Хормони на мастната тъкан при синдром на поликистозни яйчници

Характеристика, връзка с метаболитен синдром (МС) и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ)
Синдромът на поликистозни яйчници (PCOS) се счита за най-често срещаното ендокринно нарушение при жени в репродуктивна възраст, засягащо 15-20% от популацията съгласно Ротердамските диагно­стични критерии, 83% от жените с доказан ановулаторен инфертилитет и 89% от жените с хиперандрогенизъм[1,2]. PCOS се представя като комбинация от клинични (ановулация и хиперандрогенизъм), биохимични (завишени серумни концентрации на лутеинизиращ хормон ЛХ и андрогени) и овариално-морфологични (поликистозни яйчници) характеристики.

Въпреки че наличието на инсулинова резистентност (ИР) не се включва в критериите на Rotterdam за диагностика на PCOS, тя се доказва при близо 70% от носителките на синдрома. Освен това, PCOS се свързва с развитието на метаболит­ни и сърдечно-съдови отклонения – вероятно резултат от придружаващите процеси на ИР и хронично нискореактивно възпаление[3,4].

Има научни доказателства за това, че метаболитният синдром (МС) при жени и PCOS са две отделни състояния, които в действителност са много тясно свързани едно с друго. Пациентките с PCOS често имат клинични прояви, изпълващи критериите за МС, а жените с МС, от своя страна, могат да изявят репродуктивни и ендокринни нарушения, характерни за PCOS. Установено е, че механизмите за развитие на МС са подобни на тези, отговорни за появата на PCOS. Счита се, че факторите на околната среда, генетичната предиспозиция, поведенческите фактори, както и взаимодействието между тях, са основни причини за развитие на МС и PCOS. Освен това за развитието на захарен диабет тип 2 (ЗД2) и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) при двете състояния (МС и PCOS) се спрягат едни и същи патогенетични механизми, в основата на които стои ИР (Фиг. 1)[5].

От голямо значение е фактът, че жените с PCOS представляват млад контингент от високорискови пациенти, застрашени от ранно развитие на ССЗ, като засегнати могат да бъдат както лица с нормално телесно тегло, така и такива със затлъстяване. През пос­ледните години интерес придобиват придружаващите PCOS метаболитни нарушения, които могат да доведат до сериозни последици върху здравето[6]. Повечето жени-носителки на PCOS попадат под вниманието на клинициста, когато глюкозният им толеранс е все още нормален и сърдечно-съдовите увреди не са изявени. Затова скринингът за наличие на инсулинова резистентност (ИР) би бил решаващ за идентифициране на тези индивиди с висок метаболитен и СС риск с цел ранно изготвяне на подходящ терапевтичен план.

Хормони на мастната тъкан – биологично действие и връзка с инсулиновата резистентност
Установено е, че висцерално натрупаната мастна тъкан (МТ) секретира множество субстанции с разнообразни функции – протеини (адипоцитокини), които действат по автокринен, паракринен или ендокринен начин и повлияват различни метаболитни процеси. Някои от тези адипоцитокини играят роля в развитието на ИР (Табл. 1)[7].

Лептинът представлява пептиден хормон, чиято основна продукция и секреция е от МТ. Установено е, че плазмените нива на лептин са правопропорционални на количеството МТ в организма, бързо спадат по време на гладуване и нарастват след нахранване. Лептинът е важен не само за регулацията на енергийния баланс и приема на храна, но изпълнява роля на метаболитен и невроендокринен хормон – участва в глюкозния метаболизъм, репродуктивните процеси, взаимодейства с оста хипоталамус–хипофиза–надбъбрек, с щитовидната жлеза, намесва се дори в хемопоезата и имунната система[8]. Има данни за пряка взаимовръзка на циркулиращия лептин с кръвна захар (КЗ) и имунореактивен инсулин (ИРИ) на гладно, НОМА-IR, дислипидемия, хипертония, независимо или само отчасти зависимо от затлъстяването[9]. Счита се, че лептинът действа като основен „адипостат“ – потиска приема на храна и води до активиране на катаболни метаболитни пътища, свързани с повишено производство на енергия.

фигура 1: Връзка между синдром на поликистозни яйчници (PCOS), метаболитен синдром (МС) и сърдечно-съдови заболявания (ССЗ)
ИР – инсулинова резистентност; АХ – артериална хипертония

Адипонектин е пептид, секретиран основно от МТ и представляващ прототип на противовъзпалителен адипокин. Установява се обратна зависимост между серумните нива на адипонектин и степента на за­тлъстяване, ИР, нарушен глюкозен толеранс, дислипидемия и атеросклероза. Увеличеното количество на висцерална МТ има за резултат хипоадипонектинемия, която води до потискане на инсулиновото действие в черния дроб, мускулите и други периферни тъкани. Адипонек­тин повлиява благоприятно глюкоз­ния и липидния метаболизъм, като високите нива на адипонектина са доказан независим фактор за повишена инсулинова чувствителност (ИЧ) и намален риск от ЗД2. Въз основа на своите ефекти върху ИЧ и процеса на възпаление адипонектин се възприема като антиатерогенен фактор[7].

Резистин представлява богат на цистеин протеин, който се сек­ретира основно от периферните мононуклеарни кръвни клетки. Пред­полага се, че този хормон на МТ осъществява връзката между затлъстяването и ЗД. Данните по отношение нивата му в циркулацията и физиологичната му роля са оскъдни и доста противоречиви. Някои автори намират сигнификантно по-високи нива на резистин при лица със затлъстяване в сравнение с тези, които имат нормално тегло[10], докато други[11] не откриват значими разлики. Ролята на резистина се свързва с развитието на хронично нискостепенно възпаление. Поради връз­ката му със затлъстяването, инфламаторния процес и ИР, резис­тин се спряга за потенциален мар­кер на МС.

Знае се, че макрофагите от МТ са отговорни за продукцията на почти цялото количество TNFα и значителна част от IL-6. Степента на експресия на TNFα при човек корелира положително с параметрите ИТМ, % телесни мазнини и хиперин­сулинемия. По отношение циркулиращите нива на IL-6 се счита, че те са повишени при пациенти със затлъстяване и доказана ИР[12].

Хормони на мастната тъкан и PCOS – данни от клинични проучвания
Известни са проучвания, доказващи високи нива на лептин и ниски такива на адипонектин при жени с PCOS – концентрации, вариращи в зависимост от количеството МТ в организ­ма[13], като данните в тази научна област са твърде противоречиви. Редица изследователи доказват, че жените с PCOS се характеризират с по-високи концентрации на лептин в сравнение с тези при съпоставими по ИТМ контроли. Други автори пък описват съпоставими серумни нива на лептин при жени с PCOS и контроли, неразличаващи се по отношение на телесното тегло[14].

В извършено наше проучване ус­та­новяваме по-високи серумни кон­центрации на лептин при инсули­норезистентни жени с PCOS в сравнение с тези при неинсулиноре­зистентни носителки на PCOS. Важно е да се отбележи, че при инсулинорезистентните жени се намират значимо по-високи стойности на изследваните антропометрични показатели (телесно тегло, ИТМ, обиколка на талия, съотношение талия/ханш) в сравнение с тези при PCOS без ИР. Регистрират се съпоставими лептинови нива между групата на обезните жени с PCOS и групата на метаболитно здравите жени с наднормено телесно тегло/затлъстяване (MHO).

По отношение резултатите, касаещи серумните нива на адипонектин, ние описваме по-високи такива при неинсулинорезистентните же­ни с PCOS в сравнение с тези при PCOS с ИР. Адипонектиновите кон­цен­трации се намират значимо по-високи при PCOS с нормален ИТМ в сравнение с тези при PCOS със затлъстяване[15].

Съществува проучване на Jalilian и сътр.[16], което доказва значимо по-високи серумни нива на лептин при жени с PCOS в сравнение с тези при несъпоставими по ИТМ контроли. Данните съвпадат както с резултатите от нашите изследвания, така и с тези от други проучвания, доказващи повишени серумни нива на лептин сред жени с PCOS[17,18]. Има изследвания, едно от които е това на Telli и сътр.[19], които не регистрират сигнификантни разлики по отношение на лептиновите нива между жени с PCOS и съпоставими по възраст и ИТМ контроли.

Плазмените нива на адипонектин се доказват понижени при инсулиноре­зистентни лица със затлъстяване, както и при пациенти със ЗД2. PCOS се характеризира с наличие на ИР, която може да доведе до метаболитни нарушения, свързани с повишен риск от развитие на ЗД2 сред женската популация. Пациентките с PCOS често имат повишени базални нива на инсулин, най-вероятно причинени от повишена инсулинова секреция и съпътстващ потиснат чернодробен инсулинов клирънс, като при тях е налице и нарушена периферна инсулин-стимулирана глюкозна утилизация. Има доказателства, че тези отклонения са независими от състоянието на затлъстяване, но пък, ако го има – то упражнява адитивен влошаващ ефект върху ИЧ[20].

Резултатите от цитираното наше проучване показват по-високи серумни нива на резистин при инсулиноре­зистентни жени с PCOS в сравнение с тези при неинсулинорезистентни жени. Не се намира значима разлика в резистиновите концентрации между отделните подгрупи PCOS жени, разделени съгласно стойностите на ИТМ. Ус­та­новяват се сходни нива на адипокина между PCOS и МНО. Оказва се, че нивата на резистин корелират положително с ИРИ, HOMA-IR и нивата на IL-6[15].
Wang и сътр. в свое проучване регистрират сигнификантно по-високи серумни нива на резистин при носителки на PCOS (както със затлъстяване, така и такива с нормално телесно тегло) в сравнение с тези при клинично здрави лица. Подобно на нашите данни, авторите описват съществуваща положителна връзка на резистина с HOMA-IR и отрицателна такава с адипонектина[21]. В противоречие на изложените до момента резултати, Pangaribuan и сътр.[22] не намират значима разлика в серумните резистинови нива между изследваните PCOS жени и контролите.

Нашите резултати показват съпоставими серумни нива на IL-6 меж­ду PCOS с нормално телесно тегло, PCOS с наднормено телесно тегло и PCOS със затлъстяване. Не се установява значима разлика в концентрациите на IL-6 между носителките на PCOS и контролите[15]. Подобни данни се описват от изследване, проведено от G. Villuendas и сътр. при 85 жени с доказана хиперандрогения и 25 клинично здрави жени[23].

В нашето проучване не установя­ваме сигнификантна разлика при сравнение на нивата на TNFα меж­ду инсули­норезистентните и неинсу­линорезистентни жени с PCOS. Ре­­ги­стрират се по-високи се­рум­­­ни нива на TNFα при PCOS със за­тлъстяване, сравнени с тези при PCOS с наднормено телесно тегло, но не и с тези при PCOS с нормален ИТМ. Концентрациите на TNFα се намират значимо по-високи при жените с PCOS в сравнение с тези при съпоставимите по ИТМ контроли. Не се установяват корелации между TNFα и изследваните показатели в групата на жените с PCOS[15]. В противоречие на нашите резултати са тези на Soares и сътр., които не откриват съществена разлика в нивата на TNFα между жени с PCOS и съпоставимите по ИТМ контроли[24].

Предполага се, че IL-6 и TNFα могат да се използват като ранни маркери за хронично нискостепенно възпаление при PCOS (195). Така се прокарва идеята за връзката между PCOS и повишения СС риск. Достига се до извода, че стратегиите, повлияващи хроничното нискореактивно инфламаторно състояние, могат да се окажат полезни за справяне с PCOS и свързаните с него обменно-атерогенни нарушения[25].

книгопис:

1. Lauritsen MP, Bentzen JG, Pinborg A, et al. The Prevalence of Polycystic Ovary Syndrome in a Normal Population According to the Rotterdam Criteria versus Revised Criteria Including Anti-Müllerian Hormone. Hum. Reprod 2014; 29:791–801.
2. Yildiz BO, Bozdag G, Yapici Z.; Esinler, I, et al. Prevalence, Phenotype and Cardiometabolic Risk of Polycystic Ovary Syndrome under Different Diagnostic Criteria. Hum. Reprod 2012; 27:3067–73.
3. Fauser BCJM, Tarlatzis BC, Rebar RW, et al. Consensus on Women’s Health Aspects of Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): The Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil. Steril 2012; 97:28–38.
4. DeUgarte CM, Bartolucci AA, Azziz R. Prevalence of Insulin Resistance in the Polycystic Ovary Syndrome Using the Homeostasis Model Assessment. Fertil. Steril 2005; 83:1454–60.
5. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, et al. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999; 22:141–6.
6. Moran L and Teede H. Metabolic features of the reproductive phenotypes of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2009; 15(4):477-88.
7. Pittas AG, Joseph NA, Greenberg AS. Adipocytokines and Insulin Resistance. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2004; 89(2):447–52.
8. Baratta M. Leptin – from a signal of adiposity to a hormonal mediator in peripheral tissues. Med Sci Monit 2002; 8(12):RA282-92.
9. Haffner SM, Mykkanen L, Rainwater DL, et al. Is leptin concentration associated with the insulin resistance syndrome in nondiabetic men? Obes Res 1999; 7(2):164-9.
10. Lee JH, Chan JL, Yiannakouris N, et al. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin resistant and diabetic subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:4848–56.
11. Милчева Б, Орбецова М. Затлъстяване и хормони на мастната тъкан. Мединфо 2004; 3:6-7.
12. Fernaґndez-Real JM, Pickup JC. Innate immunity, insulin resistance and type 2 diabetes. Trends Endocrinol Metab 2008; 19:10–16.
13. Escobar-Morreale FM, Villuendas G, Botella-Carretero J I, et al. Adiponectin and resistin in PCOS: a clinical, biochemical and molecular genetic study. Hum Reprod 2006; 21(9):2257-65.
14. Bideci A, Camurdan MO, Yeşilkaya E, et al. Serum ghrelin, leptin and resistin levels in adolescent girls with polycystic ovary syndrome.J Obstet Gynaecol Res 2008; 34(4):578-84.
15. Колева Д. Хормони на мастната тъкан, регулатори на апетита и телесното тегло и ендотелна функция при жени с инсулинова резистентност. Дисертация за присъждане на ОНС ”Доктор“, Пловдив, 2017.
16. Jalilian N, Haghnazari L, Rasolinia S. Leptin and body mass index in polycystic ovary syndrome. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2016; 20(3):324-8.
17. Mohiti-Ardekani J, Tarof N, Aflatonian A. Relationships between free leptin and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. Iranian Journal of Reproductive Medicine 2009; 7(2): 53-8.
18. Pehlivanov B, Mitkov M. Serum leptin levels correlate with clinical and biochemical indices of insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome. Eur J Contracept Reprod Health Care 2009; 14:153-9.
19. Telli MH, Yildirim M, Noyan V. Serum leptin levels in patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2002; 77:932-5.
20. Hotta K, Funahashin T, Arita Y, et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000; 20:1595–9.
21. Yilmaz M, Bukan N, Demirci H, et. al. Serum resistin and adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol 2009; 25(4):246–52.
22. Pangaribuan B, Yusuf I, Mansyur M, et al. Serum adiponectin and resistin in relation to insulin resistance and markers of hyperandrogenism in lean and obese women with polycystic ovary syndrome. Ther Adv Endocrinol Metab 2011; 2(6):235–45.
23. Villuendas G, San Millan JL, Sancho J, et al. The 597 G A and 174 G C polymorphisms in the promoter of the IL-6 gene are associated with hyperandrogenism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002; 87:1134 –41.
24. Soares GM, Vieira CS, Martins WP, et al. Increased arterial stiffness in nonobese women with polycystic ovary syndrome (PCOS) without comorbidities: one more characteristic inherent to the syndrome? Clin Endocrinol (Oxf) 2009; 71:406-11.25. Ojeda-Ojeda M, Murri M, Insenser M, et al. Mediators of low-grade chronic inflammation in polycystic ovary syndrome (PCOS). Curr Pharm Des 2013; 19:5775-91.