aab A, Baurecht H, Koreck A, Karelson M et al. J Allergy Clin Im-munol 2012;129:1297-1306.
9. Immuno-modulation to develop tolerance early in life – the role of IgG4 , Alexandra Santos, United Kingdom.
10. A mixture of prebiotic oligosaccharides reduces the incidence of atopic dermatitis during the first six months of age G Moro1, S Arslanoglu1, B Stahl2, J Jelinek2, U Wahn3, G Boehm4.
11. Effect of Synbiotic on the Gut Microbiota of Cesarean Delivered Infants: A Randomized, Double-blind, Multicenter Study Chua, Mei Chien∗; Ben-Amor, Kaouther†; Lay, Christophe‡; Goh, Anne E.N.∗; Chiang, Wen Chin∗; Rao, Rajeshwar∗; Chew, Charmaine‡; Chaithongwongwatthana, Surasith§,||; Khemapech, Nipon§,||; Knol, Jan†,¶; Chongsrisawat, Voranush§.
12. Bifidobacterium infantis 35624 administration induces Foxp3 T regulatory cells in human peripheral blood: potential role for myeloid and plasmacytoid dendritic cells. Patrycja Konieczna 1, David Groeger, Mario Ziegler, Remo Frei, Ruth Ferstl, Fergus Shanahan, Eamonn M M Quigley, Barry Kiely, Cezmi A Akdis, Liam O’Mahony.
13. High levels of butyrate and propionate in early life are associated with protection against atopy. Caroline Roduit, Remo Frei, Ruth Ferstl, Susanne Loeliger, Patrick Westermann, Claudio Rhyner, Elisa Schiavi, Weronika Barcik, Noelia Rodriguez-Perez, Marcin Wawrzyniak, Christophe Chassard, Christophe Lacroix, Elisabeth Schmausser-Hechfellner, Martin Depner, Erika von Mutius, Charlotte Braun-Fahrländer, Anne M. Karvonen, Pirkka V. Kirjavainen, Juha Pekkanen, Jean-Charles Dalphin, Josef Riedler, Cezmi Akdis, Roger Lauener, Liam O’Mahony, on behalf of the PASTURE/EFRAIM study group.