Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2021

Перорално лечение на захарен диабет тип 2 в старческа и напреднала възраст

виж като PDF
Текст A
д-р Павел Е. Станчев, проф. д-р Мария М. Орбецова, д-р Анна Т. Къртева, д-р Елена А. Бечева 
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ „Св. Георги“, МУ-Пловдив, гр. Пловдив


Промяна в начина на живот

Затлъстяването е основен здравен проблем, който е все по-разпространен и сред възрастните хора, поради което без съмнение ще създава все по-големи финансови проблеми на здравната система. Няколко мета-анализа доказват, че смъртността и заболеваемостта, свързани с над­но­р­меното тегло и затлъстяването, се увеличават само при ИТМ над 30 kg/m2 при възрастни хора.

Поради тази причина лечение трябва да се предлага само на пациенти, които са по-скоро затлъстели, отколкото с наднормено тегло. Терапията за отслабване трябва да сведе до минимум загубата на мускулна и костна тъкан и да се следи за развитието на сакропения (намалена мускулна маса и сила). Промяната в стила на живот трябва да бъде първата стъпка при възрастните хора със затлъстяване. Тя трябва да включва балансирана диета с енергиен дефицит от 500 kcal дневно и адекватен прием на протеини с високо биологично качество (при запазена бъбречна функция) заедно калций и витамин D, както и подходяща физическа активност.

Ограничаването на приема на калории трябва да е съпътствано от поддържане или дори увеличаване на приема на протеини, тъй като те са най-ефективните средства за забавяне или предотвратяване на катаболизма на мускулните протеини. За разлика от по-младите хора, възрастните хора имат намален анаболен отговор към протеини, когато се приемат заедно с въглехидрати. Комбинацията от диета и физическа ак­тивност води до подобрение в издръжливостта, мускулната сила, плазмените триглицериди и LDL-холестерола и диастоличното кръвно налягане, както до подобрение на чернодробната стеатоза и инсулиновата чувствителност. Ролята на фармакотерапията и бариатричната хирургия при възрастните хора е до голяма степен неизвестна, тъй като в повечето проучвания са из­ключени хора на възраст над 65 години[1].

Проведено е проучване, в което участват 60 пациенти на възраст меж­ду 23 и 83 години. Общата ад­боминална, интраабдоминална (вис­це­рална) и подкожна маста тъкан е определена количествено с помощта на ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). При всички пациенти са изчислени индекс на телесна маса (ИТМ) и съотношението между талия и ханш, всеки от тях е провел ОГТТ с цел изключване на индивиди със захарен диабет. Проучването доказва, че стареенето е свързано с промяна в разпределението на мастната тъкан, увеличение на висцералната мастна тъкан и съответно обиколката на талията, дори при нормален ИТМ и съответно влошаване на инсулиновата чувствителност[2].

В млада възраст наднорменото те­г­­ло и особено затлъстяването, значително увеличават доживотния риск за развитие на захарен диабет, докато тяхното въздействие върху риска от диабет, намалява с възраст­та. Рискът за развитие на ЗД е значително по-голям, при индивиди с индекс на телесната маса ИТМ ≥30 kg/m2, и те са важна подгрупа, към която да се насочат усилия за превенция на диабета. Това е особено вярно и за лицата над 65-год­ишна възраст, които са изложени на повишен риск от диабет предимно поради остаряването[3].

Данните от проучванията SHIELD и NHANES отразяват и подкрепят общото клинично наблюдение, че пациентите с по-висок ИТМ са изложени на по-висок риск от захарен диабет, хипертония и дислипи­демия. Те също потвърждават и об­ратното – че повечето пациенти с тези метаболитни заболявания са или с наднормено тегло или със затлъстяване[4].

Важно е да се отбележи, че при пациенти в напреднала възраст ИТМ може да не се повиши в съответствие с увеличаването на мастната тъкан, което прави тези данни по-трудни за интерпретиране. При възрастните пациенти измерването на ИТМ, съотношение­то талия: ханш и обиколката на та­лията не са достатъчно достоверни методи за прогнозиране риска от смъртност[5].

Данните от големи популационни про­учвания показват, че средното телесно тегло и ИТМ постепенно се увеличават през по-голямата част от живота и достигнат най-висока средна стойност на възраст 50-59 години както при мъже, така и при жени. След 60-годишна възраст средното телесно тегло и ИТМ са склонни да намаляват. Мускулната маса достига своя максимум обикновено на около 20-годинишна възраст, а количеството на мастната тъкан нараства до 60-70-годишна възраст, след което и мускулната и мастната тъкан започват да намаляват. Стареенето е свързано с преразпределение на мастната тъкан, увеличаване на висцералната мастна тъкан (оментална и мезентериална) и мастната инфилтрация на черния дроб (стеатоза), които са рискови фактори за инсулинова резистентно­ст и метаболитни заболявания. Пре­поръчва се диета и подходяща фи­зическа активност, които да не доведат до спад на мус­кулната маса и минералната плът­ност на костите[6].

Лечение с перорални хипогликемизиращи средства

Наблюдават се някои метаболитни разлики в протичането на захарен диабет тип 2 при слаби пациенти на средна възраст и възрастни. Възрастните пациенти имат нормална чернодробна глюкозна продукция на гладно, докато при пациенти на средна възраст тя е увеличена. И при двете групи има нарушена инсулинова секреция, но инсулиновата резистентност е значително по-изразена при пациентите на средна възраст. Резултатите от това проучване предполагат, че слаби диабетици на средна възраст би следвало да се лекуват с комбинирана терапия, която да е насочена към наличните различни метаболитни нарушения. Докато при слаби възрастни пациенти със ЗД тип 2, първоначалният подход следва да е насочен към повишаване на инсулиновата секреция или заместването на инсулиновия дефицит с екзогенен инсулин[7].

Препоръчва се избягване на полипрагмазията и използване на опрос­те­ни (веднъж дневно, където е въз­можно) схеми на лечение за пос­тигане на приемливи стойности на плаз­мената глюкоза. Приоритет­ният списък на лекарствата трябва да включва статин, ACE инхибитор и глюкозопонижаващ агент[8].

Метформин

Лечението с метформин е първо средство на избор при пациенти със ЗД тип 2 в комбинация с промяна в начина на живот съгласно настоящите препоръки на Амери­кан­ската диабетна асоциация (ADA), Европейска асоциация за изучаване на диабета (EASD) и Американ­ска­та асоциация на клиничните ен­до­кринолози/Американския колеж по ен­до­кринология. Тези препоръки се основават главно на глюкозо-понижа­ващите му ефекти, относително ниската му цена и малкото странични ефекти. Освен това, за разлика от други антидиабетни медикаменти, метформин изглежда не­­у­трален по отношение на телесното тегло. Метформин е безопасно средство за лечение на ЗД тип 2 във възрастовата група над 60 години.

Приемът на метформин при пациенти в напреднала възраст е свързан с подобрен гликемичен контрол и намаляване на прогресив­ното увеличаване на телесното тег­ло или умерено намаляване на телесното тегло, в комбинация с значително намаляване на общия серумен холестерол и LDL холестерол. Метформин намалява ектопичните липидни депа (в черния дроб и скелетните мускули) чрез повишено окисление на мазнините и намален липиден синтез. Метформин преминава кръвно-мозъчната бариера и намалява апетита като потиска секрецията на невропептид Y и агути свързан пептид от хипоталамуса и индуцира секрецията на анорексигенни агенти, напр. проопиомеланокортин. Освен това, метформин проявява допълнителни периферни регулаторни ефекти, като повишава секрецията на лептин, инсулинова чувствителност и увеличава нивата на GLP-1. Доказано е, че лечението с метформин не може да доведе до клинично значим риск за тежка загуба на телесно тегло при възрастни хора[9].

Доказано е, че метформин в комбинация с инсулин намалява риска от увеличаване на телесното тегло и хипогликемия, но метформин тря­б­ва да се избягва при много слаби и немощни възрастни хора със ЗД тип 2, които нямат достатъчен дневен калориен прием.

Приемът на метформин е свързан съ­що със странични ефекти от страна на гастроинтестиналния тракт – гадене, диария и коремна бол­ка, които са дозозависими, особе­но при възрастни хора[10].

Едновременното намаляване на плаз­мените нива на инсулин и глюкозата, се очертава като отличи­телен фактор, допринасящ за повишената продължителност на живота. Продължителното лечение с метформин изглежда обещаващо за забавяне на стареенето. Важно е да се отбележи, че хиперинсулинемията е фактор, който влияе не само на стареенето, но евентуално и на канцерогенезата[11].

Метформин демонстрира кардиоваскуларна безопасност според насоките на FDA от 2008 г., но няма достатъчно проучвания, доказващи неговата ефикасност за превенция на сърдечно-съдови заболявания сред по-възрастните хора. Освен това, е важно да се подчертае, че добавянето на метформин към терапията със сулфонилуреен медикамент повиша риска от смъртност[12].

Метформин обикновено се предписва като първа линия на лечение при пациенти със ЗД тип 2 поради добрата клинична ефикасност и нисък риск от хипогликемия. Освен това той де­монстрира съдопротективен еф­ект. Въпреки това метформин повишава риска от дефицит на витамин В12, като разпространението му варира между 5.8% и 33% в различните проучвания. Употребата на метформин е свързана с повишен риск и тежест на дефицита на витамин В12 при институционализирани възрастни пациенти. Пациентите, приемащи метформин ≥1500 mg/ден в продължение на >2 години, са изложени на особено голям риск. Изследване на плазмения витамин В12 преди и редовно след началото на терапия с метформин е препоръчително.

Дефицитът на витамин В12 пред­раз­полага пациентите към хиперхомоцистеинаемия, която е свързана с повишен кардиоваскуларен риск. Освен това, периферната диабетна невропатия може да бъде неразличима от невропатията, резултат от дефицит на витамин В12 и може да доведе до трайно увреждане на нервите, ако не се коригира дефи­цитаът.

Дефицитът на витамин В12 се свързва с когнитивни нарушения и депресия, които могат да попречат на самостоятелността и възможностите за самообслужване на пациентите[13].

Основните противопоказания за лечение с метформин включват: бъбречна, дихателна, сърдечна и чернодробна недостатъчност. Значителна част от възрастните пациенти със ЗД тип 2 се лекуват в амбулаторни условия с метформин въпреки наличието на традиционни противопоказания. Трябва да се подчертае, че при някои от тях са идентифицирани повече от едно противопоказание. Интересното е, че лечението с умерена доза метформин (максималната препоръчителна дневна доза метформин за хора над 17 години е 2550 mg) се понася добре от тези пациенти. Освен това нито един от пациентите не се е оплакал от значими неблагоприятни ефекти, включително симптоми, предполагащи лактатна ацидоза[14].

Американската диабетна асоциация (ADA) и Европейска асоциация за изучаване на диабета (EASD) съобщават, че употребата на метформин трябва да се прекрати при ГФ<30 ml/min/1.73 m2. Националният институт на здравето и клиничното съвършенство във Великобритания (NICE) препоръчва да се преоцени дозата на метформин при серумен креатинин >130 µmol/L или ГФ<45 ml/min/1.73 m2, и да се преустанови приемът на метформин при серумен креатинин >150 µmol/L или ГФ<30 ml/min/1.73 m2. Въпреки че метформинът се екскретира главно чрез бъбреците и нарушеното му елиминиране може да доведе до лактатна ацидоза, според последните проучвания повишеният серумен креатинин не се смята за надежден показател за бъбречната функция. Само неговата оценка, без изчисляване на ГФ, може да доведе до преждевременното и ненужно спиране на лекарството при някои пациенти. Показанията за приложение на метформин при пациенти с ХБН също подлежат на преразглеждане[15].

Има все повече доказателства, че в допълнение към микроангиопатията, макроангиопатията и невропатията, ЗД тип 2 увеличава риска и от костни фрактури и остеоартрит вследствие остеопороза. Пациентите със ЗД тип 2 имат по-ниска костна минерална плътност в сравнение с тези без, ЗД би могъл да доведе до остеопения и остеопороза поради хиперинсулинемия, намалени серумни нива на IGF-1, натрупване на крайни продукти на гликирането (AGE), намалено ниво на остеокалцин, бъбречна недостатъчност, хи­перкалциурия, микроангиопатия, възпаление. Много клинични и предклинични проучвания показват, че метформин има благоприятен еф­ект върху остеогенезата и намаля­ва риска от фрактури. В няколко проучвания са докладвани противоракови ефекти на метформин при първични злокачествени костни заболявания.
Дали метформин наистина е ефек­тивен при тези заболявания е дискутабитен въпрос, който подлежи на допълнителни проучвания[16].

Инсулинови серетагози (СУП и Меглитиниди)

Инсулиновите секретагози се изпол­зват често в клиничната практика поради ниската цена и високата ефикасност. Меглитинидите имат по-бързо начало и по-кратка продължителност на действие, съответно по-нисък риск от хипогликемия в сравнение със СУП, но се пият по-често и имат по-висока цена. Въпреки това СУП имат недостатъци, те водят до увеличаване на телесното тегло и имат по-висок риск от хипогликемия. В консенсусен доклад на ADA и AGS, изписването на глибенкламид не се препоръчва при възрастни хора поради високия риск от хипогликемия. Глинидите се препоръчват при пациенти, които се хранят нерегулярно[17].

Тежката хипогликемия е най-сериозното и неблагоприятно усложнение на сулфонилурейните лекар­ства, което става все по-вероятно с възрастта поради намаляване на бъбречната функция. По тази причина по-възрастните пациенти със ЗД тип 2 са по-склонни да развиват хипогликемия, отколкото по-младите диабетици[10].

Проучване оценява безопасността на репаглинид спрямо глибенкламид при 88 пациенти със ЗД тип 2 с подобен гликемичен контрол. Пациентите на възраст ≥65 години и ≥75 години, лекувани с репаглинид (до 6 mg), са имали по-малко хипогликемии (плазмена глюкоза ≤4.0 mmol/l) и симптоми на хипогликемия в сравнение с пациентите, лекувани с глибенкламид[18].

Тиазолидиндиони

Тиазолидиндионите подобряват инсулиновата чувствителност. Те не са свързани с повишен риск от хипогликемия и имат добра продължителност на действие. При възрастни пациенти приложението им е ограничено подари риск от отоци, увеличаване на телесното тегло, застойна сърдечна недостатъчност и риск от фрактури при жени[17].
ТЗД, чрез свързване с PPAR-γ рецеп­торите, стимулират адипоцитната диференциация и инхибират остеобластната диференциация. Ак­ти­вирането на PPARy от ТЗД може да потисне инсулиноподобния растежен фактор-1 (IGF-1) в костната тъкан, намаляват маркерите на костния метаболизъм – колаген тип I и остеокалцин, което може да доведе до остеопороза и фрактури[16].

Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) предупреждава за повишено внимание при употребата на тиазолидиндиони и метформин при пациенти със сърдечна недостатъчност. Въпреки тези предупреждения медикаментите, подобряващи периферното инсулиново действие, все повече се предписват на пациенти със ЗД тип 2 и сърдечна недостатъчност. Ретроспективно наблюдателно про­у­чване показва, че тиазолидиндионите и метформин не са свързани с повишена смъртност и могат да подобрят резултатите при по-възрастни пациенти със ЗД тип 2 и сърдечна недостатъчност. Поради увеличаващия се брой пациенти, страдащи едновременно от ЗД тип 2 и СН, са необходи­ми допълнителни проучвания за по­твърждаване на тези резултати и ев­ен­туално преосмисляне на подхода при лечението им[19].

При подбрани пациенти, които не са изложени на висок риск от сърдечна недостатъчност или остеопороза, нямат диагностицирана остеопороза и рак на пикочния мехур, лечението с пиоглитазон може да се счита за втора линия на лечение след метформин[8].

Алфа-глюкозидазни инхибитори

Алфа-глюкозидазните инхибитори блокират ензими в тънките черва, които разграждат въглехидратите. По този начин забавят усвояването на въглехидратите и намаляват повишаването на нивата на кръвната захар след хранене. Установено е, че инхибиторите на алфа глюкозидазата са безопасни и ефикасни средства за лечение на ЗД тип 2 при възрастни хора. Проведено е проучване с цел оценяване на ефекта на акарбоза върху инсулиновата чувствителност и инсулиновата секреция при възрастни хора със ЗД тип 2.

Резултатите от него показват, че акарбоза повишава инсулиновата чувствителност при умерено затлъстели пациенти в напреднала възраст с добре контролиран диабет, но инсулиновата секреция след хранителен стимул не се повишава[20].

DPP-4 инхибитори

DPP-4 инхибиторите се смятат за ефективна и безопасна терапевтична алтернатива за възрастни хора с диабет в сравнение с други антидиабетни средства. Проучвания, проведени при възрастни хора с диабет установяват, че DPP инхибиторите не са свързани с риск от хипогликемии, фрактури, неутрални са по отношение на теглото и са неутрални или дори намаляват риска от сърдечно-съдови усложнения и смъртност. Има съобщения за чернодробна дисфункция при пациенти, приемащи вилдаглиптин. Поради това се препоръчва мониториране на чернодробнaта функция и ако се наблюдава повишаване на АсАТ и АлАT повече от три пъти над горната граница на нормата, приемът на вилдаглиптин трябва да се преустанови[21].

В двойното-сляпо проучване SAVOR-TIMI 53 се изследват безопасността и сърдечно-съдовите ефекти на саксаглиптин при възрастни пациенти ≥65 години и ≥75 години. Резултатите от него подкрепят употребата на DPP-4 инхибитори при възрастни и много възрастни диабетици, тъй като нежеланите лекарствени реакции и гликемичната ефективност при пациенти в напреднала възраст са подобни на тези при по-млади пациенти. Наблюдаваният повишен риск от хоспитализации по повод сърдечна недостатъчност и хипогликемични епизоди при лечение със саксаглиптин е подобен при всички възрастови групи. По време на лечението със саксаглиптин не се наблюдава увеличаване на телесното теглото, което е нежелан страничен ефект на много традиционни антихипергликемични лекарства[22].

SGLT2 инхибитори

Водят до глюкозурия и осмотична диуреза със загуба на около 300 kcal дневно, което спомага за редукция на телесното тегло и подобряване на инсулиновата чувствителност.

Страничните ефекти са свързани с повишена честота на генико-уринарни инфекции и въпреки че се лекуват сравнително лесно, не се препоръчва употребата на тези медикаменти при пациенти с рекурентни инфекции[23].

Като цяло, специфични насоки за лечение на ЗД тип 2 при възрастни хора разглеждат по много ограничен начин използването на по-нови терапии като SGLT2i, които имат важни ползи за възрастните хора, като например нисък риск от хипогликемия, намаляване на сърдечно-съдовия, бъбречния риск и инсулино-независим механизъм на действие. Класът SGLT2i се понася добре, въпреки че се предлага и известна предпазливост, включително коригиране на съпътстващи терапии, като инсулин и антихипертензивни средства, особено приложението на този клас медикаменти в комбинация с бримков диуретик.

SGLT2i могат да се използват ка­то допълнителна терапия при въз­растни пациенти със захарен диабет тип 2, които са с наднормено телесно тегло и имат неконтролирана артериална хипертония и/или сърдечна недостатъчност. n

книгопис:
1. Cefalu, W.T., Wang, Z.Q., ... Anderson, R., 1995. Contribution of visceral fat mass to the insulin resistance of aging. Metabolism 44, 954–959. doi:10.1016/0026-0495(95)90251-1.
2. Narayan, K.M., Boyle, J.P., ... Williamson, D.F.V., 2007. Effect of BMI on lifetime risk for diabetes in the U.S. Diabetes Care 30, 1562–1566. doi:10.2337/dc06-2544.
3. Bays, H.E., Chapman, R.H., Grandy, S., 2007. The relationship of body mass index to diabetes mellitus, hypertension and dyslipidaemia: Comparison of data from two national surveys. International Journal of Clinical Practice 61, 737–747. doi:10.1111/j.1742-1241.2007.01336.x.
4. Visscher, T.L., Seidell, J.C., ... Witteman, J.C.S., 2001. A comparison of body mass index, waist-hip ratio and waist circumference as predictors of all-cause mortality among the elderly: The Rotterdam study. International Journal of Obesity 25, 1730–1735. doi:10.1038/sj.ijo.0801787.
5. Villareal, D.T., Apovian, C.M., ... Klein, S., 2005. Obesity in older adults: Technical review and position statement of the American Society for Nutrition and NAASO, the Obesity Society. Obesity Research 13, 1849–1863. doi:10.1038/oby.2005.228.
6. Solymár, M., Ivic, I., ... Balaskó, M., 2018. Metformin induces significant reduction of body weight, total cholesterol and LDL levels in the elderly – A meta-analysis. PLoS ONE 13. doi:10.1371/journal.pone.0207947.
7. Meneilly, G.S., Elliott, T., Elahi, D., 2005. Metabolic alterations in middle-aged and elderly lean patients with type 2 diabetes. Diabetes care 28, 1498–9.
8. Kalyani, R.R., Saudek, C.D., ... Selvin, E., 2010. Association of diabetes, comorbidities, and A1C with functional disability in older adults: Results from the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 1999-2006. Diabetes Care 33, 1055–1060. doi:10.2337/dc09-1597.
9. Anisimov, V.N., Berstein, L.M., ... Semenchenko, A.V., 2008. Metformin slows down aging and extends life span of female SHR mice. Cell Cycle 7, 2769–2773. doi:10.4161/cc.7.17.6625.
10. Bremer, J.P., Jauch-Chara, K., ... Schultes, B., 2009. Hypoglycemia unawareness in older compared with middle-aged patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 32, 1513–1517. doi:10.2337/dc09-0114.
11. Griffin, S.J., Leaver, J.K., Irving, G.J., 2017. Impact of metformin on cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials among people with type 2 diabetes. Diabetologia. doi:10.1007/s00125-017-4337-9.
12. Wong, C.W., Leung, C.S., ... Cheng, J.N., 2018. Association of metformin use with vitamin B12deficiency in the institutionalized elderly. Archives of Gerontology and Geriatrics 79, 57–62. doi:10.1016/j.archger.2018.07.019.
13. Kosmalski, M., Drozdowska, A., ... Drzewoski, J., 2012. Inappropriate metformin prescribing in elderly type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients. Advances in Medical Sciences 57, 65–70. doi:10.2478/v10039-012-0017-7.
14. Lipska, K.J., Bailey, C.J., Inzucchi, S.E., 2011. Use of metformin in the setting of mild-to-moderate renal insufficiency. Diabetes Care. doi:10.2337/dc10-2361.
15. Bahrambeigi, S., Yousefi, B., ... Shafiei-Irannejad, V., 2019. Metformin; an old antidiabetic drug with new potentials in bone disorders. Biomedicine and Pharmacotherapy. doi:10.1016/j.biopha.2018.11.032.
16. Chen, W.C., Lee, C.C., ... Yang, W.S., 2018. Blood Glucose Management of Type 2 Diabetes in the Older People. International Journal of Gerontology. doi:10.1016/j.ijge.2018.05.008.
17. Papa, G., Fedele, V., ... Paolisso, G., 2006. Safety of type 2 diabetes treatment with repaglinide compared with glibenclamide in elderly people: A randomized, open-label, two-period, cross-over trial. Diabetes Care 29, 1918–1920. doi:10.2337/dc05-2495.
18. Masoudi, F.A., Inzucchi, S.E., ... Krumholz, H.M., 2005. Thiazolidinediones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: An observational study. Circulation 111, 583–590. doi:10.1161/01.CIR.0000154542.13412.B1.
19. Meneilly, G.S., Ryan, E.A., ... Elahi, D., 2000. Effect of acarbose on insulin sensitivity in elderly patients with diabetes. Diabetes Care 23, 1162–1167. doi:10.2337/diacare.23.8.1162.
20. Leiter, L.A., Teoh, H., ... Raz, I., 2015. Efficacy and safety of saxagliptin in older participants in the SAVOR-TIMI 53 trial. Diabetes Care 38, 1145–1153. doi:10.2337/dc14-2868.
21. Sinclair, A., Morley, J.E., ... Lorig, K., 2012. Diabetes Mellitus in Older People: Position Statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. Journal of the American Medical Directors Association 13, 497–502. doi:10.1016/j.jamda.2012.04.012.
22. Sesti, G., Antonelli Incalzi, R., ... Ferrara, N., 2018. Management of diabetes in older adults. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. doi:10.1016/j.numecd.2017.11.007.
23. HeerspinkHJL, de Zeew D, Wie L, Leselie B, List J. Dapagliflozin a glucose-regulating druf with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013;15:853e862.