Чревна флора и естрогени. Връзка на чревния микробиом с естроген-зависими заболявания

Човешкият микробиом или чревна микрофлора се състои от живи външни организми в гастроинтестиналния тракт, съставен от бактерии, вируси, про­­тозоа и гъби. Микробите в стомаш­но-чревния тракт играят важна ро­ля за нашето здраве чрез синтеза на витамини, амино-киселини, както и мно­го метаболитни суб-продукти, ка­то късоверижни мастни киселини, служещи като енергиен ресурс на чревния епител, който укрепва чрев­ната бариера и нашата имунна сис­тема[1].

Освен като място, където ние абсорбираме всичко необходи­мо от нутриентите, за да живеем, има и други причини, заради които чрев­ната флора (микробиомът) е толкова важна:
Чревният микробиом осигурява ин­тегритета на чревния епител, предпазвайки преминаването на бактериите извън чревната стена, което може да причини сис­тем­но възпаление.

• Чревната флора е резервоар на нашата имунна система и ЧМБ вли­яе на имунната ни система.
• По оста ЧМБ–мозък, чревната фло­­ра променя секрецията на тран­с­митери като серотонина, кой­то вли­яе на настроението ни.
• Здравето и разнообразието на чревната флора влияе върху чер­ния ни дроб, което е важно за ре­ди­ца негови функции, включител­но детоксикация от хормони (и при­ети с храната) и лекарства.
• Намалената чревна флора може да доведе до чувствителност към храни, по-късно водещо до възпаление и малабсорбция на храната.
• Нездравословната диета и пре­комер­ният стрес влияят негативно вър­­ху микробиома, водещи до на­рушен циркаден ритъм (сън/бо­дър­ства­не).
• Здравата чревна флора и микробиом са важни за организма ни, защото нарушенията им са свързани с много сериозни заболявания ка­то карциноми и диабет тип 2.

Масата на чревните бактерии при въз­растни хора е около 1-2 kg[2]. Раз­личните хора имат твърде различен състав на микроби, но индиви­ду­ал­ният състав е значително по­с­то­янен. Под влияние на различни фак­­то­ри могат да настъпят промени. Антибиотичното лечение може да окаже силен ефект върху ЧМБ. Нарушаването на чревното равновесие от антибиотиците може да доведе до повече от 90% промяна в анализираните метаболити като жлъчни киселини, ейкозаноиди и стероидни хормони[1,3].

Нови данни за оста
Чревна флора (микробиома) – Естрогени
Чревната флора – микробиом (ЧМБ) надхвърля обичайната си роля, ко­ято има за стомашно-чревния тракт (СЧТ) поради възпалителните и метаболитни промени, които настъпват при нарушаване на раз­но­образието от микроорганизми. Заедно с това микросветът на СЧТ на организма повлиява вър­ху ЧМБ. Чревният микробиом иг­рае важ­на роля в регулирането на ес­тро­генните нива. Той влияе върху риска от развитие на естроген за­висими заболявания като ендометриоза, ПКЯС, миома, карцином на гърдата и простатен карцином. Връзката между ЧМБ и естрогенните нива показва, че корекцията на дисбиозата може да е ключът към предпазване и профилактика, дори и за възстановяване на естроген-зависимите състояния. Научните изследвания демонстрират, че ЧМБ регулира много аспекти на човешката физиология, вкл. пропускливостта на червата, абсорбцията на нутриенти от храната и имунитета. В последните години все повече проучвания доказват, че чревните микроорганизми имат изключително значение за регулиране нивата на циркулиращите естрогени[2].

Чревният бактериален микробиом включва и Естроболома
Plottel и Blaser определят естроболома като “съвкупност от чревни бактериални видове, чиито продук­ти са в състояние да метаболизират естрогените”[4]. Приема се, че естроболомът при жената играе ключова роля в редица хормонални разстройства, включващи карцином на гърдата, ендометриален и овариален карцином. Най-важни за метаболизма в естроболома са бактерии, секретиращи глюкоронидазни ензими (GUS)[5].

Естроболом и ентерохепатална циркулация на естрогените
Естрогените първоначално се секретират от яйчници, надбъбречни жле­зи и мастна тъкан. Те циркули­рат в кръвообращението свобод­ни или свързани с белтък – секс хор­мон свързващ глобулин (SHBG).

фигура 1: Естроболом и ентерохе­патална циркулация на естрогените[4]

Най-напред претърпяват метабо­лизиране в черния дроб, където естрогените и техните метаболити се конюгират. Конюгираните естрогени се елиминират от тялото чрез метаболитна конверсия до водно-разтворими молекули, които се екскретират с урината или с жлъчката във фекалиите (Фиг. 1). Конюгираните естрогени, екскретирани в жлъчката, могат да се деконюгират от бактерии на червата, притежаващи ß-глюкоронидазна ак­тив­ност (в състава на „естроболом”). Бета-глюкоронидазата е ензим, който деконюгира естрогените в техните активни форми.

Това во­ди до реабсорбция на естрогените в циркулацията. Циркулиращите ес­тро­гени оказват своя ефект върху таргетните органи, вкл. гърда и ендометриум, като стимулират кле­тъчния растеж и пролиферация. Като променя ентерохепаталната циркулация на естрогените, естроболомът засяга както екскрецията, така и циркулацията на естрогените. От друга страна, съставът на естроболома може да се промени от антибиотици, други медикаменти и диета, които модулират неговата функционална активност[5,6].

Чревните глюкоронидазни ензими в гастроинтестиналния тракт де­­­кон­­югират естрон-3 и естради­ол-17-глю­корониди до аглико­ген естрон и естрадиол. Така ß-глюкоронидазната активност води до по­­я­ва на активни, несвързани ес­тро­­­­гени, способни да се свързват с естрогенните рецептори и да по­вли­яват на естроген-зависимите фи­зиологични процеси. Само свободните, несвързани естрогени са биологично активни. Високите нива на естрогените в кръвообращението водят до различни хормонални разстройства, хиперплазия на ендометриума, миома, ендометриоза, карцином на гър­дата. Повечето конюгирани естрогени са свързани с гликопротеина – Sex Hormone Binding Globulin (SHBG) синтезиран в черния дроб. SHBG е гликопротеин, който има афинитет за обвързване с молекулите на половите стероидни хормони тестостерон и естрадиол (естроген).

По-голямата част от тесто–стерона и естрадиола циркулират в кръвообращението, свързани със SHBG или в по-редки случаи с албумина – водноразтворим протеин. Ниските нива на секс-хормон-свързващ глобулин (SHBG) са свързани с повишен риск от диабет тип 2 и при двата пола. Те са свързани с развитието на метаболитен синдром (МТС). Високите нива на естрогените са свързани с редица гинекологични заболявания и карциноми, както и с по-малко известни естроген-медиирани заболявания като метаболитен синдром (МТС)[6].

Чревна микрофлора и хомеостаза
Епителната чревна бариера се състои от здрави, разно­образни ми­кроорганизми, състо­ящи се главно от четири типа: Bacteriodetes, Fir­micutes, Actino­bac­teria и Proteobac­teria. Балансираният бактериален състав е ключът към поддържане на чревния имунитет и хомеостаза. Здравият ЧМБ се състои от >90% от видовете Bacteroidetes и Firmicutes. Не само проста комбинация от изобилни Bac­teroidetes и Firmicutes е отговор­на за нормална хомеостаза на ЧМБ. Ниското съотношение Firmicutes/Bac­teroidetes (F/B) например корелира със здрави, но слаби хора, в срав­нение с такива със затлъстяване. Метаболитният профил също е ключов компонент на микробиотната хомеостаза в чревното съдържимо[7].

Дисбиоза
Нарушеният баланс на ЧМБ се определя като дисбиоза и води до патофизиологични последствия. Дисбиозата нарушава хомеостазата чрез намаляване на бактериалното раз­нообразие и повишено съотношение F/B. То, от своя страна, води до възпалителен отговор и нарушен ме­таболитен профил, отговорен за нормалното функциониране на чрев­ния епител. Интегритетът на чревния епител и бариерната му функция се повлияват от дисбиозата чрез връзките клетка-клетка, водещо до повишена пропускливост на чревната стена[6,7].

Клинично приложение
ЧМБ влияе на организма чрез секретираните метаболити в кръвообращението. Промените в състава на микробиома оказват значителен ефект за развитието на хронични заболявания[8]. Промени в ЧМБ могат да причинят естрогенен дефицит, тясно свързан със затлъстяване и метаболитни нарушения при менопаузални жени. Дори напоследък ЧМБ се приема като възможен терапевтичен таргет с оглед метаболитни разстройства в годините след менопауза[1].

Затлъстяване и метаболитен синдром
Затлъстяването и други маркери на МТС са значително по-чести при постменопаузални жени (ПМЖ). Това означава, че затлъстяването е свързано с по-ниски нива на циркули­ращите естрогени при ПМЖ. Но естрогенните нива не зависят само от нивото на тяхната ендогенна секреция. Както вече споменахме, метаболизмът на циркулиращите естрогени и фитоестрогени, се медиира от ЧМБ[8].

ЧМБ и диабет
Greiner et al. доказват, че ЧМБ е ре­гулатор на диабетната автоимун­ност и глюкозен метаболизъм, допускайки, че промените в микробния метаболизъм могат да участват в патогенезата на диабет тип 1[7]. Проучвания съобщават, че Bifi­do­ba­c­terium, Bacteroides, Fae­ca­li­bac­terium, Akkermansia и Rose­buria са негати­вно свързани с развитието на диабет тип 2, докато Ruminococcus, Fusobacterium и Blautia имат позитив­на връзка с диабет тип 2. Авторите приемат, че потенциални молекулярни механизми на микробиота влияят за възникването и прогресирането на диабет тип 2[9].

Фитоестрогени и ЧМБ
Фитоестрогените също се явяват обещаващи терапевтични молекули в борбата с МТС чрез тяхната връзка с естрогенните рецептори[7].
Чревната дисбиоза е свързана с ест­роген-зависими заболявания.

Eстрогените играят важна роля в човешкото тяло. Те регулират:

• Разпределението на мастните де­па.
• Диференциацията на адипоцитите.
• Репродуктивната функция при жената.
• ССС.
• Костният търновър.
• Клетъчната репликация.

Чревната дисбиоза има потенциала да променя естроболома, да нарушава естрогенната хомеостаза и да подпомага развитието на хронични болести[6,7].

Eндометриоза (Е)
Eндометриозата е естроген-зависимо заболяване. Характеризира се с растеж на ендометриум извън ма­точната кухина. Развитието се свързва с чревна дисбактериоза. Ендометриоза най-често се наблюдава при пременопаузални жени и е свързана с хиперпролиферативно състояние, под­сказващо, че болестта се медиира от високи естрогенни нива[10].

Mикробиом при жени с ендометриоза (Е)
Естроболомът при жени с Е може би има по-голям брой be­ta-glucuronidase-продуциращи бак­те­рии, водещи до повишени нива на циркулиращите естрогени, отговорни за Е[6]. Автори на проучване при жени с Е откриват 36 бактериални вида, значително различни при жени с Е от тези в контролната група. Е е свързана с повишени нива на Proteobacteria, Enterobacteriaceae, Streptococcus и E. coli в чревната флора. Firmicutes и Gardnerella също се асоциират с Е[11]. Промяна в ЧМБ (ниски концентрации на lactobacilli и по-високи нива на Gram отр. бактерии) се открива при проучване на Е, макар механиз­мите на тази връзка да остават все още неясни[12].

Gonadotropin Releasing Hor­mo­ne Agonist (GnRHa) стимулира секрецията на ФСХ и ЛХ, като по този начин потиска естрогенната продукция и се прилага за лечение на свързаната с естрогените Е. Интересно е, че GnRHa оказва ефект върху локалния микробиот на матката, демонстрирайки възможностите на хормоналната регулация да промени състава на микробиота[13].

Ендометриоза и миома
ЧМБ при пациентки с Е и миома на матката има много β-glucuronidase секретиращи бактерии, което води до повишени нива на естрогенови метаболити. Дисбиоза на влагалището и ендометриума, изразена с намаление на Lactobacilli и повишаване на патогенните gram (-) негативни бактерии, се открива при жени с Е и миома и по-нататък може да се свърже с хормонален дисбаланс. Според тези данни терминът “eстроболом” трябва да включва микробите както в чревен тракт, така и в женския репродуктивен тракт[13,14].

Хипотезата за бак­териална контаминация
Проучвания от последните години намират, че развитието на микробите в ендометриума е тясно свързана с ендометриозата. Plous et al. предлагат хипотезата за бактериална контаминация като нова концепция за етиологията на ендометриозата[10]. Moini et al. намират, че понякога Gram (-) бактерии преминават през цервикалния канал и мигрират от влагалището към ендометриума, замърсявайки менструалната кръв, водят до натрупване на токсини в перитонеалната течност и развитие на ТВБ[10]. Микробиомът има отношение към патогенезата на ендометриозата.

Дисфункционалният имунен отговор играе значите­лна роля за патологичните промени в организма, като има доказателства, че ЧМБ може да промени имунния отговор при ендометриоза[11]. Възпалителните фактори (IL-6, IL-10, IL-13 и TNF-α) са в значима корелация с Е, усложнена с инфертилитет. Някои автори стигат до извода, че възпалителните фактори (IL-6, IL-10, IL-13 и TNF-α) могат да се използват като референтни показатели в диагнозата на Е, усложнена с инфертилитет[14].

ЧМБ като диагностично средство
Липсата на не-инвазивно диаг­но­сти­чно изследване е голяма дилема за откриването на ендометриоза­та. Khan et al. съобщават за значи­телно повишено ниво на E. Coli в менструалната кръв при жени с овариална ен­дометриоза и повър­х­ностни перитонеални ендомет­ри­озни лезии[13]
Може ли балансирането на микробиома да е нов път за лечение на естроген-зависими болести?

При нормален ЧМБ, естроболомът секретира точното количество beta-glucuronidase за поддържане на естрогенната хомеостаза. Ко­гато се развие дисбиоза, beta-glu­cu­ronidase активност може да се промени. Tова води или до недостиг или до прекомерно ниво на свободни естрогени, като във втория случай повишава риска от развитие на естроген-зависими патологии.

Дисбиоза и естроген-зависими карциноми
Повишените нива на естрогените се свързват с редица карциноми като ендометриален, цервикален (аденокарцином), овариален, простатен карцином и карцином на гърдата.

Съставът на чревната флора е променен при много от тези карциноми[15]. Приема се, че промените в естроболома са ключът към развитието им. Чревният микробиом деконюгира естрогените чрез бактериалната секреция на β-glucuronidase[16]. Това позволява на свободните естрогени да се свържат с естрогенните рецептори. Естрогенните рецептори активират клетъчната пролиферация, характерна за ендометриална хиперплазия, ендометриален карцином и карцином на гърдата. Ендометриалният карцином е свързан с ЧМБ при затлъстяване[17].

Поликистозeн яйчников синдром (PCOS)
Поликистозният яйчников синдром (PCOS) също се стимулира от нарушения естроболом. Bacteroides са ключов микробен биомаркер при PCOS и има диагностично значение. Чревната дисбиоза може да причини инсулинова резистентност. Активирането на чревния фарнезоид X рецептор (FXR) подобрява глюкоз­ния метаболизъм при поликистозни яйчници[18,19].

Жените с PCOS имат излишък от андрогени, свързани с естрогените, както и променен ЧМБ[20]. Изследователите приемат, че промененият ЧМБ при жени с PCOS може да причини увеличена андрогенна биосинтеза и намалено естрогенно ниво чрез намалената активност на бактериите с beta-glucuronidase ензими[21].

На Фиг. 2 е показана връзката между хиперандрогенизъм (ХА), чревна флора (ЧМБ) и метаболитен синдром (МБС). ХА се свързва с дисбиоза на ЧМБ, включително промени в разнообразието на чревните бактерии и относително превалиране на някои от тях. При жени с PCOS, диагностицирани с ХА и овариална дисфункция, по-често се среща метаболитна дисфункция, включително наднормено тегло, инсулинова резистентност (IR) и дислипидемия, независимо от боди мас индекса (BMI).

фигура 2: Връзка между хиперан­дрогенизъм (ХА), чревна флора (ЧМБ) и мета­болитен синдром (МБС)

Чревната дисбиоза е свързана със затлъстяване, инсулинова резистентност и нарушен липиден метаболизъм при метаболитен синдром, диабет тип 2, неалкохолна стеатоза на черния дроб и PCOS[22,23]. Интересно е, че модулирането на ЧМБ чрез фекална трансплантация на микробиота (FMT) подобрява еструс цикъла и намалява андрогенната биосинтеза при модел на PCOS при опитни животни, показвайки, че модулирането на естробиома може да е подходящо при лечение на PCOS. Проучвания доказват, че прилагането на пре- и пробиотици модулират ЧМБ, и дори подобряват симптомите на PCOS. Положителните резултати върху репродукцията и метаболитните изяви на поликистозните яйчници от лечение с диетични фибри, пробиотици (такива, съдържащи Bifidobacterium и Lactobacillus), малки молекули, вкл. жлъчни киселини и антиинфлама­торни цитокини показват, че това е област, заслужаваща бъдещи из­сле­д­вания[6].

Кои фактори нарушават естроболома?
Диетата и начинът на живот са най-честите фактори, нарушаващи ЧМБ и имат способността да нарушават и естроболома (ЕБМ). Антибиотиците и хормоналните контрацептиви повлияват и променят както ЧМБ, така и естрогенните нива в тялото. Това предполага, че те оказват страничен ефект върху ЕБМ[23,24]. Диетата е от решаващо значение за промяна в ЕБМ. Много проучвания доказват, че диетата значително влияе върху ЧМБ. ЕБМ, като част от общата микробиота, също се влияе от храната, която избираме да консумираме[25].

Може ли балансирането на ЧМБ да бъде нов път за лечение на естроген-зависимите заболявания? Добавянето на различни Lactobacillus пробиотици нормализира еструс цикъла при опитни животни и намаляват тестостероновата биосинтеза при животински модели на PCOS[20]. При животински модел на Е, Lactobacillus gasseri подтиска растежа на ектопичната тъкан, която е естроген стимулирана[26]. Пробиотиците, храните с олигозахариди могат да възстановят здравословния естрогенен баланс. Натуралното ленено масло също намалява чревната β-glucuronidase ак­тивност[27].

Карциномът на гърдата не е единственият карцином, чувствителен към лененото масло или неговите компоненти в храната. Карциномът на простатата, белият дроб, дебелото черво, яйчниците, ендометриумът, хепатоцелуларният кар­ци­ном и аденокарциномът на мато­чната шийка също се потискат от лененото масло[28]. Проучвания доказват, че прием на пробиотици модулира естроболома и възстановява обратно естроген-зависимите патологични състояния. Те са прост и нескъп начин да се постигне това[12]. Прилагането на пробиотици е ключът за влияние върху естроболома и възстановяване на дисбиозата.

книгопис:
1. Kolatorova L., Lapcik O., Starka L. Phytoestrogens and the Intestinal Microbiome. Physiol. Res. 2018, 67 (Suppl. 3): S401-S408.
2. Sender R., Fuchs S., Milo R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body.PLoS Biol 2016, 14: e1002533.
3. Rizzetto L., Fava F., Tuohy K.M., et al. Connecting the immune system, systemic chronic inflammation and the gut microbiome: The role of sex. J of Autoimmunity 2018, 92:12-34.
4. Plottel C.S., Blaser M.J. Microbiome and malignancy. Cell Host Microbe. 2011, 10:(4):324–335.
5. Ervin S.M., Li H., Redinbo M.R., et al. Gut microbial-glucuronidases reactivate estrogens ascomponents of the estrobolome that reactivate estrogens. J Biol Chem. 2019, 294:(49):18586–18599.
6. Baker J.M., Al-Nakkash L., Herbst-Kralovetza M. M. Estrogen–gut microbiome axis: Physiological and clinical implication. Maturitas 2017, 103:45–53.
7. Greiner T.U., Hyötyläinen T., Knip M., et al. The Gut Microbiota Modulates Glycaemic Control and Serum Metabolite Profiles in Non-Obese Diabetic Mice. PLoS ONE 9:(11): e110359.
8. Chen Q., Wang B., Wang S. , et al. Modulation of the Gut Microbiota Structure with Probiotics and Isoflavone Alleviates Metabolic Disorder in Ovariectomized Mice. Nutrients. 2021, Jun; 13:(6): 1793.
9. Gurung M., Li Z., You H., et al. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology. EBio Medicine 2020, 51: 102590
10. Laschke M.W., Menger M.D. The gut microbiota: a puppet master in the pathogenesis of endometriosis? Am. J. Obstet. Gynecol. 2016, 215:(1):68 e61–e64.
11. Leonardi M., Hicks C., El-Assaad F., et al. Endometriosis and the microbiome: a systematic review. BJOG 2019; https://doi.org/10.1111/1471-0528.15916.
12. Bailey M.T., Coe C.L. Endometriosis is associated with an altered profile of intestinal microflora in female rhesus monkeys, Hum. Reprod. 2002, 7:(7):1704–1708.
13. Khan K.N., Fujishita A., Masumoto H., et al. Molecular detection of intrauterine microbial colonization in women with endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016, 199:69–75.
14. Wang M.X.-M., Ma Z.Y., Song N. Inflammatory cytokines IL-6, IL-10, IL-13, TNF-a and peritoneal fluid flora were associated with infertility in patients with endometriosis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2018, 22:2513–2518.
15. Kwa M., Plottel C.S., Blaser M.J., et al. The Intestinal Microbiome and Estrogen Receptor–Positive Female Breast Cancer, JNCI: J of the National Cancer Institute, 2016, 108:(8):029.
16. Gonzalez-Bosquet, J., Pedra-Nobre, S., Devor, E.J., et al. Bacterial, Archaea, and Viral Transcripts (BAVT) Expression in Gynecological Cancers and Correlation with Regulatory Regions of the Genome. Cancers 2021, 13:1109. https://doi.org/10.3390/cancers13051109
17. Borella F., Carosso A.R., Cosma S., et al. Gut Microbiota and Gynecological Cancers: A Summary of Pathogenetic Mechanisms and Future Directions. ACS Infect. Dis. 2021, 7:(5):987–1009.
18. Yang Y.-L., Zhou W.-W., Wu S., et al. Intestinal flora is a key factor in insulin resistance and contributes to the development of polycystic ovary syndrome. Endocrinology 2021, Jun 19;bqab118.
19. Yang Y.-L., Zhou W.-W., Wu S., et al. Intestinal flora is a key factor in insulin resistance and contributes to the development of polycystic ovary syndrome. Endocrinology 2021, Jun 19;bqab118.
20. Guo Y., Qi Y., Yang X. et al. Association between Polycystic Ovary Syndrome and Gut Microbiota. PLoS ONE 2016, 11:(4): e0153196.
21. Lindheim L., Bashir M., Münzker J., et al. Alterations in Gut Microbiome Composition and Barrier Function Are Associated with Reproductive and Metabolic Defects in Women with Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): A Pilot Study. PLoS ONE 2017, 12:(1): e0168390.
22. Rizk M.G., Thackray V.G. Intersection of Polycystic Ovary Syndrome and the Gut Microbiome.J Endocr Soc. 2021, 5:(2): bvaa177.
23. Velicer C.M., Heckbert S.R., Lampe J.W., et al. Antibiotic Use in Relation to the Risk of Breast Cancer. JAMA. 2004, 291:(7):827–835.
24. Javurek A.B., Spollen W.G., Johnson S.A., et al. Effects of exposure to bisphenol A and ethinyl estradiol on the gut microbiota of parents and their offspring in a rodent model. Gut Microbes. 2016, 7:(6):471-485.
25. Shan J, Sun S, Cheng W, et al. T44: the intestinal flora characteristics of endometriosis and the intervention of traditional Chinese medicine. Am J Reprod Immunol 2018;80:37.
26. Itoh H., Sashihara T., Hosono A., et al. Lactobacillus gasseri OLL2809 inhibits development of ectopic endometrial cell in peritoneal cavity via activation of NK cells in a murine endometriosis model. Cytotechnology. 2011, 63:(2):205-210.
27. Opyd P.M., Jurgonski A., Juskiewicz J., et al. Comparative Effects of Native and Defatted Flaxseedson Intestinal Enzyme Activity and Lipid Metabolismin Rats Fed a High-Fat Diet Containing Cholic Acid. Nutrients. 2018, 10:(9): 1181.
28. Parikh M., Maddaford T.G., Austria J.A., et al. Dietary Flaxseed as a Strategy for Improving Human Health. Nutrients 2019;11:(5):1171.