Диабетна кардиомиопатия. Влияние на SGLT2 инхибиторите върху диастолната функция

Бързото нарастване сред населението на процента на затлъстяване и обездвижване допринася за все по-честото диагностициране на захарен диабет тип 2 (T2DM) и сърдечно-съдови заболявания.

При пациентите с T2DM често има ранна диастолна дисфункция, която е трудна за своевременна диагностика и нерядко бива пропускана. Все по-актуален става въпросът за влиянието на антидиабетните лекарства върху диастолната функция. Задълбочено изследване в тази област би имало значителни ползи по отношение на клиничните решения за лечението на пациентите с диабетна кардиомиопатия. Ос­новните цели на настоящия обзор са да се подчертае значението на диастолната дисфункция при диабетна кардиомиопатия и да се опи­шат ехокардиографските находки и оценката на диастолна функция при пациенти с T2DM на лечение със SGLT2 инхибитори.

Диабетна кардиомиопатия
Захарният диабет е един от ос­нов­ните рискови фактори за сър­дечно-съдови (СС) събития и рискът му се счита за еквивалентен на то­зи на съпътстваща коронарна артериална болест (КАБ).

Лошият гликемичен контрол е свързан с повишена честота на сър­дечно-съдови събития и смъртност. Всеки 1% увеличение на нивото на гликирания хемоглобин (HbA1c) е свързано с 8% увеличение на честотата на миокарден инфаркт и 9% увеличение на честотата на инсулт по време на период от 2.4 години при пациенти с диабет без известна СС болест[1]. По определение диабетната кардиомиопатия (КМП) е наличието на вентрикуларна дисфункция при липса на подлежаща коронарна болест и/или хипертония.
Всъщност ранните етапи на диабетната кардиомиопатия често са асимптомни.

Структурните и морфологични промени, които настъпват прогресивно при диа­бе­тната КМП, са повишена сър­дечна фиброза, намалено ранно ди­астолно пълнене с уголемяване на предсърдията и увеличаване на крайното диастолно налягане на лявата камера (ЛК)[2]. Следващият стадий на заболяването включва сърдечно ремоделиране, хипертрофия на ля­ва камера, напреднала диастолна дисфункция и клинично изявена HFpEF, която в крайна сметка може да премине в HFrEF. Диастолна дисфункция може да е налична още при инсулинова резистентност преди клиничната диагноза на T2DM[3].

Част от механиз­мите, допринасящи за развитието на диабетна КМП, са хипергликемия и глюкотоксичност, миокардно натрупване на липиди и липотоксичност, възпаление, оксидативен стрес, сърдечна фиброза, микроваскуларна дисфункция, повишаване на вътреклетъчния Ca²⁺ и нарушената сигнализация/обработка на Ca²⁺ в миокарда (Фиг. 1)[4].

фигура 1: Вероятни механизми за развитието на диабетна кардиомиопатия

Диастолна дисфункция и диабетна кардиомиопатия
Параметрите за оценка на диа­с­толната функция включват: Доплер ехокардиография – пиковата скорост на кръвотока по време на ЛК релаксация в ранната диастола (Е вълна), пиковата скорост на кръвотока в късната диастола, резултат от предсърдното съкращение (A вълна), съотношението между тях (E/A), времето на децелерация (спад) на Е вълната. По подобен начин, като се използва тъканен Доплер, може да се направи оценка на скоростта на движение на митралния анулус по време ранната (e′) и късна (a′) фаза на диастолата. Много надежден и лесно измерим параметър за диастолна дисфункция е E/e′ съотношението, което се увеличава с прогресиране на диастолната дисфункция (Фиг. 2)[4].

SGLT2 инхибитори
Натриево-глюкозният ко-транспор­тер 2 (SGLT2) е член на семейството на транспортери на натрий и глюкоза в клетките. При физиологични условия се филтрират около 180 g глюкоза в гломерулите за един ден и тази глюкоза напълно се реабсорбира от SGLTs на бъбреците. SGLT2 се излъчва почти изцяло в проксималната извита част (S1 сегмент) на проксималните тубули и 90% от реабсорбцията на глюкоза се медиира от SGLT2. Пациентите с T2DM имат по-голям брой SGLT2 в проксималния тубул в сравнение със здрави индивиди и реабсорбцията на глюкоза при диабетиците е значително увеличена. Потискането на реабсорбцията на глюкоза от SGLT2 инхибиторите понижава кръвната захар чрез повишаване екскреция на глюкоза с урината. Инхибиторите на SGLT2 водят до намаляване на HbA1с ≈0.7% до 1.0% (независимо от инсулина) и загуба на телесно тегло с ≈2-3 kg при пациенти с T2DM[11]. SGLT2 инхибиторите (емпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, сотаглифлозин и др.) са разработени като потенциални антидиабетни средства, които понижават нивата на глюкоза чрез блокиране на реабсорбцията на глюкоза, която впоследствие се екскретира в урината (глюкозурия). Те се различават от повечето антидиабетни агенти, тъй като улесняват елиминирането на глюкозата, а не влияят на секрецията на инсулин или инсулиновата чувствителност.

Клинични проучвания със SGLT2 инхибитори
В проучването за сърдечна недо­статъчност DAPA-HF са изследвани 4744 пациенти с известна сърдечна недостатъчност, с редуци­рана сис­толна функция на лява камера (LVEF <40%), на терапия с дапаглифлозин (10 mg веднъж дневно) или плацебо и са проследени средно 18.2 месеца. При пациентите на дапаглифлозин се регистрират по-малко сър­деч­но-съдови събития, включващи хоспитализация за сърдечна недо­с­татъчност, спешно посещение в бол­ница и сърдечно-съдова смърт [6]. Интересното е, че тези изводи се наблюдават както при пациентите с T2DM, така и при тези без T2DM. DECLARE-TIMI 58 проучването (Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events) включва 17 160 пациенти с T2DM, 10 186 (59.4%) от които без атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване. При лекуваните с дапа­­гли­флозин се наблюдава по-нисък процент на смърт от сърдечно-съдови събития или хоспитализации за СН[5].

фигура 2: Диастолна дисфункция при пациент със захарен диабет тип II (личен архив)

Съществуват доказателства, че от инхибиторите на SGLT2 имат пол­за пациентите с HFrEF, но нито едно от гореспоменатите проучвания не е специално проектирано за оценка на диастолната функция при HFpEF[6]. При ехографското проследяване на пациенти, лекувани със SGLT2 инхибитори, тенденцията сред всички одобрени SGLT2 инхибитори е понижаване на E/e′ и на индек­са на лявокамерната маса. По какъв начин тези подобрения в диастолната функция влияят и на процента на сърдечно-съдови събития, остава да бъде по-подробно изучен в бъдеще.

Структурни и функционални ехокардиографски промени при пациентите с T2DM
Много от пациентите с T2DM имат съпътстващи заболявания като сърдечна недостатъчност, исхемична болест на сърцето и артериална хипертония, които затрудняват определянето на специфичните за заболяването ехокардиографски показатели. Левокамерната хипертрофия (LVH) е основната морфологична промяна при пациентите с диабетна кардиомиопатия с HFpEF. Повишената маса на ЛК е независим показател, свързан с диабетната увреда и се наблюдава дори в преддиабетния стадий като нарушен глюкозен толеранс.

Повишената маса на ЛК се счита за предиктор за сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност. Съотношението маса/обем на лява камера и относителната дебелина на стената също са увеличени при диабет и концентричната LVH представлява основната структурна характеристика на диабетната кардиомиопатия. Миокардната фиброза в комбинация с LVH води до диастолна дисфункция на лява камера. Пациентите с T2DM имат по-ниско съотношение E/A, по-ниски скорости от тъканния Доплер (e′), по-голямо съотношение на E/e′ и по-голям обем на ляво предсърдие. Всеки 1% увеличение на HbA1c е свързано с 3.0 g увеличение на масата на лява камера, увеличение на E/e′ с 0.5 и 0.3% влошаване на глобалния лонгитудинален стрейн (GLS) на лява камера[7,8].

Проведено е ехокардиографско проучване при симптоматични пациенти на въз­раст над 65 години с T2DM, със запазена LVEF и без коронарна болест, за определяне на структурните и функционални промени, обусловени от диабета. LVH (индекс на масата на LV >115 g/m2 за мъже и >95 g/m2 за жени) е наблюдавано при 23% от 290 проучени пациенти, повишено E/e′ (>13) в 10%, дилатация на лявото предсърдие (индексиран обем >34 ml/m2) в 35% и нарушен GLS на лява камера (намаляване >16%) в 23%. СН и сърдечно-съдовата смърт са по-чести при пациенти с някоя от изброените по-горе находки (средно проследяване от 1.5 години). В зак­лючение може да се обобщи, че левокамерната хипертрофия, ди­ла­­тацията на ляво предсърдие и нарушеният глобален лонгитудинален стрейн на лява камера са свързани с повишен риск от сърдечно-съдова смърт и СН, независимо от оценката на клиничния риск и HbA1c, докато повишеното E/e′ не е[9].

Гликемичен контрол и ехокардиографски показатели
Ехокардиографските показатели при пациентите с T2DM са свързани с гликемичния контрол. Не е ясно да­ли подобрението на гликемичния контрол може да доведе до обратно развитие на тези структурни и функционални промени. Ефектите от многокомпонентното лечение на хипергликемия, хиперхолестеролемия и артериална хипертония върху ехокардиографските парамет­ри са изследвани при пациенти с T2DM с лош гликемичен контрол. Те са имали редуцирани глобален лонгитудинален стрейн на лява камера (GLS) и e′ въпреки нормалната LVEF. С намаляване на HbA1c и холестерола с ниска плътност, се наблюдава относител­но подобрение в GLS, септалния e’ и намаляване на E/e’ след 12 месеца лечение. Пациентите, при които се регистрира най-голям спад на HbA1c при проследяването, имат най-голямо подобрение в GLS. Не се наблюдава значителна промяна в индекса на масата на лява камера, обема на ляво предсърдие и съотношението E/A. Не е получена промяна в индекса на телесната маса или систолното кръвно налягане, което предполага, че преди всичко гликемичният кон­трол допринася за изброените ехокардиографски промени. Въпреки че тези резултати предполагат, че оптимизирането на гликемичния кон­трол подобрява систолната и диастолната функция на лява камера, трябва да се има предвид, че се касае за нерандомизирано проучване без плацебо група. Освен това не е ясно дали функционалното подобрение би довело до превенция на СН при пациентите с Т2ДМ[10].

Открити са само три проучвания за изследване на промените в ехокардиографските параметри при лечение с инхибитори на SGLT2, всички от които са проучвания с едно рамо.

Напоследък се предполага, че ин­хиби­торите на SGLT2 могат да на­малят риска както от СН, така и от сърдечно-съдова смърт при пациентите с HFrEF независимо от наличието или липсата на T2DM. Превантивният ефект на SGLT2 ин­хибиторите може да няма ехокардиографско отражение. Необходими са мащабни изследвания, за да се изясни как инхибиторите на SGLT2 водят до структурни и функционални промени в сърцето на пациентите с Т2ДМ и дали или как тези промени могат да бъдат свързани с намаляване на честотата на СН.

Заключение
Доказано е, че SGLT2 инхибиторите редуцират сърдечно-съдовите събития при пациентите с T2DM, като същевременно намаляват процента на хоспитализация за сърдечна недостатъчност. Честотата на СН е значително повишена при диабетиците независимо от наличието на коронарна болест и допринася за по-кратката продължителност на живота. Левокамерната хипертрофия, диастолната дисфункция и субклиничната систолна дисфункция са често наблюдавани при пациентите с T2DM, дори без други рискови фактори като артериална хипертония. Тези структурни и функционални промени могат да бъдат свързани с развитието на СН. Тъй като HFpEF често се среща при пациентите с T2DM, като дълго време тези пациенти могат да са асимптомни, трябва целенасочено да се търсят ехокардиографски белези за начална диастолна дисфункция. Напредъкът в тази област и по-ранното откриване на диастолна дисфункция несъмнено ще изиграят важна роля в терапевтичното поведение при пациентите с диабетна кардиомио­патия. n

книгопис:
1. C. Elley, T. Kenealy, E. Robinson, and P. Drury, “Glycated Haemoglobin and Cardiovascular Outcomes in People with Type 2 Diabetes: A Large Prospective Cohort Study,” Diabet. Med., Aug. 2008, doi: 10.1111/j.1464-5491.2008.02581.x.
2. F. Westermeier et al., “New Molecular Insights of Insulin in Diabetic Cardiomyopathy,” Front. Physiol., vol. 7, Apr. 2016, doi: 10.3389/fphys.2016.00125.
3. M. K. Poulsen et al., “Left Ventricular Diastolic Function in Type 2 Diabetes Mellitus,” Circ. Cardiovasc. Imaging, vol. 3, no. 1, pp. 24–31, Jan. 2010, doi: 10.1161/CIRCIMAGING.109.855510.
4. R. H. Ritchie and E. D. Abel, “Basic Mechanisms of Diabetic Heart Disease,” Circ. Res., vol. 126, no. 11, pp. 1501–1525, May 2020, doi: 10.1161/CIRCRESAHA.120.315913.
5. S. D. Wiviott et al., “Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes,” N. Engl. J. Med., vol. 380, no. 4, pp. 347–357, Jan. 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1812389.
6. J. J. V. McMurray et al., “Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction,” N. Engl. J. Med., vol. 381, no. 21, pp. 1995–2008, Nov. 2019, doi: 10.1056/NEJMoa1911303.
7. H. Skali et al., “Response to Letter Regarding Article, ‘Cardiac Structure and Function Across the Glycemic Spectrum in Elderly Men and Women Free of Prevalent Heart Disease: The Atherosclerosis Risk In the Community Study,’” Circ. Hear. Fail., vol. 8, no. 5, pp. 1010–1010, Sep. 2015, doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002371.
8. S. Moir, “Relationship between myocardial perfusion and dysfunction in diabetic cardiomyopathy: a study of quantitative contrast echocardiography and strain rate imaging,” Heart, vol. 92, no. 10, pp. 1414–1419, May 2006, doi: 10.1136/hrt.2005.079350.
9. Y. Wang, H. Yang, Q. Huynh, M. Nolan, K. Negishi, and T. H. Marwick, “Diagnosis of Nonischemic Stage B Heart Failure in Type 2 Diabetes Mellitus,” JACC Cardiovasc. Imaging, vol. 11, no. 10, pp. 1390–1400, Oct. 2018, doi: 10.1016/j.jcmg.2018.03.015.
10. M. Leung, V. W. Wong, M. Hudson, and D. Y. Leung, “Impact of Improved Glycemic Control on Cardiac Function in Type 2 Diabetes Mellitus,” Circ. Cardiovasc. Imaging, vol. 9, no. 3, Mar. 2016, doi: 10.1161/CIRCIMAGING.115.003643.
11. H. J. L. Heerspink, B. A. Perkins, D. H. Fitchett, M. Husain, and D. Z. I. Cherney, “Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus,” Circulation, vol. 134, no. 10, pp. 752–772, Sep. 2016, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021887.