Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2021

COVID-19 и ендокринна система

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Малина Петкова, д-р Карина Благоева
Софийски Университет „Св. Климент Охридски“, Университетска болница „Лозенец“, гр. София


Заболяването, предизвикано от Coronavirus-19, се разпро­страни бързо като придоби характера на глобална пандемия, изис­ква­ща безпрецедентни мерки за не­говото ограничаване.

Вирусът, който е причина за тежкия остър респираторен синдром – Coronavirus-2 (SARS CoV-2), има предилекцията за мултиорганно поразяване поради широкото раз­п­ро­странение на Angiotensin Converting Enzyme-2 (ACE-2) рецептора, чрез който вирусът навлиза в организма. Централната нервна система, сърцето, стомашно-чревният тракт, коагулационната каскада са въвлечени. Тъй като имунният и ендокринен отговор са тясно свързани, се предполага, че при COVID-19 ендокринната система също ще бъде повлияна.

Предположения могат да бъдат правени на базата на предишни пуб­ликации на случаи на пациенти със SARS инфекция. Известно е, че SARS предизвиква хипокортизолизъм и центра­лен хипотиреоидизъм[2]. Установени са повишени серумни нива на Prolactin, Luteinizing Hormone (LH) и на Follicle-Stimulating Hormone (FSH), докато тези на Estrogen и Thyroid-Stimulating Hormone (TSH) са намалени при SARS CoV инфекция[3]. Въз основа на тези данни се предполага, че SARS CoV-2 има потенциал за подобен ефект върху ендокринната система.

фигура 1:
Взаимодействие между SARS-CoV-2 и ендокринната система

Вирусните частици директно инфектират ендокринните тъкани посредством ACE-2 рецепторите и преди­звикват клетъчна увреда или апоптоза както в панкреаса. Други механизми са имунна клетка/ антитяло-медиирана увреда както при подостър тиреоидит. Третият механизъм е инфламаторна цитокин-медиирана дисрегулация на ендокринната ос с поява на функционален хипопитуитъризъм и релативна адренална недостатъчност. В зелено са представени публикуваните клинични прояви.

Предполага се, че основните механизми на взаимодействие между ендокринната система и SARS COV-2 са три: директен възпалителен процес на жлезите; активиране на хипоталамо-хипофизната ос посредством инфламаторните медиатори и имуно-медиирана увреда на жлезите вторично, от формирането на антитела или чрез клетъчно-медиирана увреда. На Фиг. 1 схематично са представени механизмите, ефекторите и известните клинични ефекти.

Хипоталамо–хипофизна ос

Нарушенията във функцията на хипоталамо-хипофизната ос могат да бъдат в резултат на директна или индиректна увреда. Директната ув­реда вероятно се осъществява посредством ACE-2 рецептор-медии­раната SARS CoV-2 инфекция на невроналните клетки с едем и некроза[1]. Индиректният ефект се медиира чрез цитокините: inter­leukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6) и tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), ко­ито ак­тивират оста и водят до повишаване на серум­ното ниво на кортизла. Възможно е възпалителният процес да уврежда хипофизата и хипоталамуса, предизвиквайки хипофизит при SARS CoV[2].

Хормоналният профил на пациенти със SARS през 2010 г. показва повишени нива на prolactin, FSH и LH, докато тези на estradiol (E2), progesterone (P) и TSH се установяват по-ниски от контролите[3]. Leow и съавтори описват хипокортизолизъм и цен­­­трален хипотиреоидизъм като дъл­го­срочен ефект при пациенти, преживяли SARS[2].

При пациенти с COVID-19, в две проучвания се установяват долно­гра­­нични нива на TSH, tri-iodothyronine (T3), thyroxine (T4), което предполага централен механизъм на увреда, свъ­р­зан с цитокините[4,5]. В друга публикация се съобщава за повишено ниво LH при пациенти със SARS CoV-2 инфекция[5]. За да се установи крайният ефект на тези промени е необходимо продължително проследяване на пациентите.

Ролята на растежния хормон и на Insulin-Like Growth Factor-1 (IGF1) при COVID-19 до момента не е изяснена. Инфламаторната цитокинова буря, описвана при COVID-19 се медиира чрез IL-6, който супресира IGF-1. Тъй като ниско ниво на IGF-1 не се демонстрира, това би могло да бъде рисков фактор за поява на аутизъм при новородени от майки с COVID-19[6].

Надбъбречни жлези

Вирусните инфекции като причина за адренална недостатъчност са добре известни.

Стимулацията на хипоталамо-хипофизо-адреналната ос от цитокините има няколко ефекта:

  • В резултат на повишената перфузия на надбъбречните жлези се по­­­ви­­шава рискът от кръвоизливи в тях.
  • Повишената стероидогенеза чрез Th-2 helper T cell отговор води до им­у­­номодулация.

Този отговор е благоприятен в ос­тра­та фаза за вирусната инфек­ция, но в протрахираната фаза, нарушеният отговор има за резултат забавяне на вирусното очистване[8].
SARS-CoV образува вирусни пептиди, които отговарят по структура на ACTH. Имунният отговор на инфектирания индивид образува ан­ти­­тела, на­сочени към тези виру­сни протеини и едновременно с това към ACTH на болния, предиз­виквайки над­бъбречна недостатъ­чност. Съ­об­щени са случаи на пациенти с хипокортизолизъм при боледували от SARS, които никога не са получавали стероиди[2]. Подобен механизъм на молекулна мимикрия с резултат образуването на Anti-ACTH антитела се предлага и при SARS CoV-2. Възможността на SARS CoV-2 вирус да предизвиква адренална не­достатъчност се подкрепя от фак­та, че върху надбъбречните жлези са експресирани ACE-2 рецептори.

Благоприятните ефекти на глюкокортикоидите при COVID-19 се предполагат от факта, че SARS Cov-2 вирусът дисрегулира отговора на стрес с последваща адренална недостатъчност. Наред с това, кортикостероидите имат благоприятен ефект върху цитокиновата буря, контролирайки възпалението. Стероидите също така имат локален благоприятен ефект върху белодробната алвеоларна мембрана основно чрез своя мембранно стабилизиращ ефект или чрез други неизвестни механизми, чрез които превантират формирането на хиалинни мембрани в белия дроб[8].

Последните публикувани резултати от проучването RECOVERY показват значителен благоприятен ефект от приложението на сте­роиди при критични пациенти с COVID-19.

Проучването демонстри­ра, че dexamethasone редуцира смъ­рт­­ния риск със 17% при болни на бе­лодробна вентилация[9]. Подобни клинични проучвания се провеждат и в момента.

Приложението на кортикостероиди крие риск от продължителна супресия на надбъбречните жлези, инфекции, дисгликемия.

До момента не са публикувани случаи на адренална недостатъчност при SARS-Cov-2, докато супресия на нивото на кортизол е съобщено при SARS инфекция[2]. Последното съобщение на Tan и съавт. посочва, че пациенти с тежко протичане на COVID-19 имат променен адренален отговор и базалното ниво на кортизол е предиктор за неблагоприятен изход. Авторите определят серумно ниво на кортизол от 27 mcg/dL (744 nmol/L) като предиктор за смъртен изход до 15 дни[10]. Тези данни подсказват, че благоприятният ефект на кортикостероидите при COVID-19 е в резултат не на корекцията на адреналната недостатъчност, а на локалните белодробни такива. Остава да се изясни дали времето на тяхното приложение е от важно значение и кой механизъм може да обясни благоприятните ефекти на глюкокортикоидите.

Панкреас

Експресията на ACE-2 рецепторите върху ензокринния панкреас и островните клетки предполага, че панкреасът е податлив на SARS-CoV-2. Аутопсичен материал показва наличието на SARS CoV вируса в панкреаса с предилекция на островните клетки. Yang и съавтори установяват, че при 20 от 39 пациенти в последствие се появява диабет без тези пациенти да са приемали кортикостероиди[11].

За COVID-19 беше демонстрирано, че засяга панкреаса в различна степен. Wang и съавтори съобщават за повишени нива на серумната амилаза или липаза при 17% от 50 пациенти с COVID-19[12].

Hadi и колеги описват два случая на тежък остър панкреатит при трима пациенти от едно семейство с COVID-19 инфекция[13]. При пациенти с COVD-19 инфекция се съобщава за множество случаи с хипергликемия. В изследване, в което се използва физиологичен модел за SARS CoV-2 с плурипотентни стволови клетки, беше демонстрирана апоптоза на алфа и бета клетки в резултат на цитотоксичния ефект на вируса. Увредата на островните клетки води до хипергликемия и изява на диабет[11]. Използването на глюкокортикостероиди при пациенти с тежко протичане на COVID-19 инфекция също може да предизвика повишаване на гликемията. Хипергликемията може да бъде в резултат на влошен глюкозен метаболизъм в отговор на стреса.

Инфекцията със SARS CoV-2 може да отключи захарен диабет тип 1 с кетоацидоза и хиперосмоларитет, което предполага или директна бе­та-клетъчна цитотоксичност, или имунна реакция. Li и съавтори съобщават, че 6.4% от 658 пациенти са имали кетогенно състояние без явна причина за това[14].

В момента действа световен про­ект (CoviDIAB Project) за събиране на информация за пациенти с COVID-19 и хипергликемия. Диабетът остава висок рисков фактор за тежко протичане на инфекцията и е преди­к­тор за инвалидност и висока смъ­р­т­­ност. Инфламаторната среда и повишените цитокинови нива при диабет вероятно допринасят за по-тежкото протичане на боле­ст­та. Двойната връзка между за­ха­р­­ния диабет и COVID-19 е обект на бъдещи изследвания.

Клиничното наблюдение на паци­ен­тите с COVID-19 трябва да от­чита тези факти и да включва проследяване на гликемията, така както се изисква за пациенти с диабет. Вероятно си заслужава из­сле­дване на кръвната глюкоза да бъде включено ка­то скринингово изследване при всички пациенти с COVID-19.

Щитовидна жлеза

В медицинската литература се съ­об­щава за тиреоидна дисфункция с ниски нива на T3 и T4 при SARS-CoV. В проучване, целящо да установи органното разпространение на генетичен материал от SARS-CoV при пациенти със SARS не се намира вирусен геном в тиреоидната тъкан[15]. Експресията на ACE-2 рецептори в тиреоидна тъкан предполагат наличие на потенциал за директна инфекция със SARS-CoV-2. Huang и съавтори намират нисконормални нива на T3, T4 и на TSH при пациенти с COVID-19 без клинични данни за хипотиреоидизъм[16].

В друго проучване, включващо пациенти с COVID-19 също се установяват ниски нива на T3 и на TSH[4]. Първият случай с подостър тиреоидит след COVID-19 е описан от италиански автори[17]. При друг случай се описва тиреотоксикоза при пациент по време на болничния престой по повод COVID-19 инфекция[18]. Muller подчертава честотата на атипични подостри тиреоидити при болни с COVID-19, лекувани в интен­зи­вните сектори. От проследяваните 8 болни, двама развиват хи­по­тиреоидизъм, 6 остават със супресиран TSH, което предполага продължителен ефект на COVID-19 върху тиреоидната функция. Всички пациенти са били с негативни тире­оидни антитела. Авторите предполагат включването на клетъчно-медиирани имунни механизми като въз­можна причина за наблюдаваните промени[18]. С оглед проследяване на дългосрочните ефекти на SARS-CoV-2 върху тиреоидната функция са необходими по-многобройни и по-продължителни изследвания.

Гонади

При мъже COVID-19 протича по-тежко и с по-висока смъртност в сра­в­нение с жени.

Подобна разлика се наблюдава и при инфекции, предизвикани от подобни ви­руси – SARS CoV и MERS CoV[19]. Дискутират се редица механизми, които да обяснят този дискрапанс. SARS-CoV-2 навлиза в човешките клет­ки посредством ACE-2 рецеп­торите и клетъчната serine protease – TMPRSS2. Последните са широко раз­пространени в тестисите, ACE-2 – в сперматогония, Sertoli – в Leydig клетки, а TMPRSS-2 – в спер­матогония и сперматидите. Те­­зи факти водят до хипотезата, че тестисите играят ролята на резервоар за вируса[20].

При пациенти със SARS инфекция са описани орхити и деструкция на герминативни клетки с лимфоци­тна инфилтрация в тестисите в ау­то­п­сионен материал[21]. Анализът на сперма на мъже с COVID-19 по­­ка­зва наличие на SARS-CoV-2, но клиничното значение или връзката с инфертилитет все още са неиз­вестни[22]. Изследванията в тази област показват ниско ниво на тестостерон при пациенти с COVID-19 в сравнение с контролни лица. Ниското ни­во на тестостерон може да се използва като маркер за COVID-19 и за тежестта на заболяването, най-малко при възрастни мъже. При тези пациенти серумното ниво на LH е би­ло високо, предполагайки локална дес­трукция[5].

Гените за ACE-2-рецептора се намират върху X хромозомата, което повишава възможността за специфично полово различна активност в резултат на X хромозомната инактивация.

Проучвания при животни, обаче показват, че различната ACE-2 активност при жени е в резултат на женските хормони и не е свързана с гонадния пол. Също така половият диморфизъм на ACE-2-активност е органно-специфична и не е намерен в белия дроб и миокарда[23].
Estrogen и 17-β-estradiol имат ефект върху имунната система като действат чрез епигенетични механизми, модулирайки лимфоцитната активност и брой. Това може да обясни защо жените очистват SARS CoV-2 вируса по-бързо от мъжете. Редица клинични проучвания за ефекта на намаляване нивата на естроген и андрогени върху изхода от COVID-19 се провеждат от различни изследователи[24].

Заключение
Връзката между COVID-19 инфекцията и ендокринната система изглеж­да е двустранна и се реализира на различни нива. n

книгопис:
1. Wu Y, Xu X, Chen Z, Duan J, Hashimoto K, Yang L, et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other coronaviruses. Brain Behav Immun 2020;87:18-22.
2. Leow MK-S, Kwek DS-K, Ng AW-K, Ong K-C, Kaw GJ-L, Lee LS-U. Hypocortisolism in survivors of severe acute respiratory syndrome (SARS). Clin Endocrinol (Oxf) 2005;63:197-202.
3. Wei L, Sun S, Zhang J, Zhu H, Xu Y, Ma Q, et al. Endocrine cells of the adenohypophysis in severe acute respiratory syndrome (SARS). Biochem Cell Biol Biochim Biol Cell 2010;88:723-30.
4. Wang W, Su X, Ding Y, Fan W, Su J, Chen Z, et al. Thyroid function abnormalities in COVID-19 patients. medRxiv. 2020. doi: 10.1101/2020.06.15.20130807.
5. Ma L, Xie W, Li D, Shi L, Mao Y, Xiong Y, et al. Effect of SARS-CoV-2 infection upon male gonadal function: A single center-based study. medRxiv 2020. doi: 10.1101/2020.03.21.20037267.
6. Steinman G. COVID-19 and autism. Med Hypotheses 2020;142:109797.
7. Paolo WF Jr, Nosanchuk JD. Adrenal infections. Int J Infect Dis 2006;10:343-53.
8. Hough CL. Should we ever give steroids to ARDS patients? Clin Chest Med 2014;35:781-95.
9. RECOVERY Collaborative Group; Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19-Preliminary report. N Engl J Med 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2021436.
10. Tan T, Khoo B, Mills EG, Phylactou M, Patel B, Eng PC, et al. Association between high serum total cortisol concentrations and mortality from COVID-19. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:659-60.
11. Yang J-K, Lin S-S, Ji X-J, Guo L-M. Binding of SARS coronavirus to its receptor damages islets and causes acute diabetes. Acta Diabetol 2010;47:193-9.
12. Wang F, Wang H, Fan J, Zhang Y, Wang H, Zhao Q. Pancreatic injury patterns in patients with COVID-19 pneumonia. Gastroenterology 2020;159:367-70.
13. Hadi A, Werge M, Kristiansen KT, Pedersen UG, Karstensen JG, Novovic S, et al. Coronavirus Disease-19 (COVID-19) associated with severe acute pancreatitis: Case report on three family members. Pancreatology 2020;20:665-7.
14. Li J, Wang X, Chen J, Zuo X, Zhang H, Deng A. COVID-19 infection may cause ketosis and ketoacidosis. Diabetes Obes Metab 2020. doi: 10.1111/dom.14057.
15. Ding Y, He L, Zhang Q, Huang Z, Che X, Hou J, et al. Organ distribution of severe acute respiratory syndrome (SARS) associated coronavirus (SARS-CoV) in SARS patients: Implications for pathogenesis and virus transmission pathways. J Pathol 2004;203:622-30.
16. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497-506.
17. Brancatella A, Ricci D, Viola N, Sgrò D, Santini F, Latrofa F. Subacute thyroiditis after Sars-COV-2 infection. J Clin Endocrinol Metab 2020;105:dgaa276.
18. Muller I, Cannavaro D, Dazzi D, Covelli D, Mantovani G, Muscatello A, et al. SARS-CoV-2-related atypical thyroiditis. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:739-41.
19. Karlberg J, Chong DSY, Lai WYY. Do men have a higher case fatality rate of severe acute respiratory syndrome than women do? Am J Epidemiol 2004;159:229-31.
20. Wang Z, Xu X. scRNA-seq profiling of human testes reveals the presence of the ACE2 receptor, A target for SARS-CoV-2 infection in spermatogonia, leydig and sertoli cells. Cells 2020;9:920.
21. Xu J, Qi L, Chi X, Yang J, Wei X, Gong E, et al. Orchitis: A complication of severe acute respiratory syndrome (SARS). Biol Reprod 2006;74:410-6.
22. Li D, Jin M, Bao P, Zhao W, Zhang S. Clinical characteristics and results of semen tests among men with coronavirus disease 2019. JAMA Netw Open 2020;3:e208292.
23. Liu J, Ji H, Zheng W, Wu X, Zhu JJ, Arnold AP, et al. Sex differences in renal angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) activity are 17β-oestradiol-dependent and sex chromosome-independent. Biol Sex Differ 2010;1:6.
24. Beccuti G, Ghizzoni L, Cambria V, Codullo V, Sacchi P, Lovati E, et al. A COVID-19 pneumonia case report of autoimmune polyendocrine syndrome type 1 in Lombardy, Italy: Letter to the Editor. J Endocrinol Invest 2020;43:1175-7. Back to cited text no. 63.