Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2021

Артрит и положителни антитела за борелиоза – лайм артрит или имунологичен феномен при други заболявания

виж като PDF
Текст A
д-р Стефка Нейчева, д-р Бойчо Опаранов
ВМА-София, отделение по ревматология


Лаймската болест е трансмисивна инфекция, която се пре­дава на хората от заразени кърлежи от род Ixodes. Предизвиква се от три типа борелии – Bo­r­re­lia burg­­dorferi, B. afsenii, B. garinii. Бо­релиите са грам отрицателни ба­­к­­­терии, които принадлежат към се­­мейство спирохети. Има три ста­дия на болестта: ранна локализирана форма, ранна системна и късна сис­темна форма.

Клинична картина

Ранните симптоми на заболяването включват астено-адинамия, миалгии, артралгии, главоболие, фебрилитет, лимфаденопатия, характерни кожни прояви.

Еритема мигранс е ранен симптом, характерна клинична проява на Лайм­ската болест, която може да се наблюдава в около 58.9%[2] от пациентите в Европа. Представлява еритемна макула или папула, която се появява няколко дни до месец след ухапването и за няколко седмици нараства над 5 cm в диаметър като може да достигне над 30 cm[3]. Постепенно избледнява в центъра и придобива форма на пръстен. Ануларната еритемна лезия, която се появява няколко часа след ухапването от кърлеж, обикновено е проява на хиперсензитивност и не се класифицира като еритема мигранс.

По-късно в хода на болестта могат да се наблюдават и вторични лезии, които са по-малки, по-светли и не толкова оточни. Дължат се на разпространение на спирохетите с кръвта и лимфата.

Прогресирането на заболяването води до дисеминиране на спирохетите с кръвта и лимфата и достигането им до редица органи, което определя и клиничната картина:
Засягане на нервната система (НС)

Характерна клинична изява са менингит или енцефалит, проявяващи се с упорито главоболие и вратна ригидност; краниална нев­ропатия, редиколоневропатия, малкомозъчна атаксия или миелит. Тези прояви могат да се появят до 2 седмици от началото на заболяването при 17% от болните. При нелекуване на болест­та, засягането на НС се увеличава до 40% от пациентите[4].

Сърдечно-съдова система
Обикновено засягането е под фор­ма­та на AV-блок, но може да се прояви като миоперикардит, левокамерна дисфункция, рядко кардиомегалия или фатален панкардит. Кардитът е късна проява на заболяването и в част от случаите търпи обратно развитие и без лечение.

Стомашно-чревни прояви
Проявяват се под формата на анорек­сия, гадене, диария и коремни болки, хепатит.

Кожно засягане
Дерматитис хроника атрофиканс е рядка кожна проява на късната борелиоза (III ст.), по-често срещана сред европеидната раса (Фиг. 1). Най-често се причинява от B. afzelii. За България честотата на това усложнение е 0.3%, докато в някои региони на Европа достига 10%[5].

Ставни прояви
Артрит – среща се в 15.8% от европейците[6] като клинична изява на дисеминираната Лаймска болест. Обикновено започва като мигриращи артралгии. Развива се месеци и години след ухапването. Протича като моно- или олигоатрит и има ремитиращ характер. Засяга обикновено асиметрично големи стави – коленни, глезенни, лакътни. Малките стави на ръцете се засягат рядко. Ерозии се образуват при дълго протичащите хронични артрити. Артритът обикновено търпи обратно развитие до три месеца от началото на лечението. Ако възпалително-ставният синдром персистира повече от година след адекватно антибиотично лечение, се определя като резистентен на лечение артрит. Установена е асоциация между носителство на HLA-DR4 и HLA-DR2 алели и развитието на хроничен артрит.

фигура 1:
Дерматитис хроника атрофиканс[7]

Лабораторни изследвания

Директни методи:

Polymerase Chain Reaction (PCR) – открива ДНК на причинителя в кръв, спинална и синовиална течност. Не е много чувствителен метод, висока специфичност за B. burgdorferi. Ниска чувствителност, около 30% за телесни течности (кръв и церебро-спи­на­л­­на), тъй като спирохетите не остават дълго време в кръвта или спиналната течност. Относително по-висока е сензитивността при изследване на ставна течност и кожа – до 75%[6]. Методът не е стандартизиран за диагностиката на Лаймска болест.
Културелно изследване – нискочувствителен, трудоемък метод. Не се препоръчва за диагностични цели.

Индиректни методи

Откриване на антитела (ензимно-свързан имуно-сорбентен анализ – ELISA, индиректна имунофлоуресценция на антитела – IFA, Western blot, immunoblot). IFA е първият разработен метод. Понастоящем се използва рядко, тъй като има голям процент субективност при техническата об­ра­ботка. ELISA е по-точен метод и по-широко използван. Серологичното из­следване установява наличие на антитела IgM и IgG към антигените на Borrhelia в серума на болни в зависимост от стадия на болестта. В ранните стадий при 50-65% от случаите тестът е отрицателен, тъй като са необходими две до три седмици за синтеза на антитела. В по-късните стадии на болестта, чувствителността на тестовете нараства до 70% при II стадий и 100% при III стадий на болест­та.

Един от големите недостатъци на тези тестове е кръстосаната реа­ктивност. Голям брой бактерии и вируси могат да имат белтъци, подобни на белтъците на Лаймската спирохета. Антителата, които се образуват, за да неутрализират тези вируси/бактерии погрешно се свързват с белтъчните маркери в тестовете за Лаймска болест, воде­йки до фалшиво положителни резултати. Western bloт/immunoblot е тест с висока специфичност. Чув­ствителността и стандартизацията на имуноблотите е значително по­добрена чрез използване на рекомбинантни антигени вместо цели клетъчни лизати[9]. При около 10% от слу­чаите пациентите с отрицателен ELISA имат положителен western blot[10].

Диагноза
Поради високата честота на фалшиво положителни серологични резултати дори сред здравото население от неендемичните региони, диагнозата се базира основно на анамнеза и клинична картина. Серо­логичните тестове трябва да бъдат извършвани при клинична веро­ятност за заболяването над 20%[11].
Лабораторни критерии за Лаймска болест (Centers For Disease Control – CDC, критерии 1990):
Положително културелно изследване за B. burgforferi положителен PCR от телесна течност или

Двустъпално серологично потвър­ж­дение:

Високочувствителни ELISA или IFA. Всички проби дали положителни резултати или резултати в сивата зона, изследвани с ELISA или IFA, трябва да бъдат изследвани и чрез стандартизиран Western blot (WB)/immunoblot метод. Проби, отрицателни с ELISA или IFA не е необходимо да бъдат изследвани повече.

Western blot/immunoblot – ако се провежда до 4 седмици от началото на клиничната картина, тогава трябва да включва изследване на IgM и IgG антитела. Серумни проби от пациенти с дисеминиране на заболяването, както и в късните стадии почти винаги имат силен IgG отговор към B. burgdorferi антигена. IgG антитела се откриват в серума на болния години след прекарана инфекция. По тази причина не могат да бъдат използвани за оценка от лечението[7].

Положителни антитела в цереброспинална течност, изследвани чрез ELISA или IFA, като титърът на антителата е по-висок от този в серума на болния. Трябва да се има предвид, че при част от пациентите серумните антитела пасивно преминават в цереброспиналната течност. Затова едновременно се взема кръв и цереброспинална теч­ност и се определя титър на антитела в ликвор, отнесен към антитела в серум, коригирани спо­ред нивата на имуноглобулините във вся­ка една от телесните теч­ности.

Възможна:
Наличие на еритема мигранс при отсъствие на анамнеза за ухапване от кърлеж и отрицателни серо­лог­ични маркери или
Лабораторни данни за инфекция, при отсъствие на клинична картина.

Вероятна:
Диагностицирана от лекар Лаймска болест при лабораторни данни за ин­фекция.

Потвърдена:

  • Еритема мигранс и анамнеза за ухапване от кърлеж.
  • Еритема мигранс и серологични данни за Лаймска болест, дори при отсъствие на анамнеза за ухапване от кърлеж.
  • Наличие на поне един симптом на късна борелиоза в комбинация с положителни серологични изследвания[13].

Диференциална диагноза

В диференциална диагноза на дерматитис хроника атрофиканс влизат:

  • Морфеа.
  • СС.
  • Еозинофилен фасциит.
  • Сифилис.

Автоимунни заболявания: Наличие само на положителни IgM антитела повече от 30 дни след ухапването или след началото на клиничните оплаквания, трябва да се приемат за фалшиво-положителни.

Пациентите със СЛЕ понякога дават кръстосана реактивност с антитела срещу B. burgdorferi.

IgM-RF във високи титри, серопозитивен ревматоиден артрит, недиференцирани колагенози биха могли да дадат фалшиво положителни серологични реакции за Лайм­ска болест.

Остра (IgM положителна) EBV и CMV инфекция могат да дадат положителни ELISA и WB за Лаймска болест.
Инфекциозни причинители като Tre­ponema Pallidum, лептоспироза, ри­­кетсиози дават фалшиво положителни IFA и ELISA за Лаймска болест.

Лечение

Антибиотична профилактика се препоръчва за деца и възрастни в рамките на 72 ч. от отстраняването на високорисков кърлеж. Не се препоръчва такава профилактика при нискорисково ухапване, а само наблюдение и изчакване. За да бъде едно ухапване високорисково, трябва да отговаря на следните три условия:

  • Да бъде идентифициран Ixodes spp.
  • Ухапването да е станало в силно ендемична зона.
  • Кърлежът да е престоял на кожата повече от 36 ч.

фигура 2:
Лечение на Лайм артрит

Ако след високорисково ухапване, се появи една или повече кожни лезии, типични за еритема мигранс, тогава клиничната диагноза превъзхожда серологичните тестове.

  • При артрита, причинен от Bor­rhelia, се препоръчва перорално антибиотично лечение за 30-60 дни. Средство на избор са следните антибиотици: Доксициклин – 2 х 100 mg през устата (п.о.); Amoxicillin – 3 х 500 mg п.о. или Cefuroxime axetil – 2 х 500 mg п.о. Erythromycin – 4 х 250 mg п.о. (Фиг. 2).
  • При пациенти с частичен отговор към първоначалното антибиотично лечение се препоръчва преоценка на диагнозата. Трябва да бъдат изключени други причини за артрит. Втори курс на перорално антибиотично лечение до 1 месец се препоръчва при пациенти, които резистират на парентерално лечение и при които синовиалната пролиферация, отнесена към ставния оток, е умерено изразена. При пациенти, които нямат отговор или той е минимален към пероралния антибиотичен курс се препоръчва лечение с парентерални антибиотици за 14-28 дни. Средство на избор са Ceftriaxone – 2 х 2.0 g IV; Cefotaxime – 3 х 2.0 g IV; Sodium penicillin G – 20 млн. UI дневно, разделен на четири приема (Фиг. 2).
  • Наличието на артрит два месеца след адекватна перорална и 1 ме­сец след парентерална антибио­тична терапия се приема за ре­зи­стентен на антибиотици ар­трит. Среща се при 10-20% от пациентите. При тези пациенти се обмисля лечение с болест модифициращи антиревматични сре­д­ства (БМА­РС), биологични сре­­­д­ства, въ­т­реставни КС и ар­т­р­ос­копска синовектомия (Фиг. 2)[14].
  • БМАРС за лечение на хроничния артрит

а) Конвенционални

  • Хидроксихлороквин – 2 х 1 табл. дневно 20 дни, след което х 1 табл. вечер за 3-6 месеца.
  • Метотрексат – 15-20 mg седмично за 3-6 месеца.

б) Биологични БМАРС за 3-6 месеца

  • anti-TNF медикаменти.

    книгопис:
    1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3652387/, available from internet, accessed 22 Mart 2021.
    2. Marc C.Hochberg et al.(edc.)-Rheumatology 5th ed.-2011, Lyme disease.
    3. https://www.cdc.gov/lyme/signs_symptoms/index.html, available from internet, accessed 22 Mart 2021.
    4. Marc C.Hochberg et al.(edc.)-Rheumatology 5th ed.-2011, Lyme disease.
    5. https://emedicine.medscape.com/article/1051695-overview#a5, available from internet, accessed 22 Mart 2021.
    6. Marc C.Hochberg et al.(edc.)-Rheumatology 5th ed.-2011, Lyme disease.
    7. https://www.lecturio.com/concepts/lyme-disease/, available from internet, accessed 22 Mart 2021.
    8. Current Guidelines, Common Clinical Pitfalls, and Future Directions for Laboratory Diagnosis of Lyme Disease, United States; Andrew Moore,1 Christina Nelson,1 Claudia Molins; Emerg Infect Dis. 2016 Jul; 22(7): 1169–1177.
    9. Wilske, B. (2003). Diagnosis of Lyme Borreliosis in Europe. Vector-Borne and Zoonotic Diseases, 3(4), 215–227.
    10. https://www.columbia-lyme.org/diagnosis, available from internet, accessed 22 Mart 2021.
    11. Medscape, Nov 20, 2019 Author: Bishnu Prasad Devkota, MD, MHI, FRCS(Edin), FRCS(Glasg), FACP, FAMIA.
    12. Dressler F, Whelan JA, Reinhart BN, Steere AC. Western blotting in the serodiagnosis of Lyme disease. J Infect Dis 1993;167:392-400.
    13. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for test performance and interpretation from the Second National Conference on Serologic Diagnosis of Lyme Disease. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1995; 44:590–1.
    14. https://academic.oup.com/cid/article/72/1/e1/6010652.