Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2021

Имунологични промени при автоимунните заболявания и канцерогенезата

виж като PDF
Текст A
д-р Таня Алексиева
УМБАЛ ”Проф. д-р Стоян Киркович” АД, Клиника по кардиология и ревматология, гр. Стара Загора


Имунологичното равновесие на организма се изразява чрез физиологичния баланс между имунологичната бдителност и имунологичния толеранс. Организмът „търпи” собствените си тъкани и клетки и не понася чужди тъкани или патологично променени собствени клетки. При нарушение на това равновесие възникват заболявания: при повишена чувствителност към незначителни промени в собствените клетки се развиват автоимунни заболявания, а при повишена търпимост към чужди тъкани и вредни за организма клетъчни промени, напр. мутантни клетки – неоплазми.

Автоимунните болести се определят като специфични адаптирани реакции срещу собствени антигени. В повечето случаи те се атакуват от активирани автоагресивни Т-лимфоцити, но при автоимунните болести на мукоза-асоциираната лимфоидна тъкан подчертана роля имат конкретни субпопулации на В-клетките.

При туморогенезата се избягва имунният надзор, антитуморният от­говор на СD8 Т-лимфоцитите поз­во­лява разрастването на клетки с дефектна обработка на туморни антигени. Водеща функция при преработката и представянето на чуж­­дите молекули за разпознаване от Т-лимфоцитите имат антигените от HЛА системата. Цитотоксичните Т-лимфоцити разпознават пептидни фрагменти, получени от ендогенни протеини, обработени вътрешно и представени на клетъчната повърхност чрез молекулите от МHС клас 1. Структурните промени като точкови мутации или дис­регулация на ключови елементи, по пътя на обработката или представянето на антигенни пептиди позволяват на клетките да избегнат имунния надзор.

Установено е, че експресията на МHС клас 1 антигени на повърхността на вирусно и онкогенно трансформирани клетки е ниска и корелира с туморогенезата. Чрез имунофлуоресцентни анализи се потвърждава обратната корелация между онкогена и МHС клас 1. Онкогенно медиираната супресия на МHС клас 1 експресия на повърхността е свързана с намалено разпознаване на онкогенните транс­форманти от цитотоксичните Т-лимфоцити (СD8+Т-лимфоцити) и ефективността на медиираната от тях лиза на злокачествено променените клетки е намалена. Пример за вирусна трансформация на клетки е причинената от Аденовирус тип 12, където също е налице понижено регулиране на МХС клас 1 антигени чрез потискане на транскрипцията им от Е1А гена на вируса. Това дава потенциална възможност на тези клетки да избегнат имунния надзор и да формират тумори.

В клас 1 МHС антигенна обработка участват редица протеини, като важна роля се придава на преносителя за антигенното представяне (ТАР). За дефектите в антигенната преработка роля играе дефицитът на ТАР, който е обективизиран в някои човешки туморни клетки. При изследването на панели от ТАР позитивни и ТАР негативни туморни клетъчни линии е установено следното: ТАР негативните клетки продуцират големи и персистиращи тумори, обрат­но – ТАР позитивните не генерират дълготрайни тумори, понякога се откриват малки, които са преходни и регресират спонтанно. Загубата на ТАР функция позволява на някои туморни клетки да избегнат Т-клетъчно зависимата елиминация, което води до селекция на туморни клетки с недостатъчна антигенна обработка.

Сега се правят опити да се коригират дефектите в повърхностната експресия на МHС 1 клас на онкогенните трансформанти чрез въвеждането на различни елементи по пътя на антигенното представяне. Такива проучвания няма само да осигурят обогатени познания за механизмите на туморното избягване, но също ще покажат стратегии за поправяне на клетъчните дефекти при пациенти с карциноми, имащи намалена експресия на МHС клас 1 антигени. Използването на специфични цитотоксични Т-лимфоцити за терапията на карциномите все още е ограничено поради тяхната зависимост от ефективната обработка и представяне на подходящи антигенни пептиди. За предпазването на клетките от формирането на тумори и на целия организъм от по-нататъшно развитие и разпро­странение на образувалите се тумори съществуват сложни молекуля­рни и клетъчни механизми.

До­ка­зана е ролята на р53 като тумор супресивен ген, чиито мутации предразполагат към малигнитети. Той контролира клетъчния цикъл чрез най-малко два механизма: спиране на митозата и апоптоза. При карциноми често се установява мутантен или нефункциониращ р53 ген в резултат на свързването му с вирусни или клетъчни протеини (например при хепатоцелуларен карцином).

Отчетени са и абнормалитети в производството на трансформиращ растежен фактор бета-1. Редица други интратуморни цитокини също участват в контрола на туморното развитие. Например при карцином на шийката на матката високата генна експресия на ИL-6 се свързва с туморната инвазивност, а липсата на генна експресия на интерферон-бета корелира с лоша прогноза. Подобна асоциация има при колоректалния карцином, където при липса на експресия на интерферон-бета са налице дистан­тни метастази и нисък процент на преживяемост. Индуктори на ин­тер­левкин-6 и ин­тер­левкин-бета са съо­т­ветно ин­тер­левкин-17 и ин­тер­левкин-18. Тяхната продукция се регулира в тези тумори. Регулатор на генната експресия на тип 1 интерферон е интерферон регулаторен фактор-1.

Той участва в широк спектър регулаторни механизми на гостоприемника, включително в антивирусния отговор чрез интер­ферони, регулира и множество раз­лични цитокини и техни прицелни гени и така допринася за развитието и функционирането на имунния отговор от тип ТH1. Съществена е ролята му на регулатор на клетъчния растеж и клетъчната смърт. Неговата инактивация ускорява клетъчната трансформация и онкогенезата. Редица цитокини са отговорни и за растежа, повишената ангиогенеза и намалената адхезия при карцином на млечната жлеза. За това спомага автоложната лимфоцитна стимулация.

В подкрепа на ролята на имунното стимулиране на онкогенезата при карцином на гърдата е по-ниската заболеваемост в популация от жени с хронична имуносупресия след органна трансплантация. В контраст на това има данни, подкрепящи благоприятния ефект от повишения имунен отговор на носителя в други случаи, напр. към недребноклетъчен белодробен карцином. При хемопоетичните неоплазии също се наблюдава имунна дисфункция, като особено при нарушен клетъчен имунитет пролиферацията на малигнени клетки не може да се овладее. Дисбалансирана е и продукцията на цитокини.

При миелоидните и лимфоидни левкемии се демонстрира честа експресия на СD 30 лиганд, който е тип 2 мембранен протеин, предаващ сигнали чрез специфичната си противоструктура СD 30. Играе ключова роля като паракринно действаща повърхностна молекула и в дисрегулираната цитокинова каскада при болестта на Ходжкин. СД 30Л експресиращи левкемични бласти предизвикват поляризиран Т-клетъчен отговор с продукция главно на ин­тер­левкин-4 от СD30 ексресиращи Т-лимфоцити. В резултат на това паракринно взаимодействие чрез ин­тер­левкин-4 се стимулира бластната клетъчна пролиферация и левкемичните клетки получават предимство за по-нататъшно развитие. Важен клиничен биологичен и патологичен маркер при лимфомите е СD40.

За тяхното възникване през последните години са натрупани все повече данни за Ебщайн Бар вирусно участие и ролята на имунодефицитното състояние – вроден или придобит имунен дефицит, а също и автоимунни заболявания. Известно е, че при имунокомпрометирани индивиди и Ебщайн Бар инфекция възникват агресивни B-клетъчни лимфоми с поликлоналност на лимфомните клетъчни линии, в които не се наблюдават мутирали р53. Всички те са положителни за СD40. Антителата към СD40 сигнификантно потискат развитието на тези Ебщайн бар вирус предизвикани Б клетъчни лимфоми чрез предотвратяване на трансформацията от вируса и могат да бъдат от значителна клинична полза при лечението или профилактиката им. Т-клетъчните лимфолевкози се срещат много рядко и протичат предимно с кожно засягане.

При кожен Т-клетъчен лимфом са типични експресията на СD25 от неопластичните и увеличеното съотношение СD4/СD8. Имунофенотипизацията показва и абн­ормна загуба на някои Т-клетъчни маркери (СD5, СD7, СD5 и СD7). Участие при малигнените хемопатии имат и адхезионните молекули. Една от тях е L-селектинът. Тя се експресира от повечето левкоцити и медиира началната стъпка на адхезия към съдовия ендотел. В плазмата на пациенти с остра лимфобластна и остра миелоидна левкемия при резистентност към терапията или рецидив се откриват високи нива на излъчената фор­ма на L-селектин (sL-селектин), докато при пълната ремисия нивата се нормализират.

SL-селектин от лекемична плазма инхибира адхезията на бластните клетки към ендотела и мониторирането на нивото му е полезно за оценяване активността на левкемията и по-точно за откриването на рецидив. Локалните имунни реакции могат да въздействат на клиничния изход при редица заболявания. Понякога хроничното възпаление и имуновъзпалителният отговор на го­сто­приемника създават пред­постав­ка за компликации, включи­телно канцерогенеза. Обект на интерес в тази насока напоследък е индуцираният от Хеликобактер пилори хроничен гастрит, при който е налице инфилтриране на стомашната мукоза с полиморфонуклеарни клетки и макрофаги, Т и В-лим­фоцити. Този възпалителен отговор може да доведе до ин­тестинална метаплазия и мутация на онкогените, предшестващи раз­витието на стомашен аденокарцином. H. pylori и цитокините, индуцирани от инфекцията стимулират натрупването и активирането на възпалителни клетки – неутрофили и макрофаги.

Те продуцират възпалителни медиатори, включително реа­ктивни кислородни радикали, предаващи оксидативния стрес на близ­­костоящите епителни клетки. В норма оксидативният стрес се неутрализира от естествени ант­ио­ксиданти като вит. С, чиито нива по време на инфекция са намалени в сто­машния сок. Повишените нива на оксидантите и намалените анти­оксиданти създават стрес, който може да промени много процеси в стомашния епител. Акумулирането на интрацелуларни свободни кислородни радикали регулира експресията на много гени и може да предизвика ДНК увреда.


Точковите му­­та­ции в ДНК, които нарушават експресията и функцията на гените, инхибиращи клетъчния растеж, доп­ринасят за патогенезата на стомашния карцином. Цикълът на обмяна на епителните клетки също се влияе от възпалителния отговор спрямо H. pylori. Тази концепция се подкрепя от изследвания, показващи увеличаване както на епително-клетъчната пролиферация, така и на апоптозата в отговор на инфекцията. Като регулиран процес на клетъчна смърт, апоптозата се задейства от самия микроб и от различни възпалителни медиатори вкл. TNF и INF-гама. Активираните Т-лимфоцити също директно убиват стомашните епителни клетки.

В-лимфоцитите продуцират автореактивни антитела, които се свързват със стомашните епителни клетки, формират се антиген-антитяло комплекси, активира се комплементът и настъпва епителна цитолиза. H. pylori специфи­чните локални хуморални и Т-клетъчни реакции водят до развитието на MALT, като на фона на образуваните лимфоидни фоликули могат да възникнат В-клетъчни лимфоми. В много случаи отстраняването на H. pylori води до регресия на лимфома, което предполага причинна връзка между него и инфекцията. Ролята на микробния причинител в случая се свързва не толкова с директна стимулация на туморните клетки, колкото с въздействие върху тумор-инфилтриращите Т-клетки. Връ­з­­ката на органното възпаление и канцерогенезата се разкрива и в дру­ги случаи.

Например хроничен хепатит и хепатоцелуларното увреждане, прогресиращи с времето, могат да се свържат с развитието на хепатоцелуларен аденом и евентуално чернодробен карцином. Известна е зависимостта между бронхиалния рак и хроничните възпалителни белодробни заболявания и пневмо­склеро­зата. Тя се изразява в пряка пато­ге­­нетична връзка и се осъще­ствява на базата на метаплазия на епитела.

Определен риск за възникване на неоплазми съществува и при много автоимунни заболявания. Имунопролиферативните процеси, нерядко наблюдаващи се при тях се съпровождат от развитието на хематологични лимфоретикуларни злокачествени тумори. От друга страна имунодефицитът, характерен за редица автоимунни болести, също може да благоприятства възникването на неоплазми. Друг аспект е съвременната терапия с имуносупресивни средства, част от които (особено алкилиращите агенти) са с потенциален канцерогенен ефект. Най-ярко зависимостта между автоимунните разстройства и риска от развитие на злокачествен лимфом се илюстрира при синдрома на Сьогрен и тиреоидита на Хашимото.

Затова напоследък се изучават клиничните параметри, предвестници за поява на лимфома, а също и надеждните хистологични и молекулни маркери за злокачествена трансформация. Чрез имунофенотипизиране в слюнчените жлези при синдрома на Сьогрен се установяват моноцитоидни В-лимфоцити като интраепителни ефекторни клетки в почти всички случаи.

В щитовидната жлеза при тиреоидит на Хашимото се наблюдават предимно маргинално разположени В-лимфоцити във фоликулния епител. В-лимфоцитите при тези заболявания са активатор на автоимунния процес, а в случаите на клонална еволюция и обезсмъртяване водят до развитието на първичен екстранодален В-клетъчен лимфом. Именно клоналните пренареждания на туморобразуващите В-клетки при двете автоимунни болести се интерпретират като факултативно злокачествени и са полезен маркер за ранно откриване на злокачествен лимфом.

Целта на нашия преглед е да потвърдим, че имунните механизми играят важна роля в онкогенезата и тяхното познаване при установени ракови клетки или в премалигнения период е от значение. По пътя на имунното въздействие може да се регулира туморното развитие в отрицателна насока или да се стимулират онкогенезата и карциномният растеж с неблагоприятни последствия за носителя.

Състоянието на имунната система се очертава като значим фактор за появата и развитието на заболяванията, включително и на малигнените неоплазии. Имунната реактивност, регулираща норм­ал­­ното състояние и функции на кле­т­ките в собствения организъм и от­х­върляща всичко чуждо, дори про­ме­нени собствени клетки, под влияние на редица ендогенни и екзо­генни фактори може да бъде дисбалансирана, което рефлектира в автоиму­н­­ни заболявания или онкогенеза. n

книгопис:

1. Crabtree, J. E. et J. Spenser, Immunologic aspects of Helicobacter pylori infection and malignant transformation of B cells. Semin. Gastrointest. Dis., 7, 1996, №1, 30-40.
2. Ernst, P. Review article:the role of inflammation in the patogenesis of gastric cancer. Aliment. Pharmacol. Ther., 13, 1999, №1, 13-18.
3. Gatttei, V. et al. CD30 ligand(CD30L)-exspressing acute myeloid leukemias: a new model of paracrine interactions for the regulation of blast cell proliferation. -leuk. Lymphoma, 35, 1999, №1-2, 21-35.
4. Johnsen, A. K. et al. Deficiency of transporter for antigen presentation (TAP) in tumor cells allows evasion of immune surveillance and increases tumorigenesis. J. Immunol., 163, 1999, №8, 4224-423.
5. Pages, F. et al. Control of tumor development by intratumoral cytokines. Immunol. Lett., 68, 1999, №1, 135-139.
6. Seliger, B. et al. Supressions of MHC class1 antigens in oncogenic transformans:association with decreased recognition by cytotoxic T lymphocytes. Exp. Hematol., 24, 1996, №11, 1275-1279.
7. Liu. 10. et al. Negative regulation by the R2 element of the MHC class 1 enhancer in adenovirus-12 transformed cells correlates with high levels of COUP-TF binding. Oncogene. 9, 1994, №8, 2183-2190.