Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 10 2021

Грипът: познат и винаги нов…

виж като PDF
Текст A
д-р Мария Пишмишева-Пелева, дм, д-р Станислав Коцев
Инфекциозно отделение, МБАЛ-Пазарджик


„Жалко, че изследователите на грипа не живеят по 200 години, за да видят колко са се променили техните първоначални предположения
и разсъждения…“
Mulder J., Hers JFP[1]

Въведение

Грипните вируси са все още сериозна заплаха за човешкото здраве. Те са сред най-честите и значими причинители на респираторни инфекции с висока заболяемост и смърт. Пандемията от КОВИД-19 показва катастрофалното въздействие и на нов респираторен вирус върху човешкото здраве, без да намалява значението на грипните вируси[2].
Грипните вируси имат епидемичен и пандемичен потенциал. Първата документирана пандемия е от 1580 г., започва от Русия и обхваща Азия и Африка[3]. Най-тежката грипна пандемия е през 1918-1920 г., известна като „Испански грип“ и в нея са починали 25-100 милиона души.

Заболяването започва в САЩ през 1918 г. и бързо се разпространява. Името „Испански грип“ се дължи на факта, че през Първата световна война Испания е неутрална държава без цензура на печата и са съобщавани всички данни за пандемията. Така е останало впечатление, че разпро­странението на грипа в Испания е много по-голямо. Густав Климт, Гийом Аполинер са жертви на грипа. Човечеството е преживяло няколко грипни пандемии след 1918 г. – H2N2 през 1957 г., H3N2 в Хонконг през 1968 г., H1N1 през 2009 г. Между 1997 и 2014 г. избухва кръстосаното разпространение на птичите грипни вируси (H5N1, H7N9 и H10N8)[4-6].

Названието „грип“ е въведено от Соваж (Sauvage) и води началото си от френската дума „agripper“ – обхващам. В някои страни се употребява името „influenza“ от латинската дума – „influre“ и от италианското названия „influenza di freddo“ = влияние на студа[7].

Етиология
Грипните вируси са изолирани последователно – вирус А, 1933 г. (Smith, Andrews и Laidlow), вирус В, 1940 г. (Francis), вирус С, 1949 г. (R. Taylor). През 2011 г. от свине е изолиран нов вирус, който през 2016 г. е класифициран като нов грипен вирус – D.

Грипните вируси се отнасят към семейство Orthomyxoviridae. Имат размери 80-120 nm и сферична фор­ма. Нуклеокапсидът е със спирал­на симет­рия, а в сърцевината на ви­риона се намира геномът. Той е представен от сегментна едноверижна RNA (ssRNA) с отрицател­на полярност[8] : вируси А и В имат 8-сегментна RNA, а вирус С – 7-сегментна. Вирусите имат сложен строеж, включващ нуклеопротеин и външна обвивка, съдържаща вътрешен (М1) и външен (М2) протеини, както и шипчета, изградени от невраминидаза (NA) и хемаглутинин (HA).

Вирусите от тип А се разделят на субтипове според комбинацията от повърхностните протеини NA и HA[9]. Известни са 18 НА и 11 NA подтипа. От тях 16 HA и 9 NA се откриват във водните птици. Вирусът се размножава в червата на птиците при t 40°С, а механизмът на разпро­странение е фекално-орален посредством водата. Два субтипа HA и NA се откриват у прилепи. Важна роля за проникване на птичите вируси в клетките играят рецептори, които съдържат сиалова киселина – α2,3. Прилеповите грипни вируси не се нуждаят от сиалова киселина за проникване в клетката[10].

Само три подтипа HA (H1, H2 и H3) и два NA (N1 и N2) са причинители на епидемии при хората[11]. Вирусите от тип В се разделят на два антигенно различни типа – Victoria и Yamagata. Съвременната класификация на грипните вируси, изградена въз основа на хемаглутинина и невраминидазата, характеризира различните субтипове.

Грипните вируси са едни от най-изменчивите и бързо еволюиращи. Те претърпяват два вида промени: антигенен дрейф, който включва малки точкови мутации в гените на НА и NA, чрез които вирусите избягват имунната защита. Така възникват сезонните епидемии. Антигенен шифт – той обединява драстичните генетични и антигенни промени, водещи до възникването на пандемии[12].

Грипните вируси са неустойчиви извън организма – при по-ниски температури оцеляват по-дълго време. В практиката за унищожаването им имат хлорните препарати[7].

Епидемиология
Грипни вируси A и B циркулират повсеместно и обуславят ежегодни сезонни епидемии. През всеки грипен сезон доминира определен подтип А или тип В вирус, като се наблюдава и ко-циркулация. Грип С се открива по-рядко и предизвиква леки спорадични инфекции. Епидемиите продължават 3-8 седмици в периода декември-март в Северното полукълбо, а в Южното – през май-август.

Грипните вируси се различават по обхвата на гостоприемниците и патогенността им. Eстествен резервоар на грипен вирус А са водните птици и прилепи, в които вирусът е генетично стабилен. Веднъж прескочил междувидовата бариера, вирусът много бързо може да се променя и да доведе до възникване на епидемии и/или пандемии сред новите гостоприемници (птици, свине, човек)[10]. За грипен вирус В гостоприемник е човекът, независимо че е изолиран и от тюлени, а за грипен вирус С – човек и свине. Грипен вирус D засяга свине и говеда и не са описани заболявания при хора. За преминаване на междувидовата бариера от вирусите са необходими много фактори – по-ниска температура от тази на птиците, друго място на репликация, наличие на други рецептори със сиалова киселина – α2,6. Междинни гостоприемници като свине, кози, пуйки притежават и двата вида рецептори със сиалова киселина (α2,3 и α2,6) и това допринася за по-лесно прескачане на междувидовата бариера[10]. Най-масово разпространен към момента е H1N1.

Полицаи с маски, Сиатъл, САЩ, 1918 г.

Основният механизъм на предаване на инфекцията е въздушно-капковият – при кихане, кашляне и говор. Малките капчици заразен аерозол са важен фактор в разпространението на инфекцията. Заразяване може да стане и при индиректен контакт с контаминирани със секрети повърхности и предмети и последваща самоинокулация. Източник на инфекцията е човекът – както с клинични прояви, така и заразените олигосимптомни лица[12]. Възприемчивостта към грип е всеобща, контагиозният индекс е много висок (~100%). Боледуват хора от всички възрасти[13]. Обикновено заболяват 5-10% от възрастното население и 20-30% от децата. Ежегодно се регистрират около 3 милиона случая на хоспитализирани от грипни заболявания и 250-500 000 смъртни случая[14].

Патогенеза
Репликацията на грипните вируси при човека протича в клетките на дихателната система. Вирусите навлизат в таргетната клетка чрез свързването на HA с остатъци на сиаловата киселина по клетъчната мембрана. Последвалото навлизане и транспортиране на вируса в цитоплазмата се осъществява от ендозоми. В тях НА претърпява конформационни промени под влиянието на pH, след които вирусната обвивка и мембраната на ендозомата се сливат и в клетъчната цитоплазма се освобождава вирусният генетичен материал. Сегментираната РНК с прикрепения към нея полимеразен комплекс навлизат в ядрото на заразената клетка, където се реализират процесите на транс­крипция и репликация.

Получените позитивни РНК вериги напускат ядрото за транслация на вирусните протеини в цитоплазмата. Новосинтезираните полимерази и вирусни неструктурни протеини навлизат в ядрото и повишават синтеза на вирусна РНК, а протеините HA, NA и М2 се придвижват и закрепят към клетъчната мембрана, където претърпяват допълнителни промени.

Вирусните неструктурни протеини регулират клетъчните процеси, за да намалят антивирусния отговор на гостоприемника. М1 и други протеини са близо до ядрото и в късните етапи се свързват с новополучените вериги вирусна РНК, за да улеснят преминаването в цито­плазмата и придвижването към клетъчната мембрана. Новите вирусни частици се образуват при инкорпорирането на вирусния рибонуклеопротеин с участъци от клетъчната мембрана на заразената клетка, съдържащи вирусните трансмембранни протеини. Новосформираните вирусни частици инфектират съседни клетки и се отделят със секретите на дихателната система.

Вирусната репликация води до клетъчна смърт на заразената клетка и индуцира проинфламаторен отговор, при които се включват механи­змите на вродения и придобит иму­нитет, за да елиминират вируса[16].

Различни вирусни компоненти стимулират продукцията на интерферони I и III. IFN I и III потискат вирусната репликацията в епителните клетки[17,18]. Вирусната инфекция стимулира макрофагите и дендритните клетки да произвеждат проинфламаторни цитокини, които мобилизират NK клетки и моноцити към белите дробове за унищожаване на инфектираните клетки. Тези механизми на вродения имунитет са важни за viral clearance и индуциране на придобития имунитет. Свръхсилният имунен отговор може да причини тежко заболяване и сериозни бело­дробни увреждания[19]. Механизмите на придобития имунитет се реализират с участието на Т и В-клетките. CD4+ Т-клетки изпълняват ключова роля – регулират ефекторните CD8+ Т-клетки в процеса на вирусното очистване и превключването между класовете антитела[20,21]. Основен таргет на В-клетъчния отговор са вирусните HA и NA, в по-малка степен неструктурните и матриксните протеини.

При наивни лица антителният отговор към грипните вируси е силен и антителата се задържат продължително – антитела, образувани в детството, може да се установят в достатъчно високи нива и по-късно през живота на индивида и да защитават срещу определени вирусни варианти[16]. Тежестта на белодробно увреждане при грип в по-голяма степен е свързана със силата на имунния отговор, отколкото с вирусния товар. Прекомерното отделяне на цитокини причинява тежка имунна реакция и бурен възпалителен отговор с непълноценен антивъзпалителен контрол, с което се отключва т.нар. цитокинова буря. Цитокиновата буря е в основата на развитието на острия респираторен дистрес синдром (ARDS), на системно възпаление, на синдром на полиорганна недостатъчност и летален изход[22].

Патоморфологични промени
Лигавицата на фаринкса, трахеята и бронхите е хиперемирана, оточна, с точковидни хеморагии. В белите дробове има хиперемия и кръвоизливи, при тежки форми – хеморагична пневмония с кървава ексудация в алвеолите. При развитие на ARDS се откриват тромбоза на капилярите, некроза и оток на алвеоларната стена, хиалинизиране на респираторната мембрана и белодробен оток. В миокарда се откриват дегенеративни промени, в мозъка – оток и хипер­емия, а може и възпаление (менингит или енцефалит), рядко перивенозна демиелинизация. Във всички органи и системи могат да се установят хеморагично-некротични промени.

фигура 1: Схематична структура на грипния вирус (Меdic.bg)

Клинични прояви
Инкубационният период на грипа е кратък – 1-3 дни (18-72 часа). Болният може да заразява 1 ден преди началото на симптомите до 2 дни след нормализиране на температурата (около 5 дни след първите симптоми). Най-често грипът започва без продромални признаци – остро и внезапно. Представя се главно с два синдрома – токсиинфекциозен (ТИС) и катарален.

Токсиинфекциозен синдром
Грипът няма характерна температурна крива. Температурата обикновено се повишава бързо и още през първия ден достига високи стойности (и до 40°С). Краткотрайна е – 3-4 дни. Нерядко е съпроводена с втрисане и студени тръпки по тялото. При 25% от болните тя се понижава критично, а при останалите – постепенно. Възможно е повторно покачване след 4-5 дни и това най-често е свързано с развитие на усложнения. Главоболие – има още в началото. Локализирано е в челната област, може да е силно и да е съпроводено с фотофобия. Персистира по време на фебрилния период и преминава с нормализиране на температурата. Артромиалгии – болните се оплакват от болки в очните ябълки, особено при движение на очите, болки в мускулите на врата, на крайниците. Те преминават с подобряване на състоянието. Адинамия – в началото е тежка, до прострация. Персистира по-дълго време. Диария – установява се при част от болните (по-често деца). Други симптоми – болните са отпуснати, с безсилие, нерядко със световъртеж. Някои са сънливи и апатични, а други – възбудени. Състоянието е сериозно засегнато и бо­л­ните спазват постелен режим.

Катарален синдром
Катарални прояви може да са налице още в първите часове на заболяването, а може да се появят и по-късно. Изразяват се в болки в гърлото, дрезгав глас, суха, непродуктивна дразнеща кашлица, ретростернална болка като израз на трахеит.

При физикалния преглед се установява незадоволително общо състояние – болните са отпуснати, налице е палпаторна болезненост в мускулите, както и болка при движение.

Глава: facies febrilis, устна кухина – откриват се напукани устни и herpes simplex labialis, хиперемирани тонзили и/или небни дъги, положителен симптом на Морозкин. Дихателна система – физикално се установява изострено или отслабено везикуларно дишане, бронхитна находка, а при бактериално усложнение – данни за бронхопневмония. Възможно е да се развие първична вирусна пневмония при тежко протичане и при прегледа се установяват симптоми на дихателна недостатъчност. Сърдечно-съдова система (ССС) – най-често се установяват тахикардия и хипотония. Сърдечните тонове са глуховати. При провеждане на ЕКГ, ЕхоКГ може да се установят данни за кардит. Нервната система като правило е въвлечена – налице са количествени и качествени промени в съзнанието, а при някои болни – неспокойствие, възбуда, неадекватно поведение. Възможно е да се развият менингит и/или менингоенцефалит, неврити, синдром на Гилен-Баре и други.

Лабораторни изследвания: При над 50% от болните се установява левкопения, чиято тежест корелира с тежестта на грипа. В ДКК се открива неутропения, относителна лимфоцитоза, моноцитоза. Тромбоцитопения се среща, особено при по-тежко протичане на инфекцията. Нерядко се установяват повишени стойности на цитолитичните ензими.

Усложнения
Част от тях са свързани със самия грипен вирус: серозен менингит, енцефалит или менингоенцефалит, мозъчен оток и грипна енцефалопатия, миелит, моно- и полиневрити, миелополирадикулоневрити и др. Вторичните грипни енцефалити се развиват след 10-ти ден. Белодробните усложнения настъпват в първите дни от началото на заболяването, а при тежките и фулминантни форми – и в първите часове. Те са грипни пневмонии, остър белодробен оток, ARDS. От страна на ССС се описват миокардити, артериити, панкардити, тромбемболизъм. Отделителна система: развива се интерстициален нефрит, а при тежко протичане – и остра бъбречна недостатъчност. Най-честите вторични усложнения са бактериалните.

В крайните възрасти заболяването протича по-тежко, с по-чести усложнения и неблагоприятен изход. Рискови за тежко протичане на грип са и бременните жени, и хора с хронични заболявания.

Диагноза
Диагностиката на грипа е комплексна: клинична и лабораторна. Клиничната диагноза се базира на субективните прояви, обективното изследване, епидемичната обстановка. Етиологичната диагноза се потвърждава с различни тестове. Култивирането на грипни вируси е бавен и трудоемък метод и днес се прилага предимно с научна цел. Бърз, високоспецифичен и високочувствителен метод за доказване на грипни вируси е RT-PCR. Резултатът се получава в рамките на часове, може да се използва за установяване на вирусните субтипове. Бързите антигенни тестове са евтини, лесни за употреба, съществуват и като комбинирани тестове, които откриват едновременно грип А и В, но са с по-ниска чувствителност[16,23]. Диагно­стично значение има още откриването на антитела в серум, изследван чрез различни методи.

Терапия
Лечението на грипа е комплексно: етиологично, патогенетично!, симптоматично и с грижи за болния. Етиологичната терапия се провежда със следните противогрипни препарати:

  • Амантадини – M2-инхибитори – Аmantidin и Remаntadin
  • Невраминидазни инхибитори (NAIs) – Оseltamivir и Zanamivir.
  • Ендонуклеазни инхибитори – Baloxavir marboxil
  • Инхибитори на RNA-зависимата RNA полимераза – Favipiravir

Амантадини (амантадин, римантадин) са исторически първият клас противогрипни медикаменти. Те инхибират вирусната репродукция чрез блокиране на киселинно-активирания йонен канал, образуван от М2-протеина. Това предотвратява разсъбличане на вируса и транспорта на рибонуклеопротеидния комплекс към ядрото. Активни са срещу грипни вируси А. В първите години на тяхното приложение за профилактика и лечение е отчетено намаляване на инфекциите и скъсяване на фебрилния период[24]. И двата препарата се прилагат като перорални таблетки. Широкото използване на медикаментите довежда до възникване на резистентност към тях и намаляване на терапевтичния им ефект[24]. Установени са мутации в аминокиселините на М2 протеина, напр. S31N открита в над 99% от циркулиращите вируси през последните години. По тази причина СЗО не препоръчва приложението на тези медикаменти за лечение на грип.

Невраминидазни инхибитори (NAIs) (оселтамивир, занамивир, перамивир, ланинамивир октаноат). Те са ефективни срещу грипни вируси А и В. Действат чрез инхибиране на NA, която играе ключова роля при освобождаване на новосинтезирани вирусни частици от клетката. Така се предотвратява инфектиране на нови клетки. Oseltamivir се прилага под формата на капсули и сироп за деца, Zanamivir Laninamivir octanoat – инхалаторно, а Peramivir – интравенозно. Към NAIs също е установена резистентност от възникнали мутации, но честотата им е много ниска и Oseltamivir е средство от първа линия за лечение на грип[24].

Baloxavir marboxil активното вещество е baloxavir – инхибитор на ендонуклеазата (CEN – Cap-dependent EndoNuclease). В резултат се инхибира репликацията на вирусите. Прилага се еднократно перорално. Има ограничени данни за развитие на ре­зистентност и тя също е свързана с възникнала мутация (PA/I38X)[25].

Favipiravir е перорален (и интравенозен) антивирусен препарат, който инхибира РНК-зависимите РНК-поли­мерази. Той е одобрен за лечение на грип А и В в Япония с много строги правила за клинична употреба и е предназначен да бъде запазен при възникващи грипни щамове, рези­стентни към други антивирусни средства[26].

Профилактика
Грипът е социално-значимо заболяване, поради което подлежи на мониториране и контрол от Глобалната система за надзор и мерки против грипа към СЗО (Global Influenza Surveillance and Response System – GISRS). GISRS мониторира циркулацията на грипните вируси в света през годината, разпространението им сред хората, промените във вирусните антигени, откриването на нови изолати, получаване на вирусни изолати за разработване на противогрипни ваксини. Първата убита ваксина е създадена след Втората световна война и е лицензирана в САЩ през 1945 г.[16]. Противогрипните ваксини са убити. До 2016 г. се използват тривалентни ваксини, включващи два щама на грипен вирус А и един щам на грипен вирус В, а през 2016 г. е разработена четиривалентна ваксина, в която са включени грип В/Victoria и грип В/Yamagata[23].

За нашите географски ширини се препоръчва поставяне на ваксина до края на октомври, като ваксинацията е силно препоръчителна за рисковите групи. Ваксината е безопасна и се прилага и на бременни жени[16].

Заключение
Със своята изменчивост и бързо глобално разпространение грипните вируси остават непредвидими. Вероятността от възникването на нови високопатогенни щамове е реална. Усилията трябва да бъдат насочени не само към създаването на ефективен противогрипен препарат, а и към разработване на специфична ефикасна профилактика, която да предотврати неблагоприятните събития и да намали риска от тежко протичане. 

книгопис:
1. Mulder J, Hers JFP. Influenza. Groningen: Wolters-Noordhoff; 1972. p. 287.
2. Yinuo Gu, Xu Zuo, Siyu Zhang et al. “The Mechanism behind Influenza Virus Cytokine Storm”, Viruses 2021, Jul, 13(7):1362
3. Р.Аргирова, Р. Комитова, „ За ваксините“, монография 2012, изд. Мед. и физкултура, стр149-154.
4. Taubenberger J.K., Morens D.M. “1918 Influenza: The mother of all pandemics”. Emerg. Infect. Dis. 2006; 12:15–22.
5. Liu Q., Liu D.Y., Yang Z.Q. “Characteristics of human infection with avian influenza viruses and development of new antiviral agents”. Acta Pharmacol. Sin. 2013; 34:1257–1269
6. Zhang W., Wan J., Qian K., et al. “Clinical characteristics of human infection with a novel avian-origin influenza A(H10N8) virus”. Chin. Med. J. 2014;127, 3238-3242.
7. Ив. Танев, Б.Тасков в „Инфекциозни болести“, учебник, 1962 г. стр. 131-145.
8. Wright PFNG, Kawaoka Y. „Orthomyxoviruses“. Fields Virology. 2007:1691–1740.
9. Palese P, Shaw ML. “Orthomyxoviridae: The Viruses and their Replication.” In: Knipe DM, Howley PM, editors. Fields Virology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007.
10. Robert G.Webster and Elena Govorkova, “ Continuing challenges in influenza”, Ann NY Acad. Sci., 2014, September, 1323 (1),115-139.
11. Bouvier NM, Palese P.“The biology of influenza viruses“Vaccine,2008 Sep 12;26 Suppl 4:D49-53.
12. Нели Корсун „Грип“, Мединфо, 10, 2016.
13. WHO. 2018“Influenza (Seasonal) Fact Sheet“. WHO; Geneva, Switzerland: 2018.
14. WHO Fact Sheet N211,“Influenza (seasonal), 2014
15. Tran TH, et al. „Avian influenza A (H5N1) in 10 patients in Vietnam“.N. Engl. J.Med.2004;350:1179–1188.
16. Krammer F, Smith GJD, Fouchier RAM, Peiris M, et al.”Influenza”. Nat Rev Dis Primers. 2018 Jun 28;4(1):3. doi: 10.1038/s41572-018-0002-y.
17. Sridhar S, Begom S, Bermingham A, Hoschler K, et al. “Cellular immune correlates of protection against symptomatic pandemic influenza”. Nat Med. 2013 Oct;19(10):1305-12.
18. Crotta S, Davidson S, Mahlakoiv T, Desmet CJ,et al. “Type I and type III interferons drive redundant amplification loops to induce a transcriptional signature in influenza-infected airway epithelia”. PLoS Pathog. 2013;9(11):e1003773. doi: 10.1371/journal.ppat.1003773. Epub 2013 Nov 21.
19. Zhu L, Liu L, Zhang Y, Pu L, et al,”High Level of Neutrophil Extracellular Traps Correlates With Poor Prognosis of Severe Influenza A Infection”. J Infect Dis. 2018 Jan 17;217(3):428-437.
20. McMichael AJ, Gotch FM, Noble GR, Beare PA. “Cytotoxic T-cell immunity to influenza. N Engl J Med. 1983 Jul 7;309(1):13-7.
21. Topham DJ, Tripp RA, Doherty PC. “CD8+ T cells clear influenza virus by perforin or Fas-dependent processes. J Immunol. 1997 Dec 1;159(11):5197-200.
22. Gu Y, Zuo X, Zhang S, Ouyang Z, Jiang S, Wang F, Wang G. “The Mechanism behind Influenza Virus Cytokine Storm. Viruses. 2021; 13(7):1362.
23. Анелия Гоцева, Георги Попов, „ Грип – обща характеристика и вирусологична диагностика“, Мединфо, 2019, брой 10.
24. Нели Корсун, Ани Теодосиева,„Резистентност на грипните вируси към антивирусни препарати, използвани за лечение и химиопрофилактика на грип“, сп. Наука Инфектология и паразитология, 1/2013, 17-20.
25. Temi Lampejo, „Influenza and antiviral resistance: an overview “, European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases (2020) 39:1201–1208.
26. Goldhill DH, Te Velthuis AJW, Fletcher RA, et al. “The mechanism of resistance to favipiravir in influenza”. Proc Natl Acad Sci U S A. (2018).
27. Ватев, Н. Ваксино-предотвратими заболявания. 147-152, Лакс Бук, 2018, Пловдив.