Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2021

Асимптомна хиперурикемия

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Кирил Яблански, дм
Ръководител Клиника по ревматология, МБАЛ „Св. Панталеймон” ООД, гр. Плевен


Хиперурикемията е състояние, с което се срещат почти ежедневно различни медицин­ски специалисти – общопрактикуващи лекари, интернисти, ревматолози, кардиолози, нефролози, ор­то­педи, ендокринолози. Все още поня­тията хиперурикемия и подагра понякога се отъждествяват, макар, че не всяка хиперурикемия е или преминава в подагра, както и при не всяка подагра се наблюдава трайно персистираща хиперурикемия.

Докато подаграта е достатъчно добре клинично, диагностично и те­ра­певтично обособена, то при аси­мп­томната хиперурикемия (АСХ) съ­ще­ствуват множество нерешени про­блеми.

Липсва утвърдена дефиниция на понятието АСХ. Това произтича от факта, че за горна референтна граница на пикочната киселина има различни становища. Всички те се базират на плазменото ниво, при което във физиологични условия на­с­тъпва сатурация и кристализация. За такава граница се приемат стойности в диапазона 6.0-7.7 mg/dl (530-681 μmol/l) при мъжете и 5.7-6.6 mg/dl (504-583 μmol/l) при жените[1-5]. Урикемията е изключително динамичен кръвен показател и се влияе от много фактори – вид на храненето (растителна, животинска, пре­д­имно протеинова храна, прекоме­р­на употреба на мазнини), прием на течности, употреба на алкохол, гладуване, физическа активност, де­хидратация, влияние на медикаменти, лактацидоза. Изследването на гладно понастоящем не се смята за необходимо.

Общоприето е становището, че за разлика от подаграта при АСХ липсва каквато и да е клинична изява. Тук възниква първият съществен проблем. Макар да липсват клинични прояви, няколко студии установиха, че с ултразвуково изследване на пациенти с дългогодишна АСХ, при 30-50% се намират промени, наблюдавани при подагра – наличие на двоен ставен контур (до 52%), ставен излив, синовиална хиперплазия, тъканни депа от урати (8%), ставни ерозии[5-7]. Тези находки се потвърждават и при ядрено-магнитно и компютър-томографско изследване на ставните и мекотъканни структури[8].

При артроскопско изследване в част от случаите се намират обширни уратни депа върху хрущялната повърхност при липсата на каквато и да е ставна симптоматика[9]. Наличие на уратни кристали вътреставно в синовиалната течност се намират при 22-35% от случаите на АСХ[7]. Тези констатации налагат преосмисляне на класификационните критерии за подагра и АСХ. Авторите считат, че тази фаза на АСХ, независимо с каква продължителност, предшества клиничната изява на подаграта с пристъп, тофи или подагрозен артрит. Предлага се въвеждането на отделна форма на АСХ, дефинирана като АСХ с уратни депозити[10].

Предвид споменатите факти, честотата на АСХ до момента не е уточнена. Различни проучвания при различни популации показват, че тя е около 20-25% от населението. Zhu et al. съобщават честота 21.2% при мъжете и 21.6% при жените[11]. G. Singh et al. намират честота 14.6% в американската популация, при критерий за хиперурикемия стойности над 6.8 mg/dl[12]. Възниква въпросът каква е зависимостта АСХ–подагра, какъв процент от асимптомните лица развиват заболяването и в какъв времеви интервал. Наблюденията показват, че при лицата с АСХ изявата на подагрозни пристъпи зачестява във времето и с нарастване на урикемията[13-15]. Рискът от развитието на подагра е линейнозависим от нивото на урикемията.

При проследяването на 2 046 лица с АСХ за 15-годишен период 30.5% развиват подагра при нива на пикочната киселина над 10 mg/dl, 19.8% – при нива между 9 и 9.9 mg/dl, 4.1% – при нива между 8 и 8.9 mg/dl, 2% – при нива 7-7.9 mg/dl и 0.5% – под 6.0 mg/dl[14]. Подобни са и резултатите на други изследователи[13]. Обобщавайки проучванията, би могло да се предположи, че продължителната хиперурикемия над 6-6.1 mg/dl (530-540 μmol/l) e рисков фактор за еволюция в подагра. Такъв преход се наблюдава в около една трета от пациентите с АСХ[3,15]. Хиперурикемията е необходимо, но не единствено условие за появата на симптомната подагра.

За съжаление, липсват критерии, по които може да се прогнозира кои лица с АСХ и за какъв времеви период биха развили клинична изява. Дори и при много високи нива на урикемия (над 10 mg/dl – 884 μmol/l) липсва ясно очертана зависимост за такъв преход. Това създава сериозен медицински проблем, тъй като не е ясно при кои пациенти би следвало да се провежда медикаментозна профилактика, с какви медикаменти и за какъв срок. Каква е причинно-следствената връзка и доколко АСХ е самостоятелен или утежняващ рисков фактор, предстои да бъде детайлизирано.

Основният патофизиологичен суб­с­трат на подаграта е кристализацията на урати и отлагането им в ставните, периставни и подкожни мекотъканни структури. Уратните кристални депа активират редица проинфламаторни медиатори, в резултат на което се разгръща възпалителна реакция. Считаше се, че възпалението е последица на относително бързо настъпил интраставен излив и кристализация на натриев урат. През последните години се доказа обаче, че формирането и нарастването на кристалните агрегати е изключително бавен и постепенен процес[16] и е необходим дълъг предшестващ период на хипер­урикемия преди да се стигне до отлагане на тъканни депа. Вероятно подагрозният пристъп се свързва до голяма степен с мобилизирането на предварително съществуващи, а не новосъздадени кристални агломерати в тъканите[16,17].

Дългогодишни, обширни, мащабни проучвания установяват висока че­сто­та на съпътстващи заболявания при пациентите с подагра[18-20]. Съпътстващата патология може да се обособи в три основни нозоло­гич­ни групи:

  • Сърдечно-съдови заболявания – исхеми­чна болест, хронична сър­де­ч­на недостатъчност, артериа­лна хипертония.
  • Метаболитни заболявания – хиперлипидемия, захарен диабет, затлъстяване.
  • Бъбречна патология – нефролитиаза, хронична интерстициална нефропатия и хронична бъбречна недостатъчност.

Голям метаанализ на 16 проспек­­тив­ни изследвания върху конти­нгент от над 164 500 наблюдавани, уст­ановява достоверно нарастване на кардиоваскуларния риск при наличие на хиперурикемия в срав­нение с лицата с нормални стойности на пикочната киселина. Тази закономерност е по-отчетлива и линейна при жените. Същите наб­людения отчитат и статистически достоверно по-висок риск от сърдечно-съдова смъртност при па­цие­н­ти­­те с хипер­урикемия. Рис­кът от сърдечно-съдова смъртност нараства с 15% за всяко увеличение на урикемията с 1 mg/dl – 88.4 μmol/l[1,21]. Тази зависимост също е по-отчетлива при жените. При 5-годишно амбулаторно проследяване на 128 500 души се намира значима връзка между АСХ и исхемичната болест на сърцето. Предполага се, че хиперурикемията е потенциално независим рисков фактор за развитието на ИБС. Подобна връзка е установена и при пациенти със съпътстващи други рискови фактори за ИБС[22].

Проведените до момента наблюдения потвърждават линейното спрягане между нарастването на урикемията и честотата на кардиоваскуларния риск. При част от проучванията АСХ се съобщава като независим рисков фактор за коронарен риск. T. Zuo et al. при метаанализ установяват, че хиперурикемията е свързана с умерен, статистически значимо завишен коронарен риск и риск от обща смъртност. Анализът на проучването показва, че всяко покачване на серумното ниво на пикочна киселина с 1 mg/dl води до нарастване на риска от коронарна болест с 20% и същевременно нарастване на смъртността с 9%[23]. Не всички студии намират такава зависимост. Проучванията Framingham Heart Study Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) не установяват такава корелация.

Патогенният ефект на уратите по отношение коронарната патология не е проучен напълно. Допуска се сложен биохимичен механизъм. В последните стъпки на хипоксантиновата оксидация до ксантин и пикочна киселина от ксантиноксидазата, се образува значимо количество свободни кислородни радикали и кислороден прекис. Отрицателно зареденият кислороден йон реагира с NO и изчерпва много бързо бионаличността му. Тъй като NO е основният съдов дилататор, неговият дефицит води до ендотелна дисфункция. H2O2 предизвиква не само директни оксидативни увреди на ендотела, но и почти веднага се конвертира до пероксинитрин, който е изключително цитотоксичен[24].

Пикочната киселина е основният антиоксидант в хидрофилна среда. Тя неутрализира около 70% от свободните радикали в плазмата[25]. Парадоксалното е, че в хидрофобни условия (интрацелуларно) тя има много мощни прооксидантни свойства, предизвиквайки интензивен оксидативен стрес. Това се свързва с множество механизми – стимулира NADPН оксидазата, продукцията на проинфламаторни цитокини и експресията на COX2, активира някои тирозинкинази, блокира определени растежни фактори, активира тромбоцитната агрегация[20,24,26,27]. В своята съвкупност тези процеси довеждат до ендотелна дисфункция, траен съдов спазъм, пролиферация на гладка мускулатура, което прави ригидна съдовата стена. Под въздействието на уратите се инхибират някои AMP-асоциирани протеинкинази, променя се регулацията на глюконеогенезата, стимулира се епигенетичната трансформация на някои левкоцитни компоненти[1].

Установява се връзка между АСХ и проявите на левостранна сърдечна недостатъчност (СН). При пациентите с хиперурикемия прояви на СН са наблюдавани в 21%, докато в контролната група честотата е била 18%. Нарастването на урикемията с 1 mg/dl води до нарастване на вероятността от новоизявена СН с 12%. Метаанализ направен от H. Huang et al. намира, че нарастването на серумната пикочна киселина с 1 mg/dl води до нарастване на риска от СН с 19% и нарастване на риска от обща смъртност с 4%[28]. A. Amin et al. в проучването си показва взаимовръзка между хиперурикемията, тежестта и клиничните прояви на застойна левостранна СН, функционалният клас по NYHA, средните стойности на налягането в пулмоналната артерия и пулмокапилярното налягане. В различните наблюдения се установяват корелации на АСХ с диастолната дисфункция на лява камера при хронична застойна СН[29]. Въпреки позитивната асоциация между високите нива на пикочна киселина и хроничната СН, то клиничната и прогностична значимост при острите прояви на СН остава неизяснена.

Причинно-следствената връзка между хиперурикемията и левостранната СН не е уточнена. Вероятно тя е двупосочна. Предполага се, че минималното намаляване на гломерулната филтрация при спадане на сърдечния дебит в условията на системен застой, играе роля в променената уратна бъбречна екскреция, което се допълва от покачването на кръвния лактат при СН. Възможно е широкото прилагане на диуретици допълнително да води до завишаване на уратите. От друга страна, хиперурикемията има пряк увреждащ ефект върху миокардния контрактилитет по пътя на повлияване на левокамерното ремоделиране, камерната хипертрофия и потискане на контрактилитета чрез освобождаване на проинфламаторни цитокини.

Вероятно АСХ е независим рисков фактор за появата на артериалната хипертония (АХ), в частност при млади хора и при жени[30]. Метаанализ на общо 55 607 пациенти, от 18 проспективни кохортни проучвания, демонстрира дозо-зависима връзка между нивото на серумната пикочна киселина и АХ, като всяко увеличение на урата с 1 mg/dl се асоциира с 1.13 нарастване на релативния риск от развитието на АХ[31]. Впечатлението на болшинството от изследователите е, че АС носи покачване на релативния риск от новопоявила се АХ в рамките на 5 години, независимо от наличието на други рискови фактори. АСХ предшества с години изявата на АХ. Проследяването на наблюдаваните показва, че 89% от юношите, изявяващи първична АХ, показват завишени нива на серумната пикочна киселина преди изявата на хипертонията[32]. АСХ е по-честа при пациенти с есенциална артериална хипертония, отколкото при вторичните форми. Интересно наблюдение е, че АСХ е предиктор предимно на диастолната и в значително по-малка степен на систолната АХ, като тази асоциация намалява с възрастта[33].

Патофизиологичните механизми на тази връзка не са напълно проучени. По всяка вероятност високите стойности на урата активират директно ренин–ангиотензин–алдо­стероновата каскада, с което се променя бъбречната авторегулация. Доказано е, че пикочната киселина има изразен пролиферативен поте­нциал по отношение съдовите гла­дкомускулни клетки, което води до гладкомускулна хипертрофия и съ­ответно повишена съдова риги­д­ност. Третият основен механизъм на тази взаимовръзка е ендотелната дисфункция, с инхибирането на азотния окис и генерирането на свободни радикали, което като сумарен ефект има съдова констрикция[1].

Епидемиологичните проучвания и метаанализите доказват, че хипер­урикемията се асоциира с нарастване броя на сърдечно-съдовите инциденти и с общата смъртност при наблюдаваните, без предварително съществуващи сърдечно-съдови заболявания[34] и че тя е независим предсказващ фактор на общата смъртност и утежняващ прогностичен фактор на смъртността в резултат на сърдечна недостатъчност[35].

При проспективно проследяване на големи контингенти се потвърждава фактът, че АСХ е свързана с повишена обща смъртност и такава в резултат на сърдечно-съдови заболявания, след изключване на останалите кардио-васкуларни рискови фактори. Мета анализ на 11 студии показва повишаване на релативния риск от смърт с 1.24, а рискът от смърт по сърдечно-съдови причини – с 1.37. Според някои автори нарастването на смъртността се наблюдава при мъжете, но не и при жените. Прагът на серумните нива, от който нараства рискът, не е установен със сигурност. Проучване в Япония върху повече от 500 000 души за период от 7 години разкрива значимо нарастване на смъртността при серумни нива над 7 mg/dl за мъжете и 5 mg/dl при жените. Подобни са резултатите и от кардио-васкуларната смъртност[36].

Изследвайки корелацията между морталитета и хиперурикемията, се установява интересен феномен, който не е получил задоволително обяснение. Зависимостта не е линейна, а е с U-видна форма – при стойности на пикочната киселина под 4 mg/dl се наблюдава нарастване на смъртността с до 35%, в диапазона 4-6 mg/dl следва плато и отново нарастване на смъртността вече с покачването на пикочната киселина. Този феномен се наблюдава и при двата пола. Предполага се, че нивата на пикочна киселина под 4 mg/dl значително редуцират общия антиоксидантен капацитет на плазмата[37,38].

Изяснява се зависимостта между хиперурикемията и метоболитния синдром[39,40], а през последните години започнаха проучвания върху връзката между АСХ и хроничното предсърдно мъждене, някои злокачествени заболявания, белодробната артериална хипертония.

Докато при симптомните пациенти с подагра и отчасти при тези с вторични хиперурикемии (хронични бъбречни заболявания, ар­те­риална хипертония, хронична застойна левостранна сърдечна не­достатъчност) уратното понижаване дава очевидни резултати, то при АСХ липсват доказател­ства за преобладаване на ползите. Не са представени убедителни доказате­лства за предимствата и на продължителната непрекъсната медикация. До настоящия момент липсва изцяло прието становище за медикаментозното лечение при пациентите с АСХ. Не са изяснени индикациите за започване на такова лечение – контингент пациенти (възраст, пол, коморбидност), таргетни нива, при които ще се постигне преобладаване на ползата, дозите и медикаментите, продължителността на приложение, механизми на уратното понижаване, терапия[41]. Като обобщение към настоящия момент не се препоръчва медикаментозна те­рапия при пациентите с АСХ.

Отчитайки баланса между ползата и рисковете, не се прилага медикаментозно лечение на АСХ и ка­то средство за превенция на по­даграта, хроничните бъбречни заболявания и кардио-васкуларните събития[42-44]. При всички тези паци­енти се съветва повлияване на съпътстващите рискови фактори – контрол на артериалната хипертония, лечение на исхемичната болест на сърцето, терапия на захарния диабет, ограничаване употребата на алкохол, подходящ начин на живот, борба със затлъстяването, прецизиране приложението на диуретици, пиразинамид, ниски дози ацетизал, оптимален прием на течности.

Препоръчва се витаминова суплементация (аскорбинова киселина). Според някои автори изключение би следвало да се обмисля при пациенти с лъче- и химиотерапия, при такива с вродени ензимни дефекти (ХГФРТ) и при пациенти с много високи стойности на урикемията, неповлияни от диета, като се визират нива на пикочната киселина над 13 mg/dl при мъжете и над 10 mg/dl при жените[45]. Подобни са и ръководствата на Американската ревматологична асоциация от 2012 г., на EULAR от 2006 г. и на Британската ревматологична асоциация от 2007 г.[46,47]. Съществуват и по-различни становища. Японски автори считат, че би следвало да се провежда медикаментозно лечение при пациенти с нива на серумната пикочна киселина над 8 mg/dl, при тези с много висока 24-часова екскреция на пикочна киселина (над 1100 mg) и при такива с фамилна анамнеза за подагра или уратна литиаза. Според някои прилагането на медикаменти трябва да се обсъжда при АСХ в случаите на наличен много висок коронарен риск или при съпътстваща коронарна болест.

Съвсем скорошни круп­номащабни проучвания върху мно­­го големи контингенти лица с АСХ показват обаче, че уратпониживащата терапия не носи ползи по отношение клиничната прогноза, вкл. и за големи кардиоваскуларни събития, обща смъртност и прогресия на хроничната бъбречна недостатъчност. Няма доказателства, които да поддържат тезата, че намаляването на пикочната киселина подобрява кардиологичната и бъбречната прогноза[48].

АСХ е нерядко срещано състояние. Асоциирането ù със значими заболя­вания правят проблема съвсем ак­туален и социално значим. Все повече изследователи приемат АСХ като самостоятелен, независим рисков фа­к­тор за множество и различни заболявания. Предстои уточняването на редица моменти, свързани с диагностиката и тера­пе­втичното поведение, което ще подпомогне терапевтите в еже­дневната им практика. 

книгопис:
1. Yip K., Cohen R, Pillinger M. Asymptomatic hyperuricemia: is it really asymptomatic? Cur Opin Rheumatol, 2020; 32: 71.
2. Bardin T., Richette P. Definition of hyperuricemia and gouty conditions. Curr Opin Rheumatol. 2014; 26: 186.
3. Zhang W., Why hyperuricemia does not necessarily induce gout? Biomol. 2021; 11: 280.
4. Dalbeth N., Stamp L. Hyperuricaemia and gout: time for a new staging system. Ann Rheum Dis, 2014; 73: 1598.
5. Pineda C., Amezcua-Guerra L, Solano C, et al. Joint and tendon subclinical involvement suggestive of gouty arthritis in asymptomatic hyperuricemia: an ultrasound controlled study. Arthritis Res Ther, 2011; 13: R4.
6. Chowalloor P., Keen H. A systematic review of ultrasonography in gout and asymptomatic hyperuricaemia. Ann Rheum Dis, 2013; 72: 638.
7. De Miguel E., Puig H, Castillo C, et al. Diagnosis of gout in patients with asymptomatic hyperuricaemia: a pilot ultrasound study. Ann Rheum Dis, 2012; 71: 157.
8. Dalbeth N., House M, Aati O, et al. Urate crystal deposition in asymptomatic hyperuricaemia and symptomatic gout: a dual energy CT study. Ann Rheum Dis, 2015; 74: 908.
9. Baker J., Synnott K. Clinical images: gout revealed on arthroscopy after minor injury. Arthritis Rheum, 2010; 62:895.
10. Perez-Ruiz F., Marimon E, Chinchilla S. Hyperuricaemia with deposition: latest evidence and therapeutic approach. Ther Adv Musculoskel Dis, 2015; 7: 225.
11. Zhu Y., Pandya B, Choi H. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES. Am J Med, 2012; 125: 679.
12. Singh, G., Lingala B, Mithal A, Gout and hyperuricaemia in the USA: prevalence and trends. Rheumatology (Oxford), 2019; 58: 2177.
13. Lin K., Lin H, Chou P. The interaction between uric acid level and other risk factors on the development of gout among asymptomatic hyperuricemic men in a prospective study. J Rheumatol, 2000; 27:1501.
14. Campion E., Glynn R, De Labry L. Asymptomatic hyperuricemia. Risks and consequences in the Normative Aging Study. Am J Med, 1987; 82: 421.
15. Dalbeth N., House M, Aati O, et al. Urate crystal deposition in asymptomatic hyperuricaemia and symptomatic gout: a dual energy CT study. Ann Rheum Dis, 2015; 74: 908.
16. Bardin T., Richette T. Impact of comorbidities on gout and hyperuricaemia: an update on prevalence and treatment options. BMC Medicine, 2017; 15: 123.
17. Dalbeth N., Stamp L. Hyperuricaemia and gout: time for a new staging system. Ann Rheum Dis, 2014; 73: 1598.
18. Sumpter N., Saag K, Reynolds R. et al. Comorbidities in gout and hyperuricemia: causality or epiphenomena? Curr Opin Rheumatol, 2019; 32: 126.
19. Zhu Y., Pandya B, Choi H. Comorbidities of gout and hyperuricemia in the US general population: NHANES. Am J Med, 2012; 125: 679.
20. Bardin T., Richette T. Impact of comorbidities on gout and hyperuricaemia: an update on prevalence and treatment options. BMC Medicine, 2017; 15: 123.
21. Li M., Hu X, Fan Y, et al. Hyperuricemia and the risk for coronary heart disease morbidity and mortality a systematic review and dose-response meta-analysis. Sci Rep, 2016; 6:19520.
22. Chuang S., Chen J, Yeh W, et al. Hyperuricemia and increased risk of ischemic heart disease in a large Chinese cohort. Int J Cardiol, 2012; 154: 316.
23. Zuo T., Liu X, Jiang L, et al. Hyperuricemia and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Cardiovasc Disord, 2016; 16: 207.
24. Chen C., Lu J-M, Yao Q. Hyperuricemia-Related Diseases and Xanthine Oxidoreductase (XOR) Inhibitors: An Overview. Med Sci Monit, 2016; 22:2501.
25. Waring W. Uric acid: an important antioxidant in acute ischaemic stroke. QJM, 2002; 95: 691.
26. Ruggiero C., Cherubini A, Ble A, et al. Uric acid and inflammatory markers. Eur Heart J, 2006; 27: 1174.
27. El Ridi R., Tallima H. Physiological functions and pathogenic potential of uric acid: A review. J Advanced Res, 2017; 8: 487.
28. Huang H., Huang B, Li Y, et al. Uric acid and risk of heart failure: a systematic review and meta-analysis. Eur J Heart Fail, 2014; 16: 15.
29. Amin A., Vakilian F, Maleki M. Serum uric acid levels correlate with filling pressures in systolic heart failure. Congest Heart Fail, 2011; 17: 80.
30. Lee J., Ahn J, Hwang J, et al. Relationship between uric acid and blood pressure in different age groups. Clin Hypertens, 2015; 21: 14.
31. Grayson P., Kim S, La Valley M, et al. Hyperuricemia and incident hypertension: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Care Res, 2011; 63: 102.
32. Feig D., Kang D, Johnson R. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med, 2008; 359: 1811.
33. Jin M., Yang F, Yang I, et al. Uric acid, hyperuricemia and vascular diseases. Front Biosci, 2012; 17: 656.
34. Niskanen K., Laaksonen D, Nyysonen D, et al. Uric acid level as a risk factor for cardiovascular and all-cause mortality in middle aged men: a prospective cohort study. Arch Intern Med, 2004; 164: 156.
35. Huang G., Qin J, Deng X, et al. Prognostic value of serum uric acid in patients with acute heart failure. A meta-analysis. Medicine, 2019; 107: 1991.
36. Konta T., Ischikawa K, Kawasaki R, et al. Association between serum uric acid levels and mortality: a nationwidw community-based cohort study. Sci Reports, 2020; 10: 6066.
37. Cho S., Chang Y, Kim J, et al. U-shaped association between serum uric acid level and risk of mortality: A cohort study. Arthritis Rheumat, 2018; 70: 1122.
38. Kuo C, et al. Significance of serum uric acid on the risk of all-cause and cardiovascular mortality. Rheumatol, 2013; 52: 127.
39. Chen L., Zhu W, Chen Z, et al. Relationship between hyperuricemia and metabolic syndrome. J Zhejiang Univ Sci B, 2007; 8: 593.
40. Li Ch., Hsieh M, Chang Sh, et al. Metabolic syndrome, diabetes, and hyperuricemia. Cur Opin Rheumatol, 2013; 25: 210.
41. Stamp L., Dalbeth N. Urate-lowering therapy for asymptomatic hyperuricemia: A need for caution. Semin Artitis Rheum, 2017; 46: 457.
42. Vinik O., Wechalekar M, Flazon L, et al. Treatment of asymptomatic hyperuricemia for the prevention of gouty arthritis, renal disease, and cardiovascular events: a systematic literature review. J Rheumatol, 2014; 41, suppl. 92: 70.
43. Viggiano D., Gigliotti G, Vallone G, et al. Urate lowering agents in asymptomatic hyperuricemia: role of urate sediment analysis and musculoskeletal ultrasound. Kidney Blood Press Res, 2018; 43: 606.
44. Brucato A., Cianci F, Carnovale C. Management of hyperuricemia in asymptomatic patients: A critical apparaisal. Eur J Int Med, 2020; 74: 8.
45. Paul B., Anoopkumar K, Krishnan V, et al. Asymptomatic hyperuricemia: is it time to intervene. Clin Rheumatol, 2017; 36: 2637.
46. Zhang W., Doharty M, Bardin T, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Ann Rheum Dis, 2006; 65: 1322.
47. Jordan K., Cameron J, Snajth M, et al. British society for rheumatology and british bealth proffesionals in rheumatology guideline for the management of gout. Rheumatology, 2007; 46: 1372.
48. Chen Q., Wang Z, Zhou J. Effect of urate-lowering therapy on cardiovascular and kidney outcomes. CJASN, 2020; 15: 1576.