Метаболитен синдром и сърдечно-съдов риск

Въведение
Метаболитният синдром (МС) поради галопиращо нарастващата си честота, дължаща се главно на пандемията от затлъстяване и захарен диабет тип 2 (ЗД2), се превръща в основен рисков фактор за заболеваемост и смъртност от сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) в съвременното общество. Оттам и огромното му социално-икономическо значение. Отделните компоненти на МС сами по себе си са неблагоприятни, а тяхното съчетание води до синергизъм, определящ трикратно повишен риск от сърдечно-съдови и мозъчно-съдови усложнения и пет­кратно повишен риск от развитие на ЗД2[1,2].

Концепцията за наличие на комплек­сни нарушения, оформящи МС, води началото си от описаното от Kylin през 1923 г. съчетание на хипертония, хипергликемия и хиперурикемия[3]. Дълги години се търси връзката между въглехидратните нарушения, затлъстяването, хи­перинсулинемията и риска от ССЗ. През 1956 г. Vague и сътр. за първи път свързват андроидното затлъстяване с повишена честота от нарушен глюкозен толеранс (НГТ)/ЗД2 и атеросклероза[4], а през 1968 г. като общо звено при тези състояния се посочва инсулиновата резистентност[5]. Натрупват се многобройни експериментални данни за атерогенното действие на инсулиновата резистентност, както и за повишен риск от ИБС при съчетание на хипертония, хиперинсулинемия, хипертриглицеридемия и понижен HDL-холестерол[6,7].

Проучване, поставящо повратна точ­ка в разбирането за есенциалната хипертония като инсулинорезистентно състояние, е на Ferrannini и сътр., 1987 г. Авторите намират, че хипертониците имат сигнификантно по-високи нива на инсулин и кръвна захар в сравнение със здрави лица, т.е. те са резистентни към глюкозорегулиращия ефект на инсулина[8]. През 1988 г. Reaven въвежда концепцията синдром Х за съчетанието от сърдечно-съдови рискови фактори като хипертония, андроидно затлъстяване, НГТ, повишени триглицериди (ТГл) и по­нижен HDL-холестерол, в чиято основа ле­жи инсулиновата резистентност[9]. През 1989 г. Kaplan образно нарича синдрома “смъртоносен квартет” с “капелмайстор” инсулиновата резистентност[10].

Диагноза и разпространение на метаболитния синдром
Диагностичните критерии в приетите дефиниции на МС в исторически план на СЗО, Европейската група за изучаване на инсулиновата резистентност (EGIR)[11] и Амери­кан­ската национална програма за обучение по холестерола – Трети панел за лечение на лица в зряла възраст (NCEP АТР ІІІ) от 2001 г.[12], са залегнали в редица обширни проучвания върху МС по целия свят, но са станали и база за разлики в резултатите, най-вече по отношение честота, разпространение, атерогенен риск. През 2004 г. Международна ди­а­бетна федерация (IDF) приема глобален консенсус за диагностициране на МС, въведен повсеместно от 2005 г. (Табл. 1)[13].

Консенсусната група на IDF посочва и редица други параметри, които мо­гат да бъдат свързани с МС и оби­чайно се включват в научните про­учвания с оглед определяне предик­тивната им роля за ССЗ (Табл. 2)[14].

Разпространението на МС е широко. Инсулинова резистентност се открива в около 25% от общата популация според Reaven[9]. Проучване в САЩ върху 8608 лица >20 год. сравнява честотата на МС според критерии на СЗО и АТР ІІІ, която е както следва: 41%, респ. 36% за мъжете и 31%, респ. 33% за жените от бялата раса; 35%, респ. 22% за мъжете и 39%, респ. 36% за жените при афро-американците; 48%, респ. 39% за мъжете и 58%, респ. 52% за жените при латино-американците. Явно са налице етнически и расови различия[14].

Честотата на МС нараства с възрастта и при вече налични отделни негови компоненти. Обширно скандинавско проучване (Botnia Study) намира честота на МС според дефиниция на СЗО в около 10% от лица с нормален глюкозен толеранс, в около 50% от лица с предиабетни състояния и в около 80% от лица със ЗД2[2]. Японски автори намират МС при 1/3 от изследвани 181 хипертоници, както и сигнификантна корелация между сутрешното повишено артериално налягане (АН) и наличието на МС[15]. В италианско проучване върху 802 пациенти с лека до умерена хипертония МС (по критерии на АТР ІІІ) се установява в 27.2%[16].

Много висока честота на МС се отчита при хипертоници в Бразилско проучване – 71.6% (по критерии на АТР ІІІ) и 82.4% (по критерии на IDF)[17]. В проучване върху ендокринните заболявания и сърдечно-съдовия риск Борисова и сътр. намират, че от 2 403 изследвани лица 61.59% са с повишена обиколка на талията (основен критерий за МС), като във възрастовата група >60 год. честотата е 85.1%. Хипертониците са 43.78% от 2412 изследвани лица и 57.7% от тези с наднормено тегло/затлъстяване. При диабетиците честотата на хипертонията е 79.6%, а 17.5% от хипертониците имат и ЗД спрямо 3.3% от нормотониците[18].

Компоненти на МС и сърдечно-съдов риск

Централно затлъстяване и хормони на мастната тъкан
Наличието на централно (андро­идно) затлъстяване, при което се натрупва мастна тъкан около органите в коремната кухина, е основен фактор за възникване на МС и не случайно заема определящо място в диагнозата. Вече съществуват неоспорими доказателства, че андроидното затлъстяване е метаболитно активно и за разлика от гиноидното, е високорисково. Счита се, че при една и съща степен наднормено тегло лицата с по-голямо количество висцерална мастна тъкан (ВМТ) са по-застрашени от развитие на МС и ССЗ[19].

Андроидното затлъстяване е свързано с рискови фактори като хиперинсулинемия, НГТ, дислипидемия, хипертония, както и със злокачествени заболявания[20,21]. Това се обяснява с факта, че ВМТ има по-висока липолитична активност от подкожната мастна тъкан (ПМТ) поради по-малобройните инсулинови рецептори, което става значим източник на свободни мастни киселини (СМК). Последните директно постъпват в черния дроб чрез порталната вена, като усилват процеса на глюконеогенеза, индуцират инсулинова резистентност и атерогенна дислипидемия с краен резултат повишен сърдечно-съдов риск. Половата и етническата прина­длежност имат отношение към разпределението на мастната тъкан и метаболизма на мазнините[22,23].

Профилът на секреция на адипоцитокини от ВМТ влияе също в значителна степен на риска от ССЗ. ВАТ при затлъстяване секретира предимно възпалителни цитокини като лептин, резистин, IL-6, IL-1b, TNFa и др., докато продукцията на адипонектин е намалена[24]. Смята се, че адипонек­тинът допринася за сърдечно-съдова защита чрез няколко механизма, включително намаляване на липидните нива, потискащи експресията на възпалителни медиатори като VCAM, ICAM, Е-селектин, TNFa и IL-6 и действа директно върху сърцето за подобряване на исхемичното увреждане чрез активиране на AMP активирана протеинкиназа с последващо увеличаване доставките на енергия към сърцето[25].

Адипонектин също стимулира ендотелната синтаза на азотен оксид (eNOS), който поддържа здрав съдовия тонус[26]. Обратно, нивата на лептин корелират положително с остър миокарден инфаркт, инсулт, коронарна болест на сърцето, хронична сърдечна недостатъчност и левокамерна хипертрофия[27,28]. Рецептори на лептин се експресират в сърцето, доказателно за важното въздействие на директната лептинова сигнализация[29].

Резистинът е пряко свързан с маркерите на системно възпаление, повишава нивата на ендотелна експресия на VCAM-1 и ендотелин-1 и благоприятства пролиферацията на гладкомускулни клетки. Резистин е в положителна корелация със степента на калцификация на коронарните артерии и в отрицателна – с HDL холестерола[30]. Hивата на резистин могат да бъдат използвани за прогнозиране тежестта на коронарната атеросклероза[30]. По подобен начин и други секретирани от ВМТ цитокини и хемокини при затлъстяване може да предизвикат експресия на ендотел адхезионни молекули, привличане на макрофаги, усилване на тромбозирането и потискане на вазореактивността с резултат настъпване на ССЗ[31].

Хиперинсулинемия и инсулинова резистентност
Редица проспективни епидемиологични проучвания (Busselton Study, Helsinki Policemen Study, Paris Prospective Stu­dy, Quebec Cardiovascular study) до момента са установили, че хиперинсулинемията – базална и постпрандиална (или в хода на оГТТ), е независим рисков фактор за ИБС както при диабетици, така и при недиабетици[32-34]. По-продължителният период на проследяване в Helsinki Policemen Study показва, че хиперинсулинемията (преценена чрез AUCинс при оГТТ) е свързана с повишена смъртност и от общи причини, и от ССЗ, независимо от другите рискови фактори, като връзката отслабва с времето[35]. Eпидемиологични доказателства свързват хиперинсулинемията със сърдечната недостатъчност[36], като според експериментални проучвания инсулиновата резистентност в сърцето допринася за патогенезата на последната[37]. МС се открива в 50% от пациентите, включени в програми за сърдечна рехабилитация (честота двукратно по-висока от популационната за САЩ[38]); в 51% от канадска популация с ИБС[39]; в 64.7%, респ. 71% (според критериите за МС на ATP III и IDF) от пациентите, претърпели сърдечна катетеризация в Йордания[40].

Инсулиновата резистентност и хиперинсулинемията лежат в основата на нарушена коагулация и фибринолиза и свързаните с тях неблагоприятни промени вътре в съдовата стена. Въпреки че не са поставени като диагностични критерии за наличие на МС, тези състояния са тясно асоциирани с него и се откриват при много от засегнатите като увеличават сърдечно-съдовия риск. Клинично се откриват с измерване на С-реактивен протеин, фибриноген, PAI-1.

Дислипидемия
Хиперинсулинемията и намалената инсулинова чувствителност обикновено се свързват с липидни нарушения (повишени нива на VLDL, IDL и LDL и намалени нива на HDL, повишени нива на ТГл, повишена относителна концентрация на малките плътни LDL-частици – фенотип В), които са известни рискови фактори за ИБС и други съдови усложнения. Наличието на високи ТГл и нисък HDL-холестерол, влизащи в диагностичните критерии за МС, се асоциира с 4.4 пъти повишен риск от ССЗ. А съчетанието с хиперинсулинемия, повишен апо-В и наличие на малки, плътни LDL-частици води до почти 5-кратно нарастване на този риск[41-43].

Дисгликемия
СЗО официално ревизира дефиницията, класификацията и критериите за диагноза на захарния диабет и предиабетните състояния, които стриктно се спазват за диагноза на МС. Вниманието към установяване на предиабетни състояния е засилено след резултатите от проучването DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe), което показа, че НГТ е свързан с повишен риск от ССЗ и инциденти[44]. Усилено се изучава до каква степен постпрандиалните глюкозни покачвания допринасят за развитие на атеросклероза. В тази насока метарегресионен анализ върху 20 проспективни епидемиологични проучвания при мъже без ЗД показва взаимовръзката между гликемията постпрандиално и риска от сърдечно-съдови инциденти – глюкоза на втори час в хода на оГТТ от 7.8 mmol/l повишава с 1.58 пъти относителния риск от ССЗ[45]. Хипергликемията причинява също нискореактивно възпаление чрез глюкозо-индуциран окислителен стрес[47].

Хипертония
Хипертонията е независим предиктор на ССЗ, мозъчно-съдови инциденти и смъртност. Честотата и тежестта им нарастват при съчетание с други фактори, оформящи МС. Така настъпването на нефатални и фатални сърдечно-съдови и мозъчно-съдови събития при хипертоници без и със МС е 0.87, респ. 1.52/100 пациент-години (р=0.03). Прогресията на хипертонията води до увеличаване броя на компонентите на МС и намаляване чувствителността към инсулин[47]. Целенасочени проучвания изследват взаимовръзката между инсулиновата резистентност и хипертонията.

Различни механизми са предложени за обяснение на тази асоциация, вкл. повишена симпатикусова нервна активност, пролиферация на съдовите гладкомускулни клетки, нарушения в мембранния катионен транспорт, повишена реабсорбция на натрий с резултат повишена чувствителност към ангиотензин ІІ и норадреналин.

Има данни за нарушено взаимодействие между инсулина и азотния окис, произвеждан от ендотелните клетки, което е един от потенциалните свързващи механизми между инсулиновата резистентност, от една страна, и артериалната хипертония, тромбогенезата и атеросклеротичните процеси, от друга[48,49]. Резултатите от проучването ARIC показват, че хиперинсулинемията на гладно е по-изявен предиктор на хипертонията, ако тя се явява компонент от комплексен МС, отколкото ако е възникнала самостоятелно[50]. Няколко популационни проучвания повдигат въпроса и за етнически различия, cъобщава се и за разлики по пол. Така обширно проучване в Китай върху 8437 лица без ЗД намира връзка между наличието на хипертония и МС само при женския пол[51]. В друго проучване МС се изявява като по-силен предиктор на ранна атеросклероза при женския в сравнение с мъжкия пол[52].

Повишен сърдечно-съдов риск при метаболитен синдром
Метаболитният синдром, като съчетание на взаимосвързани атерогенни рискови фактори, доказано благоприятства развитието на ССЗ и понастоящем се очаква да надмине по значение първостепенния рисков фактор – тютюнопушенето[53,54]. Мо­лекулярните ме­ханизми, лежащи в основата на отключването и прогресирането на съдовите усложнения, индуцирани от МС, са обект на интензивни научни изследвания.

Много изследователи отразяват комплексните нарушения при МС – активиране на симпатиковата нервна система, ренин-ангиотензиновата система и повишение нивата на провъзпалителни адипокини и цитокини, които впоследствие допринасят за увеличаване на сърдечната честота, обема на циркулиращата кръв, крайния диастоличен вентрикуларен обем, сърдечния дебит и съдовата резистентност. Този хемодинамичен фенотип е свързан с висок риск от ССЗ. Асоциираните патофизиологични процеси включват промени в метаболизма на миокарда, микроваскуларна дисфункция, нарушено равновесие между снабдяване/потребление на кислород, сърдечна (диастолна) контрактилна дисфункция и концентрична сърдечна хипертрофия.

Посочените промени се различават от патофизиологията на съдовите нарушения при традиционните процеси на атеросклероза и артериална калцификация, които от своя страна също са потенцирани и допринасят за неблагоприятни сърдечно-съдови резултати[54-56].

Стои обаче все още нерешен въпросът, дали МС носи по-висок сърдечно-съдов риск от този на отделните му компоненти (централно затлъстяване, системна хипертония, повишени глюкоза на гладно, повишени триглицериди и нисък HDL холестерол), т.е. в разгърнатия си вид има ли синергичен ефект по отношение поява и развитие на ССЗ.

В кохортното проучване San Antonio Heart Study върху 2 815 пациенти, рискът от смъртност от ССЗ, свързан с МС съобразно диагностичните критерии на NCEP (HR: 2.53; 95% CI: 1.74 до 3.67), е сходен с риска, свързан с нарушената глюкоза на гладно (HR: 2.87; 95% CI: 1.96 до 4.20) и системната хипертония (HR: 1.71; 95% CI: 1.15 до 2.54)[57]. В систематичен преглед на седем клинични проучвания (n=3.459) МС, според дефиницията на NCEP, не се явява независим предиктор за прогресия на атеросклеротичните плаки след изключване значението на отделните му компоненти[58].

В редица други проучвания при пациенти с МС обаче се наблюдава повишена честота и бърза прогресия на калцификациите в коронарната артерия[54,56]. Данни от проучването PROSPECT (Providing Regional Obser­vations to Study Predictors of Events in the Coronary Tree – Предоставяне на регионални наблюдения за изследване предикторите на събития в коронарното дърво) показват, че композиционни различия в коронарните плаки на нелекувани лезии при пациенти с МС, стоят в основата на повишения процент съдови събития, с доказателства за преобладаване на неблагоприятни характеристики, между които обща големина на плаките, некротично ядро и съдържание на калций[59].

В заключение, въпреки значителния напредък, постигнат до момента, физиологичните и молекулярните механизми на метаболитните, функционалните и съдовите нарушения при МС остават не докрай изяснени. Логичната причина е сложната, взаимозависима многофакторна природа на самия синдром, което затруднява разграничаването на ролята на отделните му компоненти или специфични комбинации от тях в оценката на сърдечно-съдовия риск. Промените в нивата на адипоцитокините, наред с инсулиновата резистентност, са вероятно едни от основните интегриращи фактори, стоящи в основата на съдовата патология. n

книгопис:
1. Nesto RW. The relation of insulin resistance syndromes to risk of cardiovascular disease. Rev Cardiovasc Med 2003; 4(6): 511-518.
2. Isomaa B, K Lahti, P Almgren, et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. Diabetes Care 2001; 24(4): 683-689.
3. Kylin E. Studien uber das Hypertonie-Hyperglykaemie-Hyperurikaemie syndrom. Zentralbl Inn Med 1923; 44: 105-127.
4. Vague J. The degree of masculine differentiation of obesity, a factor determining predisposition to diabetes, aterosclerosis, gout and uric calculous disease. Am J Clin Nutr 1956; 4: 20-34.
5. Bierman EL, JD Bagdade, DJr Porte. Obesity and diabetes: The odd couple. J Clin Nutr 1968; 21: 1434-1437.
6. Logan RL. Risk factors for ischaemic heart disease in normal men aged 40. Lancet 1978; 1: 949-954.
7. Sorge F. Isulin response to oral glucose in patients with a previous myocardial infarction and in patients with peripheral vascular disease: hyperinsulinism and its relationship to hypertrygliceridaemia and overweight. Diabetes 1976; 25: 586-594.
8. Ferrannini E, G Buzzigoli, R Bonadonna, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med 1987; 317: 350-357.
9. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37: 1595-1607.
10. Kaplan NM. The deadly quartet: upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia, and hypertension. Arch Intern Med 1989, 149: 1514-1520.
11. Alberti KGGM, PZ Zimmet for the WHO Consultation: Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: Diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation. Diabet Med, 1998; 15:539-553.
12. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: 2486-2497.
13. Alberti KG, P Zimmet, J Shaw. Metabolic syndrome – a new worldwide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006; 23(5): 469-480.
14. The IDF consensus worldwide definition of the Metabolic syndrome, International Diabetic Federation, 2006
15. Shinji, T, N Yasuyuku, Y Tomohide, et al. Association between morning hypertension and metabolic syndrome in hypertensive patients. Hypertens Res 2006; 29 (10): 783-788.
16. Pierdomenico S, S Lapenna, R Di Tommaso, S Di Carlo, et al. Prognostic Relevance of Metabolic Syndrome in Hypertensive Patients at Low-to-Medium Risk. Am J Hypert 2007; 20 (12): 1291-1296.
17. Bulhoes K, L Araujo. Metabolic syndrome in hypertensive patients. Diabetes care 2007; 30(6): 1624-1626.
18. Борисова А-М, Р Ковачева, А Шинков и сътр. Ендокринни заболявания и сърдечно-съдов риск. Ендокринология 2007; 4: 188-202.
19. Орбецова М, С Захариева, И Атанасова и сътр. Хормони на мастната тъкан при жени с различен морфотип наднормено тегло. Ендокринология 2004; 4: 214-223.
20. Kissebah AH, GR Krakower. Regional adiposity and morbidity. Physiol Rev 1994; 74: 761-781.
21. Despres JP. The insulin resistance-dyslipidemic syndrome of visceral obesity: effect on patients’ risk.
Obes Res 1998; 6 (suppl 1): 8S-17S.
22. Stevens J. Obesity, fat patterning and cardiovascular risk. Adv Exp Med Biol 1995; 369: 21-27.
23. Conway JM, SZ Yanovski, NA Avila, VS Hubbard. Visceral adipose tissue differences in black and white women. Am J Clin Nutr 199
5; 61: 765-771.
24. Dutheil F, BA Gordon, G Naughton, et al. Cardiovascular risk of adipokines: a review. J IntMed Res 2018; 46: 2082–2095.
25. Hopkins TA, N Ouchi, R Shibata, K Walsh. Adiponectin actions in the cardiovascular system. Cardiovasc Res 2007;74: 11–18.
26. Du Y, R Li, WB Lau, et al. Adiponectin at physiologically relevant concentrations enhances the vasorelaxative effect of acetylcholine via cav-1/adipor-1 signaling. PLoS ONE 2016; 11: e0152247.
27. Söderberg S, B Ahrén, B Stegmayr, et al. Leptin is a risk marker for first-ever hemorrhagic stroke in a population-based cohort. Stroke 1999; 30: 328–337.
28. Wallace AM, AD McMahon, CJ Packard, et al. Plasma leptin and the risk of cardiovascular disease in the west of scotland coronary prevention study (woscops). Circulation 2001; 104: 3052–3056.
29. Schulze PC, J Kratzsch, A Linke. Elevated serum levels of leptin and soluble leptin receptor in patients with advanced chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 5: 33–40.
30. Reilly MP, M Lehrke, ML Wolfe, et al. Resistin is an inflammatory marker of atherosclerosis in humans. Circulation 2005; 111:932–939.
31. Chait A, LJ.den Hartigh Adipose Tissue Distribution, Inflammation and Its Metabolic Consequences, Including Diabetes and Cardiovascular Disease. Frontiers in Cardiovascular Medicine 2020; 7: 1-41.
32. Eschvege E, JLRichard, N Thibult, et al. Coronary heart disease mortality in relation with diabetes, blood glucose and plasma insulin levels: the Paris Prospective Study, ten years later. Horm Metab Res Suppl, 1985; 15: 41-46.
33. Pyorala K, E Savolainen, S Kaukola, et al. Plasma insulin as a coronary heart disease risk factor: relationship to other risk factors and predictive value during 9 ½ -year follow-up results of the Helsinki Policemen study population. Acta Med Scand, 1985; 701 (suppl): 38-52.
34. Zimmet PZ. Hyperinsinaemia–how innocent a Bystander? Diabetes Care, 1993; 16 (Suppl 3): 56-70.
35. Pyorala M, H Miettinen, M Laakso, K Pyorala. Plasma insulin and all-cause, cardiovascular, and noncardiovascular mortality: the 22-year follow-up results of the Helsinki Policemen Study. Diabetes Care 2000; 23(8): 1097-1102.
36. Li C, ES Ford, LC McGuire, AH Mokdad. Association of metabolic syndrome and insulin resistance with congestive heart failure: findings from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Epidemiol Community Health 2007; 61(1): 67–73.
37. Abel ED, KM O’Shea, R Ramasamy. Insulin resistance: metabolic mechanisms and consequences in the heart. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32(9): 2068–2076.
38. Savage PD, JA Mabzer, GJ Balady, et al. Prevalence of metabolic syndrome in cardiac rehabilitation/secondary prevention programs. Am Heart J 2005; 149: 627-631.
39. Solymos BC, MG Bourassa, J Leperance, et al. Incidence and clinical characteristics of the metabolic syndrome in patients with coronary artery disease. Coron Artery Dis 2003; 14: 207-212.
40. Khader Y, M Khatabeh, K El-Salem, et al. The metabolic syndrome among patients undergoing cardiac catheterization in Jordan. J Cardiometab Syndr 2008; 3:224-228.
41. Andersen KM, WP Castelli, D Levy. Cholesterol and mortality: 30 years of follow up from the Framingham Study. JAMA, 1987; 257: 2176-2180.
42. Carlson LA, LE Bottiger. Risk factors for ischaemic heart disease in men and women. Results of the 19-year follow-up of the Stockholm Prospective Study. Acta Med Scand, 1985; 218: 207-211.
43. Gotto AM.Triglyceride as a risk factor for coronary artery disease. Am J Cardiol, 1998, Nov 5; 82(9A): 22Q – 25Q.
44. The DECODE Study Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetes Association diagnostic criteria. Lancet 1999; 354: 617-621.
45. Coutinho M, HS Gerstein. The relationship between glucose and incident cardiovascular events: a metaregression analysis of published data from from 20 studies of 95 783 individuals followed 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22: 233-240.
46. Esposito K, F Nappo, R Marfella, et al. Inflammatory cytokine concentrations are acutely increased by hyperglycemia in humans: role of oxidative stress. Circulation 2002; 106: 2067–2072.
47. Kanauchi M, K Kanauchi , T Hashimoto, Y Saito. Metabolic syndrome and new category ‘pre-hypertension’ in a Japanese population. Curr Med Res Opin 2004 Sep; 20 (9):1365-1370.
48. Muller DC, D Elahi, RE Pratley, JD Tobin, R Andres. An epidemilological test of the hyperinsulinaemia: hypertension hypothesis. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 544-548.
49. Коев Д. Инсулинова резистентност – причини и последици. Ендокринология 1997; 2: 4-16.
50. Liese AD, EJ Mayer-Davis, LE Chambless, et al. Elevated fasting insulin predicts incident hypertension: The ARIC study. J Hypertens 1999; 17: 1169-77.
51. Chen C-H, K-C Lin, S-T Tsa, P Chou. Different association of hypertension and insulin-related metabolic syndrome between men and women in 8437 nondiabetic Chinese. Am J Hypert 2000; 13: 846-853.
52. Iqlseder B, P Cip, L Malaimare, et al. The metabolic syndrome is a strong risk factor for early carotid atherosclerosis in women than in men. Stroke 2005; 36(6): 1212-1217.
53. Gogia A, PK Agarwal. Metabolic syndrome. Indian Med Sci 2006; 69: 72-81.
54. Tune JD, AG Goodwill, DJ Sassoon, KJ Mather. Cardiovascular consequences of metabolic syndrome. Transl Res 2017; 183: 57-70.
55. Mottillo S, KB Filion, J Genest, et al. The metabolic syndrome and cardiovascular risk a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 56(14): 1113-1132.
56. Yamazoe M, T Hisamatsu, K Miura, et al.; SESSA Research Group. Relationship of Insulin Resistance to Prevalence and Progression of Coronary Artery Calcification Beyond Metabolic Syndrome Components: Shiga Epidemiological Study of Subclinical Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36(8): 1703-1708.
57. Hunt KJ, RG Resendez, K Williams, et al. National Cholesterol Education Program versus World Health Organization metabolic syndrome in relation to all-cause and cardiovascular mortality in the San Antonio Heart Study. Circulation 2004;110:1251–1257.
58. Bayturan O, EM Tuzcu, A Lavoie, et al. The metabolic syndrome, its component risk factors, and progression of coronary atherosclerosis. Arch Intern Med 2010; 170: 478–484.
59. Marso SP, N Mercado, A Maehara, еt al. Plaque composition and clinical outcomes in acute coronary syndrome patients with metabolic syndrome or diabetes. JACC Cardiovasc Imaging 2012; 5(3 Suppl): S42-52.