Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2021

Цитокини и хормони при остра и хронична болка

виж като PDF
Текст A
д-р Валентина Решкова, дм, доктор на науките
Клиника по ревматология, УМБАЛ „Св. Ив. Рилски”, гр. София


Цитокините (на старогръцки: κύτος, клетка, и на старо­гръцки: kινος, движение) са ма­лки клетъчни сигнални белтъчни молекули, които се отделят от множество клетки и играят важна роля в междуклетъчната комуникация. Те действат чрез рецептори и са особено важни за имунната система. Цитокините модулират равновесието между хуморален и клетъчен имунен отговор. Тяхната роля е водеща в борбата с инфекциите.

Нарушената регулация в отделянето на цитокини е в основата на патогенезата при автоимунните и алергичните състояние. Цитокините могат да бъдат класифицирани като белтъчини, пептиди или гликопротеини. Класическите хормони – белтъци циркулират в наномоларни (10-9) кон­центрации. За разлика от тях, някои цитокини (като IL-6) циркулират в пикомоларни (10-12) концентрации, които може да се увеличат до 1000 пъти по време на травма, ин­фекция и възпаление. Широкото разпространение и разнообразие на клетъчните източници за цитокини е факт, който ги отличава от хормоните. Всички ядрени клетки, но особено ендо- или епителните клетки и резидентните макрофаги (те са много близо до взаимодействие с външната среда) са мощни производители на IL-1, IL-6 и TNF-α.

Видовете цитокини са:

  • Интерферони (IFN)
  • IFN-α: левкоцитен интерферон (об­р­а­зува се от левкоцитите).
  • IFN-β: фибробластен интерферон (образува се от фибробластите).
  • IFN-γ: имунен интерферон (образува се от Т-лимфоцитите).

Интерфероните проявяват следните видове активност в човешкия ор­­ганизъм:

  • Имунологична активност: ак­ти­ви­­ране на макрофагите, естествени­те клетки-убийци (NK), цитотокси­ч­ните Т-лимфоцити и др.
  • Противовирусна активност: на­при­­мер при лечение на хронични вирусни хепатити В и С, при наличие на други видове инфекция.
  • Противотуморна (антипролиферативна) активност, например при лечение на косматоклетъчната левкемия, папиломатозата на ларинкса, миелопролиферативните заболявания и др.

Интерлевкини (IL)

Това понятие обединява регулато­рни протеини, които осъществяват комуникацията между различните лимфоцити, гранулоцити и макрофаги (активиране, пролиферация и диференциация на лимфоцити, активиране на гранулоцити и макрофаги и др.). Интерлевкин-2 (IL-2) повлиява диференцирането на лимфоцитите от периферната кръв в лимфокин-активирани клетки-убийци (LAK-клетки), които лизират туморната тъкан, без да разрушават здравата.

Растежни фактори на миелопо­езата – фактори, стимулиращи колониите от клетки (CSF)

  • Туморнекротизиращи фактори (TNF):
  • TNF-алфа се образува от макрофагите/моноцитите.
  • TNF-бета се образува от лимфоцитите.

При възпаление се повишават секретираните от Т-лимфоцитите Th1 и Th17 имуностимулиращи цитокини IL-1, IL-6, TNF-α, IL-17, INF-γ, IL-2, IL-8 и намаление на цитокините от Th2 субредицата.

Цитокините действат като комплекс върху левкоцити, ендотел, фибробласти, хемопоетични стволови клетки и остеокласти. Контролират пролиферацията, диференциацията и/или активацията на рецепторни механизми.

Хомеостазата е комплексно дина­мично и хармонично състояние на ор­ганизма. Тя е подложена на мета­болитни, травматични, възпалител­ни и психоемоционални фактори. Въз­п­риемането на болката се осъществява от правилното фун­­к­циониране на хипоталамо–хипофи­зар­но–надбъбречна ос, хипота­ла­­­­мо –хипофизарно–гонадна ос, хи­­­­­по­­­­­та­ламо–хипофизарно–соматична ос, хипоталамо–хипофизарно–пролак­тин ос, пътя на melatonin, оста хипо­таламус–мастна тъкан, хормоните на щитовидната жлеза, оста хи­поталамус–автономна нервна с-ма.

Пътища на развитие и възприемане на болката (Фиг. 1)

  • Хипоталамо-хипофизар­но-над­бъб­речната ос осъществява връзката между ЦНС и периферните места на въз­­­­­п­аление. Тази ос включва корти­­­­­­ко­тропин-рилизинг хормон, ад­ре­­­но­кортикотропен хормон, раз­­ли­­чни стероидни хормони от над­бъб­речната жлеза – кортизол, дехидроепиандростерон, андростендион.
  • Хипоталамо-хипофизарно-гонадната ос може да обясни предоми­нирането на женския пол при рев­матичните болести и защо половите хормони са отговорни за болката. Хормоните, свързани с тази ос са, гонадотропин-рилизинг хормон, лутеинизиращ/фоликулостимулиращ, тестостерон и естрогени.
  • Хипоталамо-хипофизарно-соматична ос – състои се от растежен рилизинг хормон Growth Hormone-Releasing Hormone (GHRG), растежен хормон – GH, инсулин свързан растежен фактор 1 – IGF.
  • Хипоталамо-хипофизарно-прола­к­тин ос – регулира провъзпалителните ефекти при ревматичните болести, регулаторен елемент в циркадния ритъм на имунната система.
  • Път на мелатонин. Регулаторен еле­­­мент на циркадния ритъм, подоб­но на GH. Има провъзпалителен ефект.
  • Ос хипоталамус–мастна тъкан – един от пътищата за връзка и регулация на болката.
  • Хормони на щитовидната жлеза.
  • Ос хипоталамус–автономна нервна система – два еферентни пътя: парасимпатикусова и симпатикусова нервна система.
  • Имунни и невроендокринни пътища за развитие на болката
  • Сензорната НС предава болкови и възпалителни сигнали към ЦНС, при което се отделят невропептиди – субстанция Р и Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) с еферентната функция.

Автономната еферентна нервна сис­тема се състои от парасимпатикусова и симпатикусова нервна система (Фиг. 2).

  • Симпатикусова нервна система – невротрансмитери noradrenaline, ATP, Neuropeptide Y, β-endorphin, ен­догенни опиоиди methionin-enke­pha­line, leucin-enkephalin.

Модулира имунния отговор чрез спе­цифични невротрансмитерни рецеп­тори. Тези невротрансмитери се ос­вобождават от окончанията на симпатикусовите нервни влакна. Адреналин е мощен невротрансми­тер. Чрез тях се стимулират иму­­н­ните клетки в лимфоидните ор­­гани и тъкани. По този начин си­м­­­­патикусовата нервна система мо­ду­лира имунния отговор чрез сп­е­­­цифични невротрансмитери.

фигура 1:
Пътища на регулиране на болката

Но­­­­р­а­дреналин има двойна про- и анти-инфламаторна роля. Ефектите на норадреналин се подпомагат от невропептид Y. Сигналите на норадреналин към α2 адренорецепторите стимулират провъзпалителните фактори – туморнекрозис фактор от макрофагите. Сигналите спрямо β2 адренорецепторите потискат проинфламаторните пътища. Нор­адреналин и АТФ се освобождават от терминалните окончания на симпатикусовите нервни коренчета. АТФ бързо се превръща в аденозин, който е мощен имуномодулатор.

Аденозин, свързан с α1 рецепторите за аденозин индуцира проинфламаторни ефекти. Свързан с α2 рецепторите има антиинфламаторен ефект. Алфа2 адренергичната стимулация увеличава секрецията на тумор-некрозис фактор алфа. Различни цитокини и хормони могат да модулират освобождаването на невротрансмитерите към хетерорецепторите.

  • Парасимпатикусова нервна сис­те­­ма–невротрансмитери–acety­l­cho­line

Механизмите в нея не са толкова яс­ни както при симпатикусовата нер­вна система. Знае се, че рецепторите за ацетилхолин имат важна роля в антиинфламаторните ефекти върху невротрансмитерите.

фигура 2:
Симпатикусова и пара­сим­патикусова нервна система

Ноцицептивна нервна система и болка

Под въздействие на различни възпалителни стимули, включително и цитокини като туморнекрозис фактор алфа, интерлевкин-1 бета, интерлевкин-6, ноцицептивните не­р­вни влакна се активират и отделят субстанция Р и калцитонин генно свързан пептид. Субс­танция Р и калцитонин генно свързан пептид водят до вазодилатация и навлизане на левкоцити в тъканите. Със своята проинфламаторна роля субстанция Р стимулира секрецията на интерлевкин-1 бета, интерлевкин-2, 8, туморнекрозис фактор алфа, про­с­тагландин Е2. Болката се предава чрез аферентните нервни влак­на до ЦНС.

Хормони, рецептори за тях и имунни клетки

Рецепторите изпълняват връзката между нервноендокринните имунни пътища, имунните клетки във възпалените таргетни тъкани и експресията на рецепторите върху тях. Тези рецептори не се експресират еднакво върху всички имунни клетки. Експресията на тези рецептори е динамичен процес и зависи от физиологичното състояние, наличието на стрес, възпаление, автоимунно заболяване. Те представят отговор на появата и развитието на болката.

Връзка между TNF, IL6 и хормонални промени

Проинфламаторни ефекти имат:

  • Cortizone
  • Melatonin
  • Prolacti
  • 7β-Hydroxy-DHEA
  • 17β-Östradiol
  • 16α-hydroxyestrogens
  • 4-hydroxyestrogen.

Антиинфламаторни ефекти притежават:

  • Cortizol
  • DHEAS
  • Testosterone
  • 2-hydroxyestrogens.

Циклична обратна връзка между ЦНС и периферия в регулацията на болката

Активацията на макрофагите и дендритните клетки от антиген[1] води до имунен отговор и експанзия на стимулираните В и Т лимфоцити[2]. Активирането на имунната система в лимфоидните органи и възпалените тъкани води до отделяне на цитокини[3]. Те въздействат върху ЦНС директно или чрез ендокринните органи[4]. Хипоталамусът се активира от отделените цитокини и повишава секрецията на кортикотропин рилизинг хормон. Това води до активиране на хипофизата и надбъбречните жлези[5,6]. Надбъбречните жлези секретират ендогенни глюкокортикоиди[7], които потискат периферните възпалителни процеси и болката. Хроничното активиране на тези пътища водят до остра промяна и унищожаване на този цикъл (Фиг. 3).

Невровъзпаление и болка
Установяват се повишени нива на протеин CX3CL1 (fractalkine) в цереброспинална течност и плазма. Разтворимият fractalkine се освобождава от първичните аферентни терминали и обграждащите спинални неврони от Cathepsin S.

Cathepsin S има отношение към цен­тралната сензитизация, централната невропатна болка и регулирането на имунния отговор. Активираните клетки на микроглията отделят Cathepsin S. Той стимулира отделянето на CX3CL1 от невроните, който също стимулира микроглията. От активирана микроглия се отделят хемокини и цитокини, които създават състояние на невронална хипер­активност или централна сензитизация. Инхибицията на Cathepsin S предизвиква хиперактивност на имунната сис­те­ма срещу антигени и участва в управлението на невропатната болка.

Централната свръхчувствител­ност клинично се характеризира с:

  • Хипералгезия.
  • Алодиния.
  • Разширение на рецептивното поле.
  • Удължено електрофизиологично време на възстановяване.
  • Неприятно болезнено усещане след приложение на стимула.

фигура 3:
Циклична обратна връзка между ЦНС и периферните тъкани в регулацията на болката

Роля на интерлевкините при хронична болка

  • IL-1β – води до хипералгезия, умора, повишена температура, промени в съня, миалгии, антиноцицепция от субстанция Р, стимулира движението на епинефрин и норепинефрин.
  • TNF-alpha – води до стрес, алодиния, остра и хронична болка, повишава аминоацидитета, регулира експресията на субстанция Р, стимулира обратния захват на epinephrine, norepinephrine.
  • IL-1Ra – свързан със стрес, потиска експресията на IL-8.
  • IFN-γ – води до стрес, тревожност, миалгии.

Изводи
Развитието на острата и хронична болка е резултат от сложни механизми, в които участват хормони, невромедиатори, имунни клетки и рецептори.
Равновесието на комплексните механизми е отговорно за хармоничното състояние на организма.

книгопис:

  1. Bazzichi L., Rossi A. Massimetti G, Giannaccini G, Giuliano T, De Feo F, Ciapparelli A, Dell'Osso L, Bombardieri S. Cytokine patterns in fibromyalgia and their correlation with clinical manifestations. Clinical and Experimental Rheum., 2007, 25, 225-23.
  2. Kadim E, Daoud M и Mohammed H. Alosami. The role of Interleukin-8 in Patients with Primary Fibromyalgia. The Iraqi Postgraduate Medical Journal, 2011, 3, 347-351.
  3. Menzies, V., Lyon, D. Integrated review of the association of cytokines with fibromyalgia and fibromyalgia core symptoms. Biol Res Nurs. 2010, 11(4), (387-394).
  4. Rodriguez-Pinto, I., Agmon-Levin, N., Howard, A., Shoenfeld, Y. Fibromyalgia and cytokines. Immunol. Lett. 161 (2), 200-203.
  5. Straub, R. H., Cutolo, M., Sulli, A. Neuroendocrine immunology in rheumatic diseases. EULAR Compendium on Rheumatic Diseases, 2009, BMJ Publishing Group and European Legue Against Rheumatism., 769-792.
  6. Webster, J. I., Toneli, L., Sternberg, E.M. Neuroendocrine regulation of immunity. Annual Review of immunology. 2002, 20, 125-163.