Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2021

Неасоциирани с кистична фиброза бронхиектазии при възрастни. Ендотипизиране на хетерогенно заболяване

виж като PDF
Текст A
д-р Мариана Ал Азиз, проф. д-р Ваня Юрукова, дм
Катедра по белодробни болести, МУ-София, МБАЛББ “Св. София“ ЕАД, гр. София


Бронхиектазиите представля­ват хронично хетерогенно за­­боляване, дефинирано пато­ана­­томично и клинично като абнор­мна, необратима дилатация на брон­хите, съпроводена от хронична кашлица и слузно-гнойна експекторация.

Първите разбирания за болестта да­тират от описанието на René Thé­ophile Hyacinthe Laennec от 1819 г.[1-3].

Заболяването е често срещано, в много от случаите в преантибиотичната ера, смъртоносно протичащо. Във втората половина на XX век, с подобряване на социалните и санитарно-хигиенни условия, редуциране на заболеваемостта от белодробни инфекциозни заболявания (в частност белодробна туберкулоза), бронхиектазиите попадат в графата на редките заболявания или „болести сираци“ (orphan diseases)[1,2,4].

Общоприета е класификацията на бронхиектазиите, в зависимост от подлежащата причина, на асоциирани с кистична фиброза (КФ) и не-асоциирани бронхиектазии (не-КФБ). Във връзка с ограниченията на посоченото разделение, както и нарастващото разбиране за спектъра от заболявания, манифестиращи се с бронхиектазии, се въвежда понятието за ендотип подлежащ патобиологичен и/или функционален механизъм, водещ до развитие на заболяването. Основна цел на такова подразделение е подобряване на грижите за болните, както и разработването на медикаменти за лечение на бронхиектазии извън обхвата на КФ[1,5].

Епидемиология и етиология
Епидемиологията и етиологията на нe-КФБ зависят до голяма степен от географския район. Въпреки че в миналото заболяването е разглеждано като рядко („болест-сирак“), настоящите проучвания посочват честотата от 53 до 566/100 000 души население (Европа и САЩ), като по-често засегнат е женският пол. Наблюдава се ръст в заболеваемостта около 40% през последните 10 години, а болестността нараства с напредване на възрастта[1,3,6-8]. Най-висока заболеваемост се реги­стрира сред местното население на Нова Зеландия, Австралия и Индия[9].

Смъртността при нe-КФБ е между 10-16%, като се свързва главно с развитие на дихателна недостатъчност[10].

Според данни от EMBARC (European Multicenter Bronchiectasis Audit and Research Collaboration) най-честите причини, асоциирани с възникване на не-КФБ в Европа, са: идиопатични и пост-инфекциозни (туберкулоза, мор­били, коклюш, аденовируси)[2,11]. Други фактори са имунодефицитни състояния, алергична бронхопулмонална аспергилоза (ABPA), инфекции с нетуберкулозни микобактерии (NTM), алфа-1 антитрипсинов дефицит (AATD)[2,12], първична цилиарна дискинезия, автоимунни и автовъзпалителни заболявания, обструктивни белодробни заболявания[13]. За някои от тях (NTМ и ABPA) все още не ясно дали са причина или резултат от вече налични бронхиектазии[13].

фигура 1: Компютър-томографски образи на А) Цилиндрични; В) Варикозни; С) Кистични (торбовидни) бронхиектазии[13]

В зависимост от степента на засягане, бронхиектазиите се разделят на дифузни и локализирани. Дифузните бронхиектазии предполагат системен подлежащ механизъм за разлика от локализираните, които могат да бъдат асоциирани с вътрелуменна обструкция (напр. чуждо тяло) или външна компресия (напр. уголемени лимфни възли, компресиращи бронх)[2].

Патоморфологична класификация на Reid определя бронхиектазиите в три групи: цилиндрични, варикозни и кистични (торбовидни) (Фиг. 1)[13].

Патогенеза
Ремоделиране и дилатация на дихателните пътища са пресечната точка на различните заболявания, водещи до формиране на бронхиектазии[1].
Преди повече от 40 години Peter Cole et al. предлагат хипотезата за „омагьосан кръг“ (водовъртеж) като общ патогенетичен път за възникване на нe-КФ-бронхиектазии[1]. Под въздействие на вредни фактори (инфекциозни, имунологични, вродени) се уврежда ресничестият епител и мукозните жлези на дихателните пътища, нарушавайки мукоцилиарния клирънс. Това от своя страна води до стаза на секрети, бактериална суперинфекция и пролиферация, локален и системен възпалителен отговор, медииран от цитокини, хемотаксис на клетки на възпалението, с отделяни от тях еластаза, протеази, свободни радикали. Като резултат се нарушава повърхностният епителен слой и се наблюдава загуба на еластинови, впоследствие мускулни влакна и хрущялна тъкан. Това води до дилатация и задебеляване на стената на засегнатите бронхи.

Повишеното вътрелуменно налягане, резултат както от хроничната бронхиална обструкция (секрети, слабост на стената), така и на хроничната кашлица, довежда до продължаващо ремоделиране на стената на бронхите. Краен резултат на мукусната хиперсекреция/дискриния, нарушения мукоцилиарен клирънс, задебеляване и ремоделиране стената на бронха, е хроничната бронхиална обструкция[3,4,14-16].

Не-КФБ, които се наблюдават при някои фиброзиращи дифузни интерстициални белодробни болести, се формират вследствие на външна тракция на бронха от фиброзна тъкан, мукоцилиарния апарат остава интактен[16].

Ендотипизиране на не-КФБ
Идиопатични бронхиектазии
При идиопатичните бронхиектазии се идентифицира значително по-голямо разпространение на генетични варианти, свързани със заболявания на съединителната тъкан, както и гени, асоциирани с мукоцилиарния кли­рънс (свързани със CFTR хлорен канал и функцията на ресничките). Използвайки комбинация от фенотипни характеристики (висок, астеничен морфотип и дурална ектазия), биомаркери (потен хлорен тест, назален NO, честота на ресничести удари) и генетичен анализ, става възможно пациентите с идиопатични бронхиектазии да бъдат категоризирани в ключови ендотипи, които да насочат към терапевтични интервенции за справяне с основните предразполагащи фактори[1].

Постинфекциозни бронхиектазии
Установено е, че честите инфекции на долните дихателни пътища в детска възраст се асоциират с повишена склонност за възникване на бронхиектазии, като конкретните механизми все още остават не напълно проучени. Като най-чести инфекциозни агенти се посочват причинителите на туберкулоза (M. tuberculosis), коклюш (Bordetella pertussis), Mycoplasma pneumoniae, морбили (Morbilli virus), Adenovirus[17].

Идиопатични бронхиектазии асоциирани с Нетуберкулозни микобактерии (NTM)
От края на 80-те години на миналия век нараства разпознаваемостта на популация от пациенти с идиопатични бронхиектазии, част от които са хронично инфектирани с нетуберкулозни микобактерии (NTM). Тази група пациенти се съобщава като предимно от женски пол, след менопауза, непушачи, без известни предразполагащи фактори. При тях се наблюдават характеристики, припокриващи се с тези на други заболявания – високо разпространение на CFTR мутации и доказателства за цилиарна дисфункция, без обаче да изпълняват диагностичните критерии за КФ или PCD. Такива наблюдения предполагат, че етиологията на състоянието вероятно е многофакторно, като основно значение има нарушеният мукоцилиарен клирънс[1].

При NTM (M. avium complex, M. kan­sa­sii, M. abscessus) са засегнати сред­ният или лингуларен дял, като класическото описание на болестта е известно като „синдром на Lady Windermere” – бронхиектазии на сред­ния дял/лингула, при жени след менопауза, с астеничен хабитус, сколиоза, пролапс на митралната клапа, без друго подлежащо бело­дробно заболяване[2,17]. Все още неясен остава въпросът дали NTM са причина за бронхиектазии или колонизатори на вече увредени, абнормни дихателни пътища[18].

Алергична бронхопулмонална аспергилоза (ABPA)
При дефект в мукоцилиарния апарат и/или имунната система на го­стоприемника (при имунен дефицит, астма, кистична фиброза), инхалирани гъбични спори на A. fumigatus са склонни да предизвикат възпалителна реакция в дихателните пътища, с краен резултат ремоделиране и бронхиектазии[1,16,17].
ABPA представлява уникално припокриване между имунната дисрегулация и обструктивните заболявания на дихателните пътища като астма и не-КФБ.

Въпреки че е свързан с филаментозни гъбични организми в дихателните пътища, биомаркерите на алергичния възпалителен отговор, като еозинофилия, общ IgE, серумни преципитини, и специфични за Aspergillus IgE и IgG, маркер на експозицията на A. fumigatus, са важни диагностичните критерии.

Имунен дефицит
Нарушенията на хуморалния имунен отговор съставляват около 70% от всички първични имунодефицитни състояния. Общ вариабилен имунен дефицит, най-честият първичен хуморален имунен дефицит, е генетично хетерогенно заболяване, което се характеризира с понижена продукция на имуноглобулини – IgG, по-рядко и на IgA/IgM, клинично представяне в по-късна възраст, с рекурентни пиогенни синопулмонални инфекции. Х-свързана агамаглобулинемия представлява Х-свързано рецeсивно заболяване, причиненo от мутация на гена, кодиращ Bruton –тирозинкиназа.

Заболяването често има вариабилно фенотипно презентиране, като може да се прояви с тежък хуморален имунен дефицит. Синдромът на Jod (Jod’s syndrome) има автозомно-доминантен механизъм на унаследяване, характеризира се с повишена продукция на IgE, клинична проява на екзема, рецидивиращи кожни, синопулмонални инфекции, скелетни нарушения[1,17-19].

Малигнените заболявания често оказват разнородни ефекти върху имунната система. Описани са случаи на асоциирани с хронична лимфоцитна левкемия хипогамаглобилунемия и бронхиектазии[20].

Състояния на придобит имунен дефицит с намален брой CD4+T-лимфоцити, все по-често се свързват с възникване на нe-КФБ[17].

Първична цилиарна дискинезия (PCD)
Първичната цилиарна дискинезия е мултисистемно, генетично хетерогенно заболяване, с автозомно-рецесивен механизъм на унаследяване, което се характеризира със структурни дефекти на ресничките на клетките на различни органи (главно дихателна и пикочо-полова система), което обуславя и нарушена функция[1]. Средната честота е 1/16 000 новородени. Мутации в различни гени, обуславят различни структурни или функционални нарушения на ресничките. Най-често дефектите се изразяват в скъсяване или липса на вътрешните и външни динеинови вериги, по-рядко засегнати са централната двойка микротубули и радиални спици[21]. Клинично се проявява с бронхиектазии, риносинуит, чести инфекции на средното ухо, инфертилитет.

Първият съобщен случай на заболяването е известен като синдром на Kartagener, за който е характерна триадата situs inversus, бронхиектазии, синуит. Златен стандарт за диагнозата е ултраструктурен анализ на респираторните цилии под електронна микроскопия. Биомаркер, подпомагащ диагнозата на PCD, e изследването на концентрацията на назален азотен оксид (nNO), но съществуват генотипи на заболяването, проявяващи се с нормална концентрация[1,2,17,21].

Алфа-1 антитрипсинов дефицит (AATD)
Алфа-1 антитрипсин представлява остро-фазов белтък, главен инхибитор на неутрофилна еластаза, принадлежащ към групата на серинови протеази, наречена „серпини“. Произвежда се и се секретира от хепатоцитите, притежава мощни противовъзпалителни и модулиращи възпалителните процеси свойства. Дефицитът на алфа-1 антитрипсин (AATD) е моногенно заболяване, възникващо вследствие мутация на гена SERPINA1, локализиран в дългото рамо на 14 хромозома. Най-честите алелни варианти, асоциирани със заболяването, са S и Z[22-24]. AATD се свързва с възникване на белодробен емфизем (често панлобуларен), бронхиектазии (2-43% от засегнатите), астма. Разпространението на бронхиектазиите често следва модела на разпространението на емфизематозните промени, поради което възниква твърдението, че бронхиектазиите биха могли да бъдат последствие от развилия се белодробен емфизем вместо първичната изява на AATD[9,16].

Хронични обструктивни белодробни болести
Причинно-следствената връзка между ХОББ, бронхиална астма и не-КФБ остава до голяма степен неясна. Големи са различията в тяхната патофизиология и епидемиология, въпреки наличието на сходна клинична симптоматика[25]. Бронхиектазии могат да присъстват и при двете заболявания, като често това се наблюдава в по-напредналите им стадии[1]. Честотата на бронхиектазии при ХОББ и астма е сходна, като съответно варира между 19.8-69% за ХОББ[2] и 0.8-67% при астма[26]. Наличието на бронхиектазии при болни от ХОББ се асоциира с повишена смъртност при пациенти с умерено тежка и тежка ХОББ[2]. Бронхиектазии е по-вероятно да се наблюдават като коморбидитет при болни с тежка астма, неатопична астма, астма с късно начало[26].

Автоимунни и автовъзпалителни заболявания
Някои автоимунни заболявания, като ревматоиден артрит, или автовъзпалителни – болест на Крон, улцерозен колит, се асоциират с възникване на бронхиектазии. Етиологията на тези групи болести е неизвестна, а първичното органно засягане е извън дихателната система. Възпалителната компонента, свързана с тях, има определяща роля за възникването на бронхиектазиите. По-малка роля имат инфекциозните фактори. Доказателство за това е потенциално доброто повлияване на белодробните изменения от приложението на имуносупресивна/имуномодулираща терапия.

Някои генетични локуси, имащи отношение към възникването на възпалителни чревни заболявания, са NOD2, ATG16L1, IRGM, IL23R и др., но са необходими допълнителни изследвания за определяне на тяхната роля при възникване на белодробното засягане[1].

Заключение
През последните няколко години настъпи промяна в парадигмата, възприемаща нe-КФБ като заболяване с ниска честота на разпространение, неясна етиология и неизискваща специфично лечение. Натрупаха се доказателства за спектъра на заболявания/състояния, които биха могли да доведат до бронхиектазии. Дефинирането на ендотипа на не-КФБ има потенциал да подобри и развие нови стратегии в комплексния подход на справяне с болестта. n

БЛАГОДАРНОСТИ: Статията е финансирана от Национална научна програма „ВИХРЕН” и договор с Фонд „Научни изследвания” КП-06-ДВ/10 от 21.12.2019 г.

книгопис:
1. Flume PA, Chalmers JD, Olivier KN. Advances in bronchiectasis: endotyping, genetics, microbiome, and disease heterogeneity. Lancet. 2018 Sep 8;392(10150):880-890. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31767-7. PMID: 30215383;
2. Imam JS, Duarte AG. Non-CF bronchiectasis: Orphan disease no longer. Respir Med. 2020 May; 166:105940.
3. Palange, P., & Rohde, G. (2019). ERS. Handbook of Respiratory Medicine 2019; (3rd ed., p.353).
4. Fishman, A., & Elias, J. Fishman's pulmonary diseases and disorders (2015). (5th ed., Vol. 1, p.800). McGraw-Hill Medical.
5. Chang-Macchiu P, Traversi L, Polverino E. Bronchiectasis phenotypes. Curr Opin Pulm Med. 2019 May;25(3):281-288. doi: 10.1097/MCP.0000000000000569. PMID: 30893106.
6. Polverino E, Goeminne PC, McDonnell MJ, et al. European Respiratory Society guidelines for the management of adult bronchiectasis. Eur Respir J. 2017 Sep 9;50(3):1700629. doi: 10.1183/13993003.00629-2017. PMID: 28889110.
7. Chandrasekaran R, Mac Aogáin M, Chalmers JD, Elborn SJ, Chotirmall SH. Geographic variation in the aetiology, epidemiology and microbiology of bronchiectasis. BMC Pulm Med. 2018 May 22;18(1):83. doi: 10.1186/s12890-018-0638-0. PMID: 29788932; PMCID: PMC5964678.
8. Chalmers JD, Crichton M, Goeminne PC,et al. The European Multicentre Bronchiectasis Audit and Research Collaboration (EMBARC): experiences from a successful ERS Clinical Research Collaboration. Breathe (Sheff). 2017 Sep;13(3):180-192. doi: 10.1183/20734735.005117. PMID: 28894479; PMCID: PMC5584712.
9. Nikolic A. Pathophysiology and Genetics of Bronchiectasis Unrelated to Cystic Fibrosis. Lung. 2018; Aug;196(4):383-392. doi: 10.1007/s00408-018-0121-
10. McShane PJ, Naureckas ET, Tino G, Strek ME. Non-cystic fibrosis bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Sep 15;188(6):647-56. doi: 10.1164/rccm.201303-0411CI. PMID: 23898922.
11. Bush A, Floto RA. Pathophysiology, causes and genetics of paediatric and adult bronchiectasis. Respirology. 2019 Nov;24(11):1053-1062. doi: 10.1111/resp.13509.
12. Chalmers JD. Bronchiectasis: Phenotyping a Complex Disease. COPD. 2017 Mar 15;14(sup1):S12-S18. doi: 10.1080/15412555.2017.1286171. PMID: 28306354.
13. Faverio P, Zucchetti S C, Simonetta E , Amati F, et al . Phenotyping in bronchiectasis: Are we moving toward a personalized medicine?.Community Acquired Infection. 2016; 3. 96. 10.4103/2225-6482.198488.
14. King PT. The pathophysiology of bronchiectasis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009; 4:411-9. doi: 10.2147/copd.s6133.
15. Amati F, Simonetta E, Gramegna A, Tarsia P, Contarini M, Blasi F, Aliberti S. The biology of pulmonary exacerbations in bronchiectasis. Eur Respir Rev. 2019 Nov 20;28(154):190055. doi: 10.1183/16000617.0055-2019. PMID: 31748420.
16. Milliron B, Henry TS, Veeraraghavan S, Little BP. Bronchiectasis: Mechanisms and Imaging Clues of Associated Common and Uncommon Diseases. Radiographics. 2015;35(4):1011-30. doi: 10.1148/rg.2015140214. Epub 2015 May 29. PMID: 26024063.
17. Pappalettera M, Aliberti S, Castellotti P, Ruvolo L, Giunta V, Blasi F. Bronchiectasis: an update. Clin Respir J. 2009 Jul;3(3):126-34. doi: 10.1111/j.1752-699X.2009.
18. Griffith DE, Aksamit TR. Bronchiectasis and nontuberculous mycobacterial disease. Clin Chest Med. 2012 Jun;33(2):283-95. doi: 10.1016/j.ccm.2012.02.002. Epub 2012 Apr 4. PMID: 22640846.
19. Gupta S, Pattanaik D, Krishnaswamy G. Common Variable Immune Deficiency and Associated Complications. Chest. 2019 Sep;156(3):579-593. doi: 10.1016/j.chest.2019.05.009. Epub 2019 May 22. PMID: 31128118.
20. King PT. The Role of the Immune Response in the Pathogenesis of Bronchiectasis. Biomed Res Int. 2018 Mar 18;2 018:6802637. doi: 10.1155/2018/6802637.
21. Leigh MW, Pittman JE, Carson JL, et al. Clinical and genetic aspects of primary ciliary dyskinesia/Kartagener syndrome. Genet Med. 2009 Jul;11(7):473-87. doi: 10.1097/GIM.0b013e3181a53562. PMID: 19606528;
22. Cazzola M, Stolz D, Rogliani P, Matera MG. α1-antitrypsin deficiency and chronic respiratory disorders. Eur Respir Rev. 2020 Feb 12;29(155):190073. doi: 10.1183/16000617.0073-2019.
23. Hazari YM, Bashir A, Habib M, et al. Alpha-1-antitrypsin deficiency: Genetic variations, clinical manifestations and therapeutic interventions. Mutat Res Rev Mutat Res. 2017 Jul;773:14-25. doi: 10.1016/j.mrrev.2017.03.001.
24. Oriano M, Amati F, Gramegna A, et al. Protease-antiprotease Imbalance in bronchiectasis. Int J Mol Sci. 2021 Jun 1;22(11):5996. doi: 10.3390/ijms22115996. PMID: 34206113;
25. Athanazio R. Airway disease: similarities and differences between asthma, COPD and bronchiectasis. Clinics (Sao Paulo). 2012 Nov;67(11):1335-43. doi: 10.6061/clinics/2012(11)19. PMID: 23184213; PMCID: PMC3488995.
26. Crimi C, Ferri S, Crimi N. Bronchiectasis and asthma: a dangerous liaison? Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2019 Feb;19(1):46-52. doi: 10.1097/ACI.0000000000000492. PMID: 30516546.