Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2021

Хипергликемия при остър коронарен синдром. Връзка с изхода и поведение

виж като PDF
Текст A
д-р Елена Костова
МБАЛ „НКБ“ ЕАД, Клиника по кардиология, отделение по спешна кардиология


Острата или стресова хипергликемия обичайно е налице в острата фаза на миокардния инфаркт (МИ) дори при липса на захарен диабет (ЗД). Тя е силен предиктор за преживяемост и се свързва с повишен риск от вътреболнични усложнения както при пациенти със ЗД, така и при пациенти без ЗД. През 1931 г. за първи път се дискутира връзката между глюкозурията и коронарната тромбоза[1], а от 1975 г. се търси прогностичната стойност на кръвната захар за сериозните събития при остър МИ[2]. Въпреки наличието на множество проучвания все още съществуват неясноти в разбирането на тази връзка.

Прогностична стойност на острата хипергликемия

През 2000 г. Capes и сътрудници правят мета-анализ на 15 сравнително малки и предимно по-стари проучвания (преди реперфузионната ера), които оценяват връзката между нивото на кръвната захар при постъпването и смъртността и връзката между нивото на кръвната захар при постъпването и наличието на сърдечна недостатъчност (СН)[3]. Те установяват, че при недиабетици с кръвна захар при постъпването между 6.1-8.0 mmol/l се наблюдава 3.9 пъти по-висока смъртност, а при кръвна захар между 8.0-10.0 mmol/l се наблюдава повишен риск от развитие на застойна СН или кардиогенен шок. При диабетици с кръвна захар при постъпването между 10.0-11.0 mmol/l се наблюдава умерено покачване на смъртността.

Най-голямата студия в търсене на връзката между повишената кръвна захар при постъпването и смъртността при остър МИ – The Cooperative Cardiovascular Project, при анализ на 141 680 пациенти на възраст ≥65 години установява сигнификантно нарастване на 30-дневната смъртност съответно от 13% на 77% и на 1-годишната смъртност съответно от 7 на 46%, като по-високите нива на кръвна захар се свързват с по-висок риск от смъртност през първите 30 дни при пациенти без известен ЗД в сравнение с диабетици[4].

В японската студия за остър коронарен синдром (ОКС) (Japanese Acute Coronary Syndrome Study, JACSS) – ретроспективно, мултицентрово, обсервационно проучване на 5325 пациенти, на 48-ми час от началото на ОМИ в 35 медицински центъра, 80% стентирани, 90% успешна коронарна реваскуларизация, 1253 са наблюдавани през първата година за събития по време на болничния престой, се установява линеарна връзка между нивото на кръвната захар при постъпването и вътреболничната смъртност в цялата изследвана група, включваща както пациенти без, така и пациенти със ЗД, като най-ниска смъртност от 2% се наблюдава при кръвна захар ≤5 mmol/L, а най-висока (18%) при кръвна захар >13 mmol/L[5]. Освен това не се установява сигнификантна разлика в смъртността при пациенти с остра хипергликемия, дефинирана като кръвна захар над 11.0 mmol/l както при диабетиците, така и при недиабетиците[5].

В търсене на връзката между острата хипергликемия, наличието на ЗД и вътреболничната смъртност е установено, че при недиабетици зависимостта е линеарна като смъртността е най-ниска (2.5%) при кръвна захар <6.0 mmol/l и нараства до 17% с покачване на стойностите с 1 mmol/l. При диабетици зависимостта е подобна на буквата U.

При диабетици с умерена хипергликемия, т.е. кръвна захар между 9-10 mmol/l при постъпването, смъртността е най-ниска – 1.9%, при тези с тежката хипергликемия (кръвна захар ≥11 mmol/l) и нормогликемията (кръвна захар под 7 mmol/l) смъртността е по-висока[5]. Не е установена разлика в смъртността между диабетици и недиабетици при лека до умерена хипергликемия, но при пациентите с тежка хипергликемия болничната смъртност е била по-висока при не­диабетиците[6]. При анализ на 3-годишната смъртност се установява, че тя е най-ниска при пациентите без хипергликемия и без ЗД, като не се установява разлика в смъртността при диабетици със и без хипергликемия и недиабетици с хипергликемия[7].

Освен с по-висока смъртност ос­т­ра­­та хипергликемия се свързана и с по-ниска фракция на изтласкване (ФИ) при приемане и изписване, като разликата е подчертана във времето.

Промяната в левокамерната (ЛК) ФИ е сигнификантно по-ниска при пациенти с остра хипергликемия, отколкото при пациенти без. Чрез мултивариационния анализ в JACSS е установена значителна корелация между по-високата кръвна захар и намалената ЛКФИ дори след реваскуларизацията. Тези твърдения предполагат, че острата хипергликемия дава отражение върху по-нататъшно влошаване на миокар­д­ната функция въпреки наличието на реперфузия.

Неясноти в дефинирането, проследя­ването и пато­физиологичните ме­ха­низми на острата хипергликемия

Няма консенсус за точната стойност на кръвната захар, която да се смята за абнормна при приемането, като граница за дефиниране в различните студии е стойност над 6.1 mmol/l до 11.0 mmol/l (най-често 10.0-11.0 mmol/l). Повечето студии дефинират хипергликемията на базата на първата стойност на кръвната захар при постъпването[8-11], други използват кръвната захар на гладно[12-13], както и осреднените стойности на кръвната захар във времето, като напр. първите 24 часа[14-15] или първите 48 часа или по време на цялата хоспитализация[16].

В публикуваното през 2021 г. обновено ръководство на Американска диабетна асоциация (АДА) за хипергликемия при хоспитализирани па­­ци­енти се приема стойност на кръ­в­ната захар при постъпването >7.8 mmol/l и гликиран хемоглобин (HbA1C) ≥6.5%[17], докато в европей­ското ръководство за диабет, пре­д­иабет и сърдечно-съдови заболявания от 2019 г. за хипергликемия при ОКС се приема стойност на кръвната захар при постъпването по-голяма от 10.0 mmol/l[18].

Друга неяснота е липсата на кон­сенсус за най-точния метод за пър­во­начално измерване и последващо мониториране на кръвно-захарните нива в условия на ОКС.

Въпреки че HbA1C е важно средство за кръвно-захарния контрол на доболничните пациенти, той има малка прогностична стойност за предсказване на вътреболничната и краткосрочна смъртност при пациенти с ОКС[19]. В болницата, когато престоят е относително кратък, няма един лабораторен тест като HbA1C, който точно да установи степента на кръвно-захарния контрол по време на целия болничен престой или на част от него. Повечето предишни проучвания са фокусирани предимно върху прогностичната стойност на кръвната захар при приемането, което е само едно измерване във вре­мето[20,21].

Някои изследователи предполагат, че персистиращата хипергликемия по време на болничния престой е с по-важно прогностично значение.

Suleiman и колеги са демонстрирали при изследване на 735 недиабетни пациенти с остър миокарден инфаркт, че стойността на кръвната захар на гладно, изследвана в първите 24 часа от хоспитализацията, добавена към тази от приемането подобрява способността на модела да прогнозира 30-дневна смъртност[22].

Svensson и съавтори показват, че па­циентите, чието най-ниско отчитане на кръвната захар по време на хоспитализацията за ОКС е 6.72 mmol/l имат 46% увеличение на от­носителния риск от 30-дневна смъртност в сравнение с пациенти, чиито най-ниски стойности са между 3.13 и 6.66 mmol/l, като тази връзка е присъствала независимо от стойностите на кръвната захар при постъпването[23].

Goyal и съавтори оценяват ефекта върху смъртността при промяна на кръвната захар през първите 24 часа от болничния престой и установяват, че нарастването на стойностите на кръвната захар през първите 24 часа от хоспитализацията се свързва с покачване на 30- и 180-дневната смъртност в проценти, докато спадът в нивото е свързан с по-добра прогноза[24]. Тази връзка е била налице при пациенти без диабет, но не и при тези със ЗД.

Понастоящем се появяват нови технологии, като непрекъснати глюкозни монитори, които могат да опростят задачата за множество измервания на кръвната захар в стационарни условия; но няма данни за използването на тези технологии при пациенти, хоспитализирани с ОКС. Следователно не е ясно дали тези устройства ще играят роля в бъдещия контрол на хипергликемията при ОКС.

Въпреки че острата хипергликемия е независим рисков фактор за сърдечно-съдова смърт при недиабетици с ОКС, точният патофизиологичен механизъм за това не е изяснен.

Няколко са възможните патофизи­ологични (ПФ) механизми, които може би са отговорни за лошото про­гностично значение на хипергликемията в условия на ОКС.

При острата хипергликемия в резултат на метаболитния стрес и повишеното ниво на стресови хормони и пептиди при свръхактивиране на симпатиковата нервна и ренинангиотензиновата системи се индуцира инсулинова резистентност (ИР) чрез покачване нивото на кръвната захар и понижаване на отделяния от бета клетките на панкреаса инсулин. Намаляването на инсулина и свръхпроизводството на катехоламини провокират хиперглюкагонемия, което води до хипергликемия, увеличаване на свободните мастни киселини, кетотела и лактат. В същото време хиперстимулацията на ренин-ангиотензин-алдостеронова система (РА­АС) индуцира ИР чрез активиране на фосфотирозинфосфатази и образуване на реактивни кислородни видове. Тези патофизиологични механизми водят до влошеното използване на глюкозата от миокарда, до задълбочаване на исхемията, увели­чаване на тъканното увреждане с по-голяма инфарктна зона, по-мал­ка честота на спонтанната реперфузия, а при успешна реперфузия по-често с но-рефлоу феномен. По-високата концентрация на свободни мастни киселини се свързва с удължен QT интервал и по-висока честота на малигнени камерни аритмии.

Освен посочените ПФ механизми острата хипергликемия активира тромбогенезата чрез намаляване активността на тъканния плазминоген активатор и повишава нивото на тъканния плазминоген ин­хи­битор, намалява времето на полуживот на фибриногена и активира тромбоцитната агрегация; покачва маркерите на съдово възпаление – C-реактивен протеин, интерлевкин 6 и тумор некротизиращ фактор (за който е доказано, че увеличава инфарктната зона и индуцира кардиомиоцитната апоптоза) и води до ендотелна дисфункция, при което степента на ендотелната дисфункция корелира с нивото на хипергликемия. Тя се свързва и с влошен имунен отговор.

Поведение при болнични условия

Нивото на кръвната захар трябва да бъде част от първоначалната лабораторна оценка при всички пациенти със съмнение или с потвърден ОКС[25]. При пациенти, приети в отделение за интензивно лечение с ОКС, кръвно-захарните нива трябва да се проследяват редовно независимо от предишна анамнеза за диабет[25]. Макар че усилията за оптимизиране на контрола също могат да се имат предвид при пациенти с по-лека степен на хипергликемия, данните относно ползата от този подход все още не са окончателни[25].

Лечебни стратегии

Целите на фармакотерапията са да се постигне задоволителен гликемичен контрол чрез подобряване на ИР посредством антагонизиране на патофизиологичните механизми при острата хипергликемия.

Инсулинът, прилаган като интравенозна инфузия, е в момента най-ефективният метод за контрол на кръвната захар като приложението му трябва да започне възможно най-рано като допълнение към съпътстващата терапия.

Както в европейското ръководство за диабет, предиабет и сърдечно-съдови заболявания от 2019 г.[17], така и АДА в ръководството си от 2021 г.[18] препоръчват започване на инсулинова терапия при персистираща хипергликемия с кръвна захар ≥10.0 mmol/l. Цел на терапията според АДА е постигане на кръвна захар в стойности между 7.8-10.0 mmol/l, като при отделни пациенти без риск от хипогликемия прицелните нива могат да бъдат 6.1-7.8 mmol/l[17]. При пациенти, хоспитализирани в неинтензивно отделение, усилията трябва да бъде насочени към поддържане на плазмена глюкоза в нива около 10.0 mmol/l, с подкожен инсулинов режим[25]. При пациенти с ОКС и хипергликемия, но без предишна анамнеза за диабет трябва да се направи допълнителна оценка (за предпочитане преди изписването от болница) за определяне тежестта на техните метаболитни нарушения. Тази оценка може да вклю­чва кръвна захар на гладно, HbA1C, а в някои случаи и орален глюкозотолерантен тест[25]. Понастоящем ползата от лечението на хипергликемията с инсулин не е окончателно потвърдена, както и не е дефиниран начинът за постигане на това.

Рандомизираните клинични проучвания, изследващи ефекта от лечението на стресовата хипергликемия при пациенти с ОКС могат да се разделят на две групи:

  • Проучвания, сравняващи интензив­ния гликемичен контрол със стан­дартна терапия и
  • Проучвания, изследващи ефектите на терапията с глюкоза, инсулин и калий спрямо стандартната терапия независимо от постигнатите кръвно-захарни нива.

Към първата група са проучванията DIGAMI (Diabetes mellitus, Insulin Glucoseinfusion in Acute Myocardial Infarction) и DIGAMI 2.

DIGAMI 1 изследва ефектите на инсулина при болнично лечение с инсулин (инсулин глюкозна инфузия за поне 24 часа, с последващо подкожно приложение спрямо конвенционално лечение при 620 пациенти с ОКС и ЗД или кръвна захар при постъпването над 11.0 mmol/l). По-добър гликемичен контрол се постига в инсулиновото рамо, сигнификантно намаление на смъртността се наблюдава в интервентното рамо както за 1 година, така и при 3.4-годишно проследяване[26]. При 20-годишно проследяване средната преживяемост е 7.0 години при интензивен гликемичен контрол и 4.7 в стандартната група[27]. Така ефектът от интензивния гликемичен контрол е видим 8 години след рандомизацията с покачване преживяемостта с 2.3 години[27]. Това е единственото рандомизирано клинично проучване, което демонстрира повишена преживяемост при подобрен гликемичен контрол.

DIGAMI 2 изследва диабетици или недиабетици с кръвна захар при постъпването над 11.0 mmol/l, разделени в три дозови режима – инфузия на глюкоза с инсулин, последвана от дългосрочно инсулиново при­ло­же­­ние; инфузия на глюкоза с инсулин, последвана от стандартен кръ­вно-захарен контрол при изписването и рутинно метаболитно лечение в бол­нични и извънболнични условия. Няма разлика в събитията сред ран­домизираните 1253 пациенти при 2-годишно проследяване[28].

Проучването HI-5 (рандомизирано кли­нично изпитване на интензивна инсулинова инфузия, която включва хипергликемични пациенти с ОМИ със ЗД или кръвна захар при постъпването 7.8 mmol/l, също не установява разлика в смъртността сред групите по време на хоспитализация на 3-ти и 6-ти месец, но установява ста­тистически и клинично значимо намаление на сърдечната недостатъч­ност след миокарден инфаркт (10% намаление на абсолютния риск) и на реинфаркта до 3-тия месец (3.7% намаление на абсолютния риск)[29].

Другата група студии са имали за цел да демонстрират превъзходството на глюкозо-инсулин-калиева терапия спрямо стан­­дар­тната терапия независимо от постигнатия гликемичен контрол.

CREATE-ECLA, многонационално, ран­­­до­мизирано клинично проучване, оце­няващо ефекта от лечението с инфузия на глюкоза-инсулин-калий спрямо плацебо върху смъртността при 20 201 пациенти с ОМИ[30]. От самото начало на проучването контролът на кръвната захар при ОМИ не е бил заложен като основна цел и няма изискване за хипергликемия или диабет при постъпването. Установява се, че няма разлика в 30-дневна смъртност, сърдечен арест, кардиогенен шок или реинфаркт между групите на терапия и плацебо.

Проучванията ECLA-GIK[31], GIPS-I[32], GIPS-II[33], IMMEDIATE[34] също не установяват терапевтични ползи върху големите и малките вътреболнични събития и 30-дневната смъртност.

Като допълнение към лечението на острата хипергликемия с инсулин, с цел намаляване на миокардната ув­реда чрез повлияване на другите патофизиологични механизми и потискане на адренергичното ак­ти­виране, може да се използват ви­­соко-селективни алфа-1/бета-1 бло­кери, модулатори на РААС и полиненаситени мастни киселини.

Данните от клиничните изпитвания показват, че вазодилататорни блокери, като карведилол (бета-1/бета-2 антагонист с алфа-1 блокираща активност) и небиволол (високо селективен бета-1 агент със съдоразширяващи ефекти, свързани с отделянето на азотен оксид от ендотелните клетки), имат неутрални или дори полезни метаболитни ефекти, и по този начин могат да бъдат потенциално полезни при пациенти с ОКС[35,36].

АСЕ инхибиторите (ACEИ) и ангиотензиновите рецепторни блокери (АРБ) инхибират активността на фосфотирозин фосфатазите и образуването на свободни радикали, като по този начин намаляват ИР. Съобщава се, че AT-II увеличава производството на чернодробна глю­коза и намалява инсулиновата чу­вствителност, докато АСЕ-ин­хи­би­торите и АРБ повишават инсули­новата чувствителност[37,38]. Въ­­­п­­­реки че за благоприятното въз­дей­­­ствие на РААС инхибиторите вър­­ху превенцията на нововъзникващия ЗД тип 2 има данни в няколко клинични проучвания, включващи пациенти с хипертония, хронична СН или стабилна коронарна артериална болест[39-41], данните са ограничени във вторичната превенция при ОКС.

При по-нататъшно изследване на стре­совата хипергликемия в условия на ОКС се предполага, че тя може да е независим предиктор за раз­витие на ЗД тип 2 при пациенти без диабет с ОКС и че инхибирането на РААС може да намали този риск[42]. Необходими са обаче допълнителни проучвания за изследване на механизмите на полезните въздействия при приложението на инхибиторите на РААС.

Ако прилаганата комбинирана терапия не постигне задоволителен гликемичен контрол с кръвна захар между 7.8-10.0 mmol/l, може да се обсъжда започване на терапия с GLP-1 рецепторен антагонист (GLP-1I), инхибитори на дипептидил пептаза 4 (DPP-4I), както и приложението на инхибиторите на ко-транспортер 2 на натрий-глюкоза (SGLT-2I). DPP-4I и GLP-1 RA подобряват функцията на бета-клетките на панкреаса и намаляват освобождаването на глюкагон от алфа-клетките, като по този начин понижават нивата на HbA1c[43]. SGLT-2Is имат сърдечно-съдови ползи, несвързани със степента на понижаване на кръвната захар. Те включват ефекти върху хемодинамичните параметри, като намален обем на плазмата и директни ефекти върху сърдечния метаболизъм и функция, като миокардна фиброза, сърдечна апоптоза и размера на инфаркта[44,45].

Заключение

Хипергликемията е често срещана, недобре лекувана и силно свързана с неблагоприятни последици при пациенти с ОКС. Все още съществуват множество пропуски в нашето разбиране на връзката между повишената кръвна захар и неблагоприятните сърдечно-съдови събития. Остава неясно дали хипер­гликемията е маркер или медиатор на по-висока смъртност и дали лечението подобрява резултатите. Оптималният гликемичен контрол при ОКС и след коронарна реваскуларизация също е неустановен. Механизмите на редукция на сърдечно-съдови събития от по-новите терапии се нуждаят от изясняване. Преодоляването на тези пропуски в знанията с бъдещите изследвания може да предоставят възможност за подобряване на грижите и резултатите при пациенти с ОКС. 

книгопис:

  1. Cruikshank N. Coronary thrombosis and myocardial infarction, with glycosuria. BMJ 1931; 1: 618–619.
  2. Modan B, Schor S, Shani M. Acute myocardial infarction: Prognostic value of white blood cell count and blood glucose level. JAMA 1975; 233: 266–267.
  3. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. Stress hyperglycemia and increased risk after myocardial infarction in patients without diabetes: A systematic overview. Lancet 2000; 355: 773–778.
  4. Kosiborod M, Rathore SS, Inzucchi SE, Masoudi FA, Wang Y, Havranek EP, et al. Admission glucose and mortality in elderly paients hospitalized with acute myocardial infarction: Implications for patients with and without recognized diabetes. Circulation 2005; 111: 3078–3086.
  5. Ishihara M, Kojima S, Sakamoto T, Asada Y, Tei C, Kimura K, et al on behalf of the Japanese Acute Coronary Syndrome Study (JACSS) Investigators. Acute hyperglycemia is associated with adverse outcome after acute myocardial infarction in the coronary intervention era. Am Heart J 2005; 150: 814–820.
  6. Ishihara M, Kojima S, Sakamoto T, Asada Y, Kimura K, Kosuge M, et al on behalf of the Japanese Acute Coronary Syndrome Study (JACSS) Investigators. Comparison of blood glucose values on admission for acute myocardial infarction in patients with versus without diabetes mellitus. Am J Cardiol 2009; 104: 769–774.
  7. Ishihara M, Kagawa E, Inoue I, Kawagoe T, Shimatani Y, Kurisu S, et al. Impact of admission hyperglycemia and diabetes mellitus on short- and long-term mortality after acute myocardial infarction in the coronary intervention era. Am J Cardiol 2007; 99: 1674–1679.
  8. Foo K, Cooper J, Deaner A, et al: A single serum glucose measurement predicts adverse outcomes across the whole range of acute coronary syndromes, Heart 89:512–516, 2003.
  9. Hadjadj S, Coisne D, Mauco G, et al: Prognostic value of admission plasma glucose and HbA in acute myocardial infarction, Diabet Med 21:305–310, 2004.
  10. Ishihara M, Inoue I, Kawagoe T, et al: Impact of acute hyperglycemia on left ventricular function after reperfusion therapy in patients with a first anterior wall acute myocardial infarction, Am Heart J 146:674–678, 2003.
  11. Kadri Z, Danchin N, Vaur L, et al: Major impact of admission glycaemia on 30 day and one year mortality in non-diabetic patients admitted for myocardial infarction: results from the nationwide
  12. French USIC 2000 study, Heart 92:910–915, 2006.
  13. Suleiman M, Hammerman H, Boulos M, et al: Fasting glucose is an important independent risk factor for 30-day mortality in patients with acute myocardial infarction: a prospective study, Circulation 111:754–760, 2005.
  14. Verges B, Zeller M, Dentan G, et al: Impact of fasting glycemia on short-term prognosis after acute myocardial infarction, J Clin Endocrinol Metab 92:2136–2140, 2007.
  15. Cheung NW, Wong VW, McLean M: The Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion in Infarction (HI-5) study: a randomized controlled trial of insulin infusion therapy for myocardial infarction, Diabetes Care 29:765–770, 2006.
  16. Goyal A, Mehta SR, Gerstein HC, et al: Glucose levels compared with diabetes history in the risk assessment of patients with acute myocardial infarction, Am Heart J 157:763–770, 2009.
  17. Kosiborod M, Inzucchi SE, Krumholz HM, et al: Glucometrics in patients hospitalized with acute myocardial infarction: defining the optimal outcomes-based measure of risk, Circulation 117:1018–1027, 2008.
  18. American Diabetes Assossiation –Standarts of Medical Care in Diabetes – 2021; Diabetes Care January 2021 Volume 44 Supplement 1.
    2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD European Heart Journal (2020) 41, 255_323 doi:10.1093/eurheartj/ehz486.
  19. Hadjadj S, Coisne D, Mauco G, Ragot S, Duengler F, Sosner P, Torremocha F, Herpin D, Marechaud R. Prognostic value of admission plasma glucose and HbA in acute myocardial infarction. Diabet Med. 2004; 21:305–10.
  20. Gabbanelli V, Pantanetti S, Donati A, Principi T, Pelaia P. Correlation between hyperglycemia and mortality in a medical and surgical intensive care unit. Minerva Anestesiol. 2005; 71:717–25.
  21. Farrokhnia N, Björk E, Lindbäck J, Terent A. Blood glucose in acute stroke: different therapeutic targets for diabetic and non-diabetic patients? Acta Neurol Scand. 2005; 112:81–7.
  22. Suleiman, M., Hammerman, H., Boulos, M., Kapeliovich, M., Suleiman, A., Agmon, Y. et al. (2005) Fasting glucose is an important independent risk factor for 30-day mortality in patients with acute myocardial infarction: a prospective study. Circulation 111: 754–760.
  23. Svensson AM, McGuire DK, Abrahamsson P, Dellborg M. Association between hyper- and hypoglycaemia and 2 year all-cause mortality risk in diabetic patients with acute coronary events. Eur Heart J. 2005;26: 1255–1261.
  24. Goyal, A., Mahaffey, K., Garg, J., Nicolau, J., Hochman, J., Weaver, W. et al. (2006) Prognostic significance of the change in glucose level in the first 24 h after acute myocardial infarction: results from the CARDINAL study. Eur Heart J 27: 1289–1297.
  25. Prakash Deedwania, MD, FAHA, Chair; Mikhail Kosiborod, MD; Eugene Barrett, MD, PhD; Antonio Ceriello, MD; William Isley, MD; Theodore Mazzone, MD, FAHA; Philip Raskin, MD, FAHA Hyperglycemia and Acute Coronary Syndrome A Scientific Statement From the American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Nutrition, Physical Activity, and Metabolism DOI: 10.1161/CIRCULATION AHA.107.188629
  26. Malmberg K. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ 1997;314:1512_1515.
  27. Ritsinger V, Malmberg K, Martensson A, Ryden L, Wedel H, Norhammar A. Intensified insulin-based glycaemic control after myocardial infarction: mortality during 20 year follow-up of the randomised Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction (DIGAMI 1) trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014;2:627-633.
  28. Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K, Efendic S, Fisher M, Hamsten A, Herlitz J, Hildebrandt P, MacLeod K, Laakso M, Torp- Pedersen C, Waldenstrom A;
  29. DIGAMI Investigators. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J 2005;26:650_661.
  30. Cheung NW, Wong VW, McLean M. The Hyperglycemia: Intensive Insulin Infusion in Infarction (HI-5) study: a randomized controlled trial of insulin infusion therapy for myocardial infarction. Diabetes Care. 2006; 29: 765–70.
  31. Mehta SR, Yusuf S, Diaz R, Zhu J, Pais P, Xavier D, Paolasso E, Ahmed R, Xie C, Kazmi K, Tai J, Orlandini A, Pogue J, Liu L; CREATE-ECLA Trial Group. Effect of glucose-insulin-potassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATEECLA randomized controlled trial. JAMA. 2005; 293:437–46.
  32. Diaz, R.; Paolasso, E.A.; Piegas, L.S.; Tajer, C.D.; Moreno, M.G.; Corvalan, R.; Isea, J.E.; Romero, G. Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) Collaborative Group. Circulation 1998, 98, 2227–2234.
  33. Van der Horst, I.C.; Zijlstra, F.; van’t Hof, A.W.; Doggen, C.J.; de Boer, M.J.; Suryapranata, H.; Hoorntje, J.C.; Dambrink, J.H.; Gans, R.O.; Bilo, H.J. Glucose-insulin-potassium infusion inpatients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction: The glucose-insulin-potassium study: A randomized trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2003, 42, 784–791.
  34. Timmer, J.R.; Svilaas, T.; Ottervanger, J.P.; Henriques, J.P.; Dambrink, J.H.; van den Broek, S.A.; van der Horst, I.C.; Zijlstra, F. Glucose-insulin-potassium infusion in patients with acute myocardial infarction without signs of heart failure: The Glucose-Insulin-Potassium Study (GIPS)-II. J. Am. Coll. Cardiol. 2006, 47, 1730–1731.
  35. Selker, H.P.; Beshansky, J.R.; Sheehan, P.R.; Massaro, J.M.; Griffith, J.L.; D’Agostino, R.B.; Ruthazer, R.; Atkins, J.M.; Sayah, A.J.; Levy, M.K.; et al. Out-of-hospital administration of intravenous glucose-insulin-potassium in patients with suspected acute coronary syndromes: The IMMEDIATE randomized controlled trial. JAMA 2012, 307, 1925–1933.
  36. Brixius, K.; Bundkirchen, A.; Bolck, B.; Mehlhorn, U.; Schwinger, R.H. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in human myocardium. Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 1330–1338.
  37. Weber, M.A. The role of the new beta-blockers in treating cardiovascular disease. Am. J. Hypertens. 2005, 18, 169S–176S.
    Tikellis, C.; Wookey, P.J.; Candido, R.; Andrikopoulos, S.; Thomas, M.C.; Cooper, M.E. Improved islet morphology after blockade of the renin- angiotensin system in the ZDF rat. Diabetes 2004, 53, 989–997.
    Henriksen, E.J.; Jacob, S. Angiotensin converting enzyme inhibitors and modulation of skeletal muscle insulin resistance. Diabetes Obes. Metab. 2003, 5, 214–222.
  38. Gillespie, E.L.; White, C.M.; Kardas, M.; Lindberg, M.; Coleman, C.I. The impact of ACE inhibitors or angiotensin II type 1 receptor blockers on the development of new-onset type 2 diabetes. Diabetes Care 2005, 28, 2261–2266.
  39. Abuissa, H.; Jones, P.G.; Marso, S.P.; O’Keefe, J.H., Jr. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: A meta-analysis of randomized clinical trials. J. Am. Coll. Cardiol. 2005, 46, 821–826.
  40. Andraws, R.; Brown, D.L. Effect of inhibition of the renin-angiotensin system on development of type 2 diabetes mellitus (meta-analysis of randomized trials). Am. J. Cardiol. 2007, 99, 1006–1012.
  41. Usami, M.; Sakata, Y.; Nakatani, D.; Suna, S.; Matsumoto, S.; Hara, M.; Kitamura, T.; Ueda, Y.; Iwakura, K.; Sato, H.; et al. Clinical impact of acute hyperglycemia on development of diabetes mellitus in non-diabetic patients with acute myocardial infarction. J. Cardiol. 2014, 63, 274–280.
  42. Lonborg, J.; Vejlstrup, N.; Kelbaek, H.; Botker, H.E.; Kim, W.Y.; Mathiasen, A.B.; Jorgensen, E.; Helqvist, S.; Saunamaki, K.; Clemmensen, P.; et al. Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. Eur. Heart J. 2012, 33, 1491–1499.
  43. Marx, N.; McGuire, D.K. Sodium-glucose cotransporter-2 inhibition for the reduction of cardiovascular events in high-risk patients with diabetes mellitus. Eur. Heart J. 2016, 37, 3192–3200.
  44. Sattar, N.; McLaren, J.; Kristensen, S.L.; Preiss, D.; McMurray, J.J. SGLT2 Inhibition and cardiovascular events: Why did EMPA-REG Outcomes surprise and what were the likely mechanisms? Diabetologia 2016, 59, 1333–1339.