Приложение на GLP-1 агонистите при пациенти с хронично бъбречно заболяване и захарен диабет

Диабетното бъбречно заболяване (диабетна нефропатия) засяга около 30% от пациентите със захарен диабет тип 1 и 40% от пациентите със захарен диабет тип 2[1]. Това микроваскуларно усложнение продължава да бъде водеща причина за бъбречна недостатъчност, както и за терминален стадий на бъбречно заболяване в световен мащаб. Вероятно ефектите на GLP-1 ре­цеп­торните агонистите върху бъб­­ре­ците са многофакторни, медии­рани от действията върху телесното тегло, артериалното налягане и дислипидемията. В допълнение, пред­клинични проучвания показват, че GLP-1 рецепторните агонисти намаляват протеинурията и гломерулната склероза, асоциирано с протекция от ендотелно нараняване и намаляване на оксидативен стрес и факторите на възпаление по глюкозо-независим начин[2].

След доказване на ренопротек­тив­ния ефект на инхибирането на ренин-ангиотензиновата система, лип­с­ват нови терапевтични сред­ства, които да са получили официално одо­брение за лечение на диабетна нефропатия. Данните от няколко клинични изпитвания показват, че агонистите на глюкагон-подобния пептид-1 (GLP-1) предотвратяват появата на макроалбуминурия и намаляват прогнозирания спад на скоростта на гломерулната филтрация (eGFR) при пациенти с тип 2 захарен диабет.

Клиничните ползи от GLP-1 рецепторните агонисти при диабетното бъбречно заболяване се потвърждават от данните, получени при клинични изпитвания за сърдечно-съдова безопасност, които се провеждат по препоръки на FDA за одобрение на антихипергликемични средства при лечение на захарен диабет тип 2. Тези проучвания показват, че при значително по-малко участници, третирани със semaglutide, liraglutide, exenatide, dulaglutide или lixisenatide, е налице новоустановено или влошаващо се бъбречно заболяване в сравнение с тези, получаващи плацебо. Този ефект до голяма степен се дължи на намаляването на появата на нова макроалбуминурия с 22–36%[3,4,5]. За liraglutide намаляването на риска от смърт и сърдечно-съдови събития, предимно атеросклеротични усложнения, е дори по-голямо в подгрупата на участниците с eGFR под 60 ml/мин./1.73 m2, отколкото в общата изследвана популация[3]. Резултатите в тези проучвания обаче не са стратифицирани според степента на увреждане на бъбречна функция.

В мета-анализ на 60 проучвания, включ­ващи над 60 000 пациенти със захарен диабет тип 2, се устано­вява, че GLP-1 рецепторните агонисти леко намаляват UACR в срав­нение с плацебо и други антидиабетни средства, но не водят до клинично значими промени в eGFR[6]. Последващ мета-анализ, който включва проучванията LEADER (liraglutide), SUSTAIN-6 (semaglutide), REWIND (du­la­glutide), EXSCEL (exenatide), ELIXA (lixisenatide), HAR­MONY (albiglutide) и PIONEER-6 (перорален semaglutide), показа, че лечението с GLP-1 рецепторните аго­нисти намалява комбинирания бъбречен резултат (включващ раз­витие на нова макроалбуминурия, намаление на eGFR или повишение на креатинин, развитие на краен стадий на бъбречна болест или бъбречна смърт) със 17% [HR0.83 (95%CI: 0.78-0.89, p<0.0001)], като водещ позитивен момент е намаляване на албуминурията[7].

Влиянието на GLP-1 агонистите вър­ху бъбречната хемодинамика и скоростта на гломерулна филтрац­ия остава неясна. При физиологични условия GLP-1 агонистите не оказват ефект и не индуцират гло­мерулна хиперфилтрация чрез намаляване на съпротивлението на аферентната артериола[8].

При пациенти със захарен диабет GLP-1 свързаната натриурезата може да възстанови нарушената тубуло-гломерулна обратна връзка, което води до относителна вазоконстрикция на аферентната артериола и съответно понижаване на гломерулното хидравлично налягане.

GLP-1 рецепторните агонисти съ­що оказват и непряк протективен ефект върху бъбреците чрез по-добър контрол на хипергликемиите, артериалната хипертония и повишеното телесно тегло. Добавяне на агонист на GLP-1 рецептор към собствената антихипергликем­ич­на терапия на пациента води до по-значимо намаляване на нивата на HbA1C, вариращо от 0.3 до 1.9% в сравнение с контролните групи в клиничните изпитвания за сърдечно-съдова безопасност[3,4,5]. GLP-1 рецепторните агонисти съ­що предизвикват намаляване на кръв­ното налягане.

При пациенти със захарен диабет тип 2 и запазе­на бъбречна функция, лечение с lira­glutide, semaglutide или dulaglutide намалява систолното кръвно налягане в рамките на 2–5 mmHg сравнено с плацебо или активни антихипергликемични средства[9]. Вероятен механизъм за намаляване на кръвното налягане е натриурезата. По-значима екскреция на натрий са наблюдава при прилагане на бързи агонисти на GLP-1 рецептор при пациенти с тип 2 диабет и нормална бъбречна функция[10]. При пациентите със захарен диабет с умерена до тежка увреда на бъбречната функция, понижаващият налягането ефект на GLP-1 рецепторните агонисти отсъства или намалява, може би поради нарушената чувствителност на натриуретичния отговор[11].

В допълнение, GLP-1 рецепторните агонисти осигуряват загуба на тегло средно с около 3 кг в сравнение с други типове лечение на хипергликемиите при захарен диабет тип 2, а също и намаление на обиколката на талията[12]. Ефектът от загуба на телесното тегло е налице и при пациентите със захарен диабет тип 2 и бъбречно заболяване. Точните механизми за редукция на теглото са комплексни и включват централни и периферни нервни пътища, намаляване на апетита и повишаване на ситостта чрез активиране на GLP-1 рецептора.

Освен тези непреки въздействия, ин­хибирането на оксидативен стрес, антиинфламаторното дей­ствие, антифибротичното дейст­вие и индуцирането на натриуреза са ключовите механизми в основата на ренопротекцията на GLP-1 рецепторните агонисти.

GLP-1 рецепторите се експресират в бъбреците, както и в панкреаса, сърцето, червата, белия дроб, черния дроб, щитовидната жлеза и ендотелните клетки. Точното разпределение на GLP-1 рецепторите в паренхимните клетки на бъбрека не са добре установени и показва забележими видови различия[13]. В Wistar плъхове изследванията с микродисекцията на бъбреци са идентифицирали mRNA на GLP-1 рецептора в гломерула и проксималното извито каналче.

В друго проучване при Wistar плъхове, GLP-1 рецептори се доказват чрез авторадиография на протеин в аферентната артериола и в ренин-продуциращите клетки на macula densa. Има имунохистохимични доказателства за GLP-1 рецепторния протеин в гломерула при db/db мишки (C57BLKS/J-db/db) със захарен диабет тип 2. Въпреки това рецепторен протеин на GLP-1 в бъбреците на маймуни се наблюдава само в гладките съдови мускулни клетки и в macula densa[14]. Понастоящем много ограничени са данните за разпределението на рецепторите на GLP-1 при човешките бъбреци, въпреки че някои ранни съобщения относно експресията на mRNA показват, че те се откриват и в бъбречна кора и артериални стени.

Лечението с GLP-1 рецепторен агонист exenatide доказано стимулира производството на сАМР и активира Na+/H+ обменник 3 в in vitro изпитвания в проксимална тубуларна клетъчна линия (LLC-PK1), като по този начин се предполага потенциален механизъм за GLP-1 индуцирана натриуреза[15]. В последващи in vivo проучвания приложението на GLP-1 при спонтанни хипертонични плъхове води до натриуреза, увеличава уринарния cAMP (мярка за активиране на сАМР в бъбреците) и води до вазорелаксация. Exenatide увеличава екскрецията на натрий в C57BLKS/J db/db мишки, но не и в сравнителна група с липсващ рецептор за GLP-1 (GLP-1 knockout). Натриуретичните ефекти на GLP-1 рецепторните агонисти са наблюдавани и при физиологични проучвания при хора. При здрави мъже инфузията на синтетичен GLP-1 (7–36) амид увеличава натриевия клирънс с около 40% при стабилна скорост на гломерулна филтрация[16]. По подобен начин liraglutide увеличава натриевия клирънс без да променя скоростта на гломерулна филтрация при пациенти със захарен диабет тип 2[10].

Доказано е, че GLP-1 агонистите намаляват бъбречния оксидативен стрес чрез инхибиране на никотинамид аденин динуклеотид фосфат (NADPH) оксидаза чрез активиране на PKA и производството на цикличен аденозин монофосфат (сАМР). Рекомбинантният човешки GLP-1 инхибира протеинкиназа C (PKC)-b, но увеличава протеинкиназа A (PKA), което намалява оксидативния стрес както в гломерулите, така и в тубулите[17]. В съответствие с това наблюдение е доказано, че комбинацията от olmesartan и exenatide намалява амортизацията на бъбречната NADPH оксидаза 4 (Nox4) при инсулинорезистентни плъхове Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty (OLETF)[18].

Екип от изследователи разкриват, че liraglutide намалява оксидативния стрес и албуминурията при стрептозотоцин (STZ) диабетни плъхове чрез PKA-медиирано инхибиране на бъбречните NADPH оксидази[19]. Чрез масспектрометрия се доказва, че liraglutide увеличава изобилието на структурно включени протеини, както и протеини, участващи в реакциите на оксидативен стрес в бъбреците на STZ-индуцирани диабетни мишки[20]. Освен това exendine-4 инхибира мезангиалния фиброзeн отговор. Съ­щият намалява индуцирания от крайните продукти на гликирането (AGE) интерлевкин (IL)-6 и TNF-a, експресията на рецептор за AGE (RAGE) и клетъчната смърт в мезангиалните клетки[21].

NF-kB играе централна роля във възпалителната каскада в развитието на диабетната бъбречна болест. Индуцираната от хипергликемия регулация надолу на GLP-1 рецепторите, участва в активирането на NF-kB и последващия възпалителен отговор в мезангиалните клетки. Liraglutide повишава нивата на ендотелната азотoксид синтаза (eNOS) чрез понижаване на NF-kB при STZ-индуцирани диабетни плъхове[22]. Liraglutide инхибира нивата на експресия на TNF-α-медиирано активиране на NF-kB в подоцитите[23]. Kodera и сътр. съобщават, че exendin-4 намалява албуминурията и гломерулосклерозата независимо от ефекта на понижаване на глюкозата при STZ-индуцирани диабетни плъхове чрез инхибиране на оксидативен стрес и активиране на NF-kB. От механистична гледна точка тези наблюдения се медиират от GLP-1 рецепторите в моноцити/макрофаги и гломерулни ендотелни клетки[24].

Ye и сътр. показат, че lira­glutide отслабва морфологията и увреждането на структурата на подоцитите при моделирани мишки на гломерулопатия, свързани със затлъстяването (Ye et al., 2019), инхибирайки бъбречната експресия на TNF-a и NF-kB, както и активирането на пътя на MAPK в тези мишки[23].

По подобен начин е доказано, че liraglutide намалява бъбречното на­трупване на липиди и подобрява митохондриалната функция чрез активиране на пътищата Sirt1/AMPK/PGC1a в модел на хронично бъбречно заболяване, предизвикано от затлъстяване[25]. В допълнение към MAPK, сигналният път JAK/STAT също участва в индуцираната от liraglutide ренопротекция. Zitman-Gal и сътр. разкриват, че liraglutide отслабва фосфорилирането на JAK2 и STAT3 в AGE-стимулирани ендотелни клетки и бъбреците на db/db мишки[26]. Освен това е съобщено, че прилагането на exenatide намалява индекса на бъбречното възпаление, включително намаляване на нивата на TNF-a, IL-6, hsCRP и CCL5 при STZ-индуцирани диабетни плъхове чрез увеличаване на супероксид дисмутазата и намаляване на нивата на малондиалдехид[27]. Взети заедно, предотвратяването на оксидативен стрес и възпаление, са ключови механизми за ренозащитните ефекти на GLP-1 рецепторните аналози.

Доказано е, че GLP-1 рецепторните агонисти намаляват бъбречната фиб­роза. Exendin-4 показва подобряване на експресията на индуциран от глюкоза фибронектин (FN) и колаген тип I (Col1) в тубуларни епителни клетки чрез инхибиране на сек­рецията на miR-192, микроРНК (miRNA), която се регулира от р53 и играе роля при бъбречна фиброза[28]. В съответствие с това наблюдение е доказано, че liraglutide намалява индуцираната от едностранна уретерална обструкция при тубулоинтерстициална фиброза чрез потискане на TGF-b и неговите сигнални пътища надолу по веригата, включително Smad3 и ERK1/2[29].

Всичко това доказва, че поредица от експериментални проучвания разкриват, че GLP-1RAs могат да упражняват ренопротективни ефекти независимо от техните понижаващи глюкозата ефективности. Клиничните доказателства до момента все още са недостатъчни в подкрепа на тези наблюдения. За съжаление, няма установени методи за оценка на намаляването на оксидативния стрес и възпалението при приложение на GLP-1 рецепторни аналози. Трудно е да се оцени степента, до която глюкозо-независимите механизми, участват в допъл­нителната защита. В клинич­ни ус­ло­вия понижаването на глюкозата, за­губата на тегло, натриурезата и намаля­ването на кръвното налягане може да обясни ренозащитните ефекти. GLP-1 рецепторните анало­зи намаляват албуминурията и незначително намаляват спада на eGFR. Остава неясно обаче дали албуминурията е клинично значим бъбречен резултат. За да се отговори на този въпрос, ще са необходими дългосрочни клинични изпитвания, насочени към точното прецизиране на тези механизми. n

книгопис:
1. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein- Fuchs J, Hirsch IB, Kalantar-Zadeh K, Narva AS, Navaneethan SD, Neumiller JJ, Patel UD, Ratner RE, Whaley-Connell AT, Molitch ME. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care 2014, 37: 2864–2883
2. Tanaka T, Higashijima Y, Wada T et al. The potential for renoprotection with incretin-based drugs. Kidney Int 2014; 86: 701–711
3. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, inman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016, 375: 311–322
4. Marso SP, Bain SC, Consoli A, Eliaschewitz FG, Jódar E, Leiter LA, Lingvay I, Rosenstock J, Seufert J, Warren ML, Woo V, Hansen O, Holst AG, Pettersson J, Vilsbøll T; SUSTAIN-6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 375: 1834–1844, 2016.
5. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, Gerstein HC, Køber LV, Lawson FC, Ping L, Wei X, Lewis EF, Maggioni AP, McMurray JJ, Probstfield JL, Riddle MC, Solomon SD, Tardif JC; ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med 2015, 373: 2247–2257
6. Avgerinos, I., Karagiannis, T., Malandris, K., Liakos, A., Mainou, M., Bekiari, E., et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonists and microvascular outcomes in type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. Diabetes Obes. Metab. 2019, 21, 188–193
7. Kristensen, S. L., Rorth, R., Jhund, P. S., Docherty, K. F., Sattar, N., Preiss, D., et al. (2019). Cardiovascular, mortality, and kidney outcomes with GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019, 7, 776–785
8. Tsimihodimos V, Elisaf M. Effects of incretin-based therapies on renal function. Eur J Pharmacol 2018; 818: 103–109
9. Sun F, Wu S, Guo S, Yu K, Yang Z, Li L, Zhang Y, Quan X, Ji L, Zhan S. Impact of GLP-1 receptor agonists on blood pressure, heart rate and hypertension among patients with type 2 diabetes: A systematic review and network meta-analysis. Diabetes Res Clin Pract 2015, 110: 26–37
10. Skov J, Pedersen M, Holst JJ, Madsen B, Goetze JP, Rittig S, Jonassen T, Frøkiaer J, Dejgaard A, Christiansen JS. Short-term effects of liraglutide on kidney function and vasoactive hormones in type diabetes: a randomized clinical trial. Diabetes Obes Metab,2016 18: 581–589
11. Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ 2012, 344: d7771
12. Sun F, Wu S, Guo S, Yu K, Yang Z, Li L, Zhang Y, Ji L, Zhan S. Effect of GLP-1 receptor agonists on waist circumference among type 2 diabetes patients: a systematic review and network meta-analysis. Endocrine 2015, 48: 794–803
13. Körner M, Stöckli M, Waser B, Reubi JC. GLP-1 receptor expression in human tumors and human normal tissues: potential for in vivo targeting. J Nucl Med 2007, 48: 736–743
14. Pyke C, Heller RS, Kirk RK, Ørskov C, Reedtz-Runge S, Kaastrup P, Hvelplund A, Bardram L, Calatayud D, Knudsen LB. GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody. Endocrinology 2014, 155: 1280– 1290
15. Carraro-Lacroix LR, Malnic G, Girardi AC. Regulation of Na+/H+ exchanger NHE3 by glucagon-like peptide 1 receptor agonist exendin-4 in renal proximal tubule cells. Am J Physiol Renal Physiol 2009, 297: F1647– F1655
16. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, Holst JJ, Jonassen T, Rittig S, Christiansen JS. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1): effect on kidney hemodynamics and renin-angiotensin-aldosterone system in healthy men. J Clin Endocrinol Metab 2013, 98: E664–E67
17. Yin, W., Jiang, Y., Xu, S., Wang, Z., Peng, L., Fang, Q., et al. Protein kinase C and protein kinase A are involved in the protection of recombinant human glucagon-like peptide-1 on glomeruli and tubules in diabetic rats. J. Diabetes Invest. 2019, 10, 613–625
18. Rodriguez, R., Escobedo, B., Lee, A. Y., Thorwald,M., Godoy-Lugo, J. A., Nakano, D., et al. Simultaneous angiotensin receptor blockade and glucagon-like peptide-1 receptor activation ameliorate albuminuria in obese insulin-resistant rats. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2020, 47, 422–431
19. Hendarto, H., Inoguchi, T., Maeda, Y., Ikeda, N., Zheng, J., Takei, R., et al. GLP-1 analog liraglutide protects against oxidative stress and albuminuria in streptozotocin-induced diabetic rats via protein kinase A-mediated inhibition of renal NAD(P)H oxidases. Metabolism 2012, 61, 1422–1434
20. Liljedahl, L., Pedersen, M. H., Mcguire, J. N., and James, P. The impact of the glucagon-like peptide 1 receptor agonist liraglutide on the streptozotocininduced diabetic mouse kidney proteome. Physiol. Rep. 2019, 7, e13994
21. Chang, J. T., Liang, Y. J., Hsu, C. Y., Chen, C. Y., Chen, P. J., Yang, Y. F., et al. Glucagon-like peptide receptor agonists attenuate advanced glycation end products-induced inflammation in rat mesangial cells. BMC Pharmacol Toxicol. 2017, 18, 67
22. Zhou, S. J., Bai, L., Lv, L., Chen, R., Li, C. J., Liu, X. Y., et al. Liraglutide ameliorates renal injury in streptozotocininduced diabetic rats by activating endothelial nitric oxide synthase activity via the downregulation of the nuclear factorkappaB pathway. Mol. Med. Rep. 2014, 10, 2587–2594.
23. Ye, Y., Zhong, X., Li, N., and Pan, T. Protective effects of liraglutide on glomerular podocytes in obese mice by inhibiting the inflammatory factor TNF-alpha-mediated NF-kappaB and MAPK pathway. Obes. Res. Clin. Pract. 2019, 13, 385–390
24. Kodera, R., Shikata, K., Kataoka, H. U., Takatsuka, T., Miyamoto, S., Sasaki, M., et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist ameliorates renal injury through its anti-inflammatory action without lowering blood glucose level in a rat model of type 1 diabetes. Diabetologia 2011, 54, 965–978.
25. Wang, C., Li, L., Liu, S., Liao, G., Li, L., Chen, Y., et al. GLP-1 receptor agonist ameliorates obesity-induced chronic kidney injury via restoring renal metabolism homeostasis. PloS One 2018, 13, e0193473.
26. Zitman-Gal, T., Einbinder, Y., Ohana, M., Katzav, A., Kartawy, A., and Benchetrit, S. Effect of liraglutide on the Janus kinase/signal transducer and transcription activator (JAK/STAT) pathway in diabetic kidney disease in db/ db mice and in cultured endothelial cells. J. Diabetes 2019, 11, 656–664.
27. Wang, X., Li, Z., Huang, X., Li, F., Liu, J., Li, Z., et al. An experimental study of exenatide effects on renal injury in diabetic rats1. Acta Cir. Bras. 2019, 34, e20190010000001.
28. Jia, Y., Zheng, Z., Guan, M., Zhang, Q., Li, Y., Wang, L., et al. Exendin-4 ameliorates high glucose-induced fibrosis by inhibiting the secretion of miR- 192 from injured renal tubular epithelial cells. Exp. Mol. Med. 2018, 50, 1–13.
29. Li, Y. K., Ma, D. X., Wang, Z. M., Hu, X. F., Li, S. L., Tian, H. Z., et al. The glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analog liraglutide attenuates renal fibrosis. Pharmacol. Res. 2018, 131, 102–111.