Аспирационен пневмонит след приложение на перорална ваксина

Въведение
Аспирационната пневмония и аспирационният пневмонит са клинични синдроми, причинени от аспирация. Тези състояния са с голяма клинична значимост поради високата заболеваемост и смъртност, с които се асоциират. Най-общо, ас­пирацията като термин означава из­тегляне на въздух или течност навътре или навън чрез засмукване. В контекста на грижата за пациентите аспирацията описва преминаване на ма­терии от устната кухина или гор­ния отдел на стомаха през ларин­кса и попадането им в белите дробове. Терминът сам по себе си не отразява естеството на аспирираната материя, както и последиците от това[1]. Материи, които потенциално могат да бъдат аспирирани, са слюнка, бактерии, при­ети течности, назофарингеални секрети, токсични вещества, храна, стомашно съдържимо. Резултатът от настъпила аспирация може да варира в широки граници – от лип­са на патологични отклонения до развитие на тежки състояния ка­то остър респираторен дистрес син­дром (ARDS)[2]. Най-честите клинични синдроми, които могат да се асоциират с аспирация са посочени в Таблица 1.

Клиничната класификация на аспирациите се основава на три ключови характеристики на аспирираната материя – нейната инфекциозност, количество (обем) и скорост на раз­гръщане на клиничния синдром[3].

Аспирациите могат да бъдат от „тихи“, клинично незабележими до та­кива, предизвикващи внезапни и обезпокоителни промени в със­то­яни­ето, особено при паци­ен­ти, лекувани в интензивни и реанимационни отделения.

Аспирационният пневмонит се де­фи­­нира като състояние на бър­зо­­развиваща се хипоксемия, та­хи­кар­дия, фебрилитет и рент­ге­но­­гра­фски промени, причинено от мик­­роаспира­ции на нефизиологични теч­ности – най-често неинфектира­но стомашно съдържимо, но също та­­ка и жлъчка и други съставки на сто­машното съдържимо.

Въз основа на експерименти с живо­тин­ски модели се предполага, че пато­физиологията на химичния пнев­монит се различава от суб­кли­нич­ната аспирация въз основа на рН и обема на аспирираното сто­машно съдържимо. За да се предиз­вика теж­ко възпаление в заешки бели дробове при използване на човеш­ки стомашен секрет, се изисква рН на секрета под 2.4[5]. При използване на модел на куче за индуцирането на клиничен синдром на химичен пневмонит са необходими повече от 2 ml разтвор на солна ки­селина на килограм[6].

Аспирационната пневмония обикновено предполага развитие на остра бе­лодробна инфекция, възникваща след аспирация на орофарингеално или горно стомашно-чревно съдър­жа­ние в големи обеми. Аспирираното съдържимо често не е достатъч­но киселинно (вероятно рН много по-високо от 2.5), за да предизвика хи­мичен пневмонит. Бактериалното натоварване, въведено от ус­т­ната кухина или горната част на стомашно-чревния тракт, e от анаеробни организми, спосо­бни да предизвикат белодробни ин­фекции поради големия си обем[7]. Въпреки опитите за създаване на по-ясна кла­сификация, все още съ­ществуват неясноти около терминология­та и точната дефиниция на ас­пи­ра­ци­онния пневмонит и аспираци­онната пневмония[8].

Тежестта на белодробното увреж­дане след аспирация зависи от съ­дър­ж­анието, количеството и киселинността на аспирата, както и определени характеристики на па­ци­ентите (в това число орофарингеална колонизация и интегритет на специфичните и неспецифи­чни защитни механизми). Може да варира значително – от лек и субклиничен пневмонит до развитие на про­гресираща дихателна недостатъчност.

Ротавирусите (представители на сем. Reoviridae) са водещи причинители на тежки, дехидратиращи гастроентерити при деца на въз­раст под 5 год. в целия свят. Според данни от 2008 г. ротавирусите са причина за 453 000 смъртни случая при деца <5 год. или за 5% от всички смъртни случаи в тази възрастова група. Заболяемостта от ротавирусен гастроентерит е висока както в развиващите се, така и в развитите страни; общо ротавирусите са отговорни за 39% (диапазон 29-45%) от случаите на тежки гастроентери­ти, изискващи бол­нич­­но лечение по света[9,10].

През 2006 г. две ротавирусни ваксини получават разрешение за масова упо­треба – това са двудозовата вак­сина Rotarix на GlaxoSmithKline и тридозовата ваксина Rotateq на Merck Sharp & Dohme.

Rotarix е моновалентна ваксина, съ­държа атенюиран G1P човешки ротавирусен щам. Показана е за активна имунизация на деца на възраст от 6 до 24 седмици за профилактика на гастроентерит, дължащ се на ротавирусна инфекция. Определено предим­ство на Rotarix е по-кратката дву­дозова имунизационна схема, която позволява да се осигури ранна защита на кърмачето, преди първата среща с РВ[11,12]. Ваксината съдържа захароза и сорбитол като помощни вещества.

RotaTeq е петвалентна ваксина, съдържа пет реасортанти, получени от говежди и човешки „родителски” щамове РВ G1, G2, G3, G4 и P1; прилага се в 3-дозова схема. RotaTeq e предназначен за активно имунизиране на кърмачета след 6-седмична до 32-седмична възраст за профилактика на гастроентерити, причинени от ротавирусна инфекция. Между до­зите трябва да има интервал не по-малък от 4 седмици[10,13].

Начин на приложение на перорални ротавирусни ваксини
Rotarix и RotaTeq са само за перорална употреба. При никакви обстоятелства не трябва да се ин­жектират. При приложението им де­тето тряб­ва да бъде облегнато. Прилага се ця­лото съдържание на пе­роралния ап­ликатор перорално (в устата) към въ­трешната страна на бузата.
Световната здравна организация (СЗО) дава подробни препоръки за пра­­вилно приложение на перорална ро­тавирусна ваксина в няколко стъпки: (Rotavirus vaccines in routine immunization, WHO, Pocket Guide, 2012).

фигура 1: Инструкции за приложение на Rotarix

фигура 2: Инструкции за приложение на Rotateq

Детето трябва да седи в полулегнало положение (т.е. нормалното положение за хранене), за да при­еме ваксината през устата. Пре­ди прилагане на ваксината е необходимо да се направи окончателна визуална проверка, за да се уверим дали върхът на апликатора не е паднал вътре в епруветката.

Устата на детето се отваря с вни­мателно притискане на бузите.

Апликаторът се поставя към вът­решната страна на бузата. Пре­­поръчва се апликаторът, съдържащ ваксината, да се насочи надолу странично и към задната част на устата на детето.
Да не се поставя твърде назад в устата. Никога да не се поставя в центъра на устата, за да се предотврати риска от задавяне.

Ваксината трябва да прилага бав­но, на малки порции, за да се из­бегне изплюването .

Необходимо е да се уверим, че де­тето е погълнало дозата. За­дър­­жането на бузите и погалване по брадичката подпомагат пре­глъща­нето. Ако детето изплюе ко­­личеството, е необходимо да се да­де заместителна доза.

От 2017 г. в България има действаща Национална програма за контрол и лечение на ротавирусните гас­тро­ентерити[14].

Клиничен случай
Представяме кърмаче на 2 месеца, родено от втора нормално протекла бременност и раждане по нормален механизъм по спешност (по повод бъбречна криза). Нормално протекъл неонатален период. Нормален те­гловен прираст до момента, на ху­манизирано мляко. С физиологичен гастро-езофагеален рефлукс. В деня на постъпването, при планово посещение на детска консултация и редовна имунизация по имунизационен календар, е приложена перорално жи­ва ваксина Rotarix.

Непосредствено след апликирането на ваксината, де­тето направило гримаса на недоволство, спряло да диша и посиняло. С екип на СМП е транспортирано в най-близкото Детско отделение по местоживеене, където постъпва с тахидиспнея, тахикардия и хипо­ксемия (SpO2 91%, Ps 150/min). След аспириране на носоглътката е по­ставено на кислород с маска. От про­ведената рентгенография на гръ­ден кош в първите часове след ин­цидента се установяват данни за двустранна хиповентилация на бе­лодробния паренхим. Детето е транспортирано по спешност до Отделение по педиатрия на УМ­БАЛ­СМ „Н. И. Пирогов“ (Фиг. 3).

фигура 3: Рентгенография на гръден кош непосредствено след инцидента

При постъпването в отделението при детето липсваха клинични дан­ни за вентилаторна недоста­тъ­ч­­­ност. От статуса: афебрилно, с ро­­зови кожа и видими лигавици, ве­зи­­куларно дишане с разнокалибрени влажни хрипове, повече в лява гръ­д­на половина (на фона на силно без­­покойство и плач). Липсата на кли­нични белези на вентилаторна не­достатъчност не кореспондираше с ниската кислородна сатурация от пулсоксиметрията – 79% и пулсовата честота 180/min (при плач).

От параклиниката – левкоцитоза с олевяване (Leuc – 16.40 G/l, Neu – 63.7%), СУЕ – 6 mm, CRP – 0.05 mg/dl, нормална бъбречна и чернодробна функция. От проведената рентгенография на гръден кош при постъпването в сра­в­нение с представената рен­тгено­графия от друго здравно за­ведение се отчете усложняване в рен­т­геновата находка. Установи се интер­стициален едем на белия дроб с насложени възпалителни изменения на базата на аспирационните про­мени (Фиг. 4).

фигура 4: Рентгенография на гръден кош при постъпването: В сравнение с представената рентгенография от друго здравно заведение се отчита усложняване в рентгеновата находка. Касае се за интерстициален едем на белия дроб с насложени възпалителни из­ме­­нения на базата на аспирационните промени. Сър­дечно-съдова сянка – нормална за възрастта кон­фигурация

Започна се кислородотерапия с назална канюла, антибиотично лечение (Меропенем), системен кортикостероид (Метилпреднизолон), брим­ков диуретик (Фурантрил), аеро­золна те­рапия (Будезонид и Сал­бутамол) с добър терапевтичен ефект. Проявите на дихателна недос­татъчност и белодробен оток се овладяха. По време на болничния прес­той детето остана трайно афебрилно с подобряване и нормализи­ране на физикалната бело­дробна находка. На третия ден със­тоянието позволи преустановя­ване на кислородотерапията с добър то­леранс. От МБИ на гърлен се­крет се установи нормална флора. Рент­­генологичната находка показва обра­т­но развитие спрямо описаните промени при постъпването (Фиг. 5 и 6).

фигура 5 (в ляво): Контролна рентгенография на гръден кош – фас

фигура 6 (вдясно): Контролна рентгенография на гръден кош – профил

В сравнение с предходното (от 18.05.2021 г.) рентгеново изследване, опи­са­ните промени са резорбирани. Дву­странно белодробният паренхим е разгънат, без доловими с метода ин­филтративни засенчвания. Хилус­ни сенки – неуголемени и правилно струк­турирани. Диафрагмални куполи гладко и рязко очертани. К.д. сину­си – свободни. Медиастиналната сян­ка е разположена срединно.

Въз основа на анамнестичните, кли­нични и рентгенологични данни при­ехме, че се касае за кърмаче с ас­пи­рационен пневмонит вслед­ст­­вие на вероятен рефлексогенен ла­рин­го­спа­зъм с последващ гасп, възникнал при приложение на жива перо­рална ротавирусна ваксина.

Обсъждане
Аспирацията представлява попадане на орофарингеално или стомашно съдържимо в дихателните пътища. Това води до развитие на белодробен оток и последващ респираторен дистрес синдром. Състоянието се обяснява с настъпване на капилярна конгестия и оток на ендотела. Паралелно с промените, настъпващи в съдовете, се наблюдават изменения в епитела на алвеолите.

Пневмоцитите I тип търпят дегенеративни промени, които включват оток на клет­ката. В резултат на това се стига до разкъсване на алвеоло-капилярната мембрана и пермеабилитетен оток. Хипоксията и увре­ж­­дането на алвеоларния епител съз­­дават условия за блокиране на нат­риевия транспорт и нарушения в способността на мембранните про­теини да регулират съдържанието на течност в алвеолите[15]. Раз­витието на пермеабилитетен бе­лодробен оток води до намалява­не на белодробния комплайънс и за­труднява дифузията на газове, което от своя страна води до хипоксия.

Пневмонията и аспирацията са най-честите състояния, които ди­ректно увреждат белодробния па­рен­хим и водят до развитие на рес­пираторен дистрес синдром.
Клиничната картина варира от липса на симптоми до непродук­тивна кашлица, тахипнея, брон­хо­спазъм, кървава или пенеста екс­пекторация и респираторен дистрес синдром 2 до 5 часа след наблюдаваната аспирация. Първоначално измененията са локализирани перихилерно, впоследствие засягат десния бял дроб и накрая процесът обхваща двете гръдни половини. Белодробният едем е дифузен процес.

Рискови фактори за развитие на ас­пирация най-често са променен психически статус, наличие на дис­фагия или дисфункция при преглъща­не, нарушения на моториката на хра­
нопровода, стомашно-чревни нарушения и хранене с назогастрална сонда.

При рискови пациенти аспирация може да бъде подозирана в случай на изява на остра симптоматика като кашлица, задух, цианоза, тахикардия, тахипнея, затруднен говор, пресип­нал глас. След аспирацията паци­ен­тите могат да развият остри симптоми като кашлица, експекторация, хипоксия, бърза динамика на рентгенографската находка с раз­витие на инфилтративни промени. Аспирационният пневмонит, както и аспирационната пневмония, могат да прогресират до развитие на ARDS, който се характеризира с хи­поксия и прояви на дихателна недостатъчност[4].

Диференциалната диагноза между аспирационен пневмонит и аспирационна пневмония е трудна, а понякога невъзможна (Табл. 3). Липсва златен стандарт за диференциране на тези две състояния. Проучва се клиничното значение на някои биомаркери, като напр. прокалцитонина, чиято серумна концентрация се повишава при различни вирусни и/или бактериални инфекции. Въпреки това не се наблюдават значителни разлики в нивата на прокалцитонин между проучвани групи пациенти с аспирация при отрицателната и положителна култура от бронхо-алвеоларен лаваж[16].

В литературата няма описани кли­­нични случаи на аспирационна пнев­мония след прием на перорални вак­сини, включително и на ро­тавирус­на ваксина. Има описани такива случаи след инхалиране или аспирира­не на медикаменти, предимно суб­станции, съдържащи масти – пет­рол, минерални масла, лаксативи и други. В тези случаи се развива т.нар. липоидната пневмония. Тя е ряд­ка форма на пневмония, с честота 1 до 2.5%. Острата екзогенна липоид­на пневмония може да се изяви рентгенологично 30 минути след аспирирането на вредни вещества, а оформените засенчвания се развиват за около 24 часа след това. Рент­генологичните изменения най-чес­то са с характеристика на “мато­во стъкло” или консолидирани, билатерални, сегментни или лобарни.

В голямо постмаркетингово проуч­ване на профила на безопасност на двете лицензирани ротавирусни вак­сини Rotarix и Rotateq, проведено в САЩ за периода 2007-2017 г., са анализирани данни за спонтанно съобщени случаи на съмнения за нежелани събития след имунизация (AEFI), съб­рани в Американската система за докладване на нежелани събития за ваксини (VAERS) и във VigiBase, как­то и Глобалната база данни на СЗО за доклади за безопасност на отделни случаи (ICSRs)[17]. Освен най-честите странични ефекти, опи­сани в кратката характеристика на продукта (КХП), се съобщават и случаи на цианоза, задавяне и апнея след приложение на ваксините. Цианозата е в топ 25 на съобщаваните нежелани събития след приложение на ваксината. (VigiBase – 118 случая, ROR 2.35, CI 1.96-2.82/ VAERS – 197 случая, ROR 5.22, 4.53-6.01). Апнея и задавяне се съобщават в по-ниска чес­тота. Към датата на публикуване на анализа (2020 г.), профилът на безопасност и на двете ваксини е в съответствие със съобщените събития в КХП.

В медицинската литература има мно­жество описани случаи на липо­идна пневмония в кърмаческия период между 2 и 8 месечна възраст. Тя се развива най-често след аспирация на мляко, прием на витамини, прием на лаксативи, пробиотици, капки за нос. В представения от нас клиничен случай не се касае за аспирация на липоидна субстанция, а развитие на аспирационен пневмонит, настъпил след „задавяне“ при приложение на перорална ваксина. Аспирацията вероятно е настъпила вследствие на рефлекторен неволеви спазъм на ларингеалната мускулатура, който води до затваряне на гласната цепка от гласните връзки и блокиране на свободното преминаване на въздух към белите дробове. Последващите ларингоспазъма гаспове вероятно са довели до аспирация на орофарингеално и стомашно съдържимо, както и част поетата ваксина с последващо развитието на химичен пневмонит и белодробен оток.

Заключение
Ваксинопрофилактиката е от изключителна важност за предотвратя­ване на тежки инфекциозни за­­­­бо­­ля­вания. Приложението на ро­­­та­ви­рус­­ните ваксини е част от комплексната стратегия за кон­­трол на диарийните заболявания, включваща подобряване на про­филактиката, ди­­аг­­ностиката и ле­чението. Широ­кото им приложение води до зна­чи­телно намаляване честотата на за­­­болеваемост от тежки гас­тро­ен­терити.

От януари 2010 г. МЗ на Р България включва имунизацията срещу ротавирусните гастроентерити към пре­­­поръчителните имунизации в Иму­­низационния календар. Тя е до­ка­за­ла своята клинична и епиде­мио­логична значимост.

Преди прилагане на даден меди­ка­мент и/или ваксина обаче тряб­­ва внимателно да се вземат пред­вид: възрастта на пациента, здра­­во­словното състояние в момен­та, придружаващите заболявания и евентуални усложнения. Прилагането на ваксини трябва да се извършва от опитен медицински персонал, при спазване на всички мерки за асептика и антисептика и начин на приложение на съответния продукт.

книгопис:
1. Venes D. Taber’s cyclopedic medical dictionary. Edited by, FA Davis. 2013.
2. Zaloga GP. Aspiration-related illnesses: Definitions and diagnosis. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2002; 26: S2-S8.
3. DiBardino DM, Wunderink RG. Aspiration pneumonia: A review of modern trends. J Crit Care 2015; 30: 40-8.
4. Son YG, Shin J, Ryu HG. Pneumonitis and pneumonia after aspiration. J Dent Anesth Pain Med. 2017 Mar;17(1):1-12.
5. Teabeaut JR 2nd. Aspiration of gastric contents: An experimental study. Am J Pathol 1952; 28: 51-7.
6. Cameron JL, Sebor J, Anderson RP, Zuidema GD. Aspiration pneumonia: Results of treatment by positive- pressure ventilation in dogs. J Surg Res 1968; 8: 447-57
7. Marik PE, Kaplan D. Aspiration pneumonia and dysphagia in the elderly. Chest 2003; 124: 328-36.
8. Japanese Respiratory Society. Aspiration pneumonia. Respirology 2009; 14: S59-64.
9. Велчева Р, Стойчева М, Георгиева В, Мурджева М. Ротавирусни гастроентерити при деца до 5 години. Мединфо, 2014;14(10):22-24.
10. Гачева Н. Ротавирусният гастроентерит: една нова ваксино-предотвратима инфекция. Педиатрия, 2008, 3, 43-46.
11. Гачева Н., Ротавирусни инфекции в ранна детска възраст – необходимост от ваксинопрофилактика, Мединфо, бр. 2, 2015.
12. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rotarix-epar-product-information_bg.pdf
13. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rotateq-epar-product-information_bg.pdf
14. https://www.mh.government.bg/media/filer_public/2019/07/29/17rh008pr1.pdf
15. Шмилев Т., Остър респираторен дистрес синдром, гл. 43
16. Bonten MJ, Gaillard CA, van der Geest S et al. The role of intragastric acidity and stress ulcus prophylaxis on colonization and infection in mechanically ventilated ICU patients. A strati- fied, randomized, double-blind study of sucralfate versus antacids. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1825-34.
17. Bonaldo, G., Noseda, R., Ceschi, A. et al. Evaluation of the safety profile of rotavirus vaccines: a pharmacovigilance analysis on American and European data. Sci Rep 10, 13601 (2020).