Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2021

Натокиназа: обещаваща алтернатива в превенцията и лечението на сърдечно-съдови заболявания

виж като PDF
Текст A
Дачева П., Петрова И., Караджова М., Начева В., Ангов Г.
Клиника по нервни болести, УМБАЛ „Александровска“


През 1980 г., в САЩ, японският учен Sumi и сътрудници откриват, че традиционната японска храна, произведена от ферментацията на соеви зърна с бактерията Bacillus subtilis (natto), съдържа мощен фибринолитичен ензим. Този нов ензим те наричат натокиназа (НK). Оттогава са проведени значителни изследвания на НK в различни държави (Япония, Корея, Китай и САЩ). Тези проучвания потвърждават, че НK, която е алкална протеаза от 275 аминокиселинни остатъка с молекулно тегло приблизително 28 kDa, е най-активната съставка на natto и е отговорна за много благоприятни ефекти върху сърдечно-съдовата система.

В началото това е доказано върху животински модели, а по-късно и върху хора. Натокиназата със своето действие е близка до естествения фибринолитик в организма плазмин, но има 4 пъти по-силна фибринолитична активност от него. Максималната концентрация на наттокиназата в човешкия серум достига своя връх на 13-ти час след приемане. Пептиди от натокиназа (субтилизин NAT) инхибират ангиотензин I (Ang-I) конвертиращия ензим. Резултати при животни показват, че когато кучетата са приемали орално четири NK капсули (2000 FU/капсула), химически индуцираните тромби в главната вена на крака се разтварят напълно в рамките на пет часа и нормалното кръвоснабдяване се възстановява.

Натокиназата лизира тромбите чрез директна хидролиза на фибриновия и плазминовия субстрат, преобразува едногенната проурокиназа в урокиназа, намалява действието на плазминоген активаторния инхибитор-1 (РАI-1) и повишава тъканния плазминоген активатор (t-PA), който засилва фибринолитичната активност. За разлика от другите фибринолитични протеази (u-PA и t-PA) NK няма странични ефекти като кървене. Ензимът може да се резорбира от ГИТ, не се лизира от трипсина и проявява мощно фибринолитично действие при чревна резорбция.

Сърдечно-съдовите заболявания остават основна причина за смъртност по цял свят. В България те са повече от 60%, което донякъде е свързано и със застаряващото население на страната. С напредването на възрастта намалява продукцията на фибринолитичния ензим плазмин и други протеолитични ензими и нараства коагулацията на кръвта, както и нивата на фибриногена. Повишава се агрегацията на тромбоцитите и нараства рискът от атеротромботични усложнения (инфаркт, инсулти, БТЕ).



При преживяни инфаркт на миокарда, исхемичен мозъчен инсулт, преходно нарушение на мозъчното кръвообращение (ПНМК), а също и при пациенти с повишен холестерол, захарен диабет, хронична мозъчна исхемия, ранни етапи на хронична артериална недостатъчност на крайниците (ХАНК), дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и постфлебитен синдром, наднормено тегло, пушене, използване на контрацептивни средства и обездвижване, е уместно да се използват медикаменти за профилактика и намаляване риска от съдови инциденти.

Натокиназата, като мощен фибринолитичен ензим, има приложение освен като антитромболитично средство за защита срещу нарушенията на съсирването и като профилактика на сърдечно-съдови заболявания. Причините, поради които натокиназата е толкова ефективна срещу сърдечно-съдови заболявания, са нейните ефекти да намалява повишеното артериално налягане, има анти­атеросклеротичен ефект, понижава липидите, лизира съсиреците без да спира зарастването на раните, инхибира агрегацията на тромбоцити и еритроцити, намалява вискозитета на кръвта, редуцира клиничните маркери за възпаление – С-реактивен протеин (СRP), намалява дебелината на съдовата интима и подобрява кръвотока в каротидните артерии, има невропротективен ефект.

Има значителен брой публикации, включително рандомизирани клинични проучвания за антихипертензивния ефект на натокиназата. През 2008 г. Kim и сътрудници провеждат първото рандомизирано, двойно сляпо, плацебо-контролирано изпитване за изследване на ефектите от приложението на НК върху артериалното кръвно налягане при пациенти с прехипертония или с хипертония от І-ва степен. Пероралното прилагане на НК в продължение на 8 седмици води до понижаване както на систоличното, така и на диастоличното артериално кръвно налягане. Резултатите сочат, че НК би могло да играе роля в превенцията и лечението на нетежка артериална хипертония. Като се имат предвид значителните странични ефекти, свързани с продължителната употреба на антихипертензивни лекарствени средства, НК би могло да бъде многообещаваща алтернатива за овладяването на хипертонията.

В открито самоконтролирано клинично изпитване на Hsia и сътрудници, след двумесечен прием на НК, наблюдават значително редуциране на нивата на фибриноген, фактор VII и фактор VIII, които са свързани с повишен риск от сърдечно-съдови заболявания поради потенциала на тези фактори да предизвикват каскада на кръвосъсирването. Дори след еднократна доза от пероралната натокиназа, се установява след 4 часа значително повишение на разпадните продукти на фибрин и фибриноген, потвърждаващо повишаване на тромболизата и профила на антикоагулация.

В неврологията намира място в профилактиката на мозъчно-съдови инциденти, с повлияване на основните рискови фактори – артериална хипертония (АХ), дислипидемия, тромбообразуване, като показва изключително добър профил на безопасност.

Мозъчният инсулт остава основна причина за инвалидизация в световен мащаб. В 60-дневно контролирано клинично проучване при 61 пациенти в субакутен и рехабилитационен стадий на исхемичен инсулт, прилагането интравенозно на 1 g Натокиназа показва силен потенциал за подобряване на клиничните и параклинични резултати в комбинация.

Терапевтичната стойност и високият профил на безопасност на приема на Натокиназа се дължи на многофункционалните дейности на този биологичен агент. Що се отнася до механизма, чрез който НК защитава мозъка при исхемичен инсулт, в свое проучване Ji и сътрудници извеждат предположението, че невропротективният ефект на НК е свързан с нейното антитромбоцитно действие, както и със способност­та ú да отпуска гладката съдова стена, да защитава ендотелните клетки чрез повишена фибринолитична активност и да подпомага спонтанната тромболиза.

Атеросклерозата е един от рисковите фактори за сърдечни заболявания и инсулти. Натокиназата има обещаващ антиатеросклеротичен и липидопонижаващ ефект. Множество изследвания при животни показват подтискане на изтъняването на интимата при плъхове в сравнение с контролната група. Не са известни точните механизми, по които НК подтиска атеросклерозата. По-ранни проучвания показват, че НК увеличава тромболитичната активност. Наличните данни сочат, че анти­атеросклеротичният ефект се дължи на кумулативните ефекти на комбинацията от антитромботично, антикоагулантно, антиоксидантно и липидопонижаващо действие на съдържащия се екстракт от натто. В допълнение към техните анти­атеросклеротични ефекти НК и екстрактът от натто имат също така благотворен ефект върху липидите. В проучвания за използването на НК или съдържащ екстракт от натто, проведени от различни лаборатории, се потвърждава, че НК има хиполипидемичен ефект и може съществено да понижи повишените нива на серумните триглицериди, общия холестерол и „лошия“ LDL-холестерол (LDL-C) в животински модели.

Активна рехабилитация на пациентите преживяли мозъчен инсулт и добрия контрол на рисковите фактори, където място намира Натокиназата, са от съществена важност за възстановяване на пациентите. Ензимът може да се прилага безопасно и ефективно при лечението на субакутния стадий на исхемичен мозъчен инсулт.

Невропротективният ефект на НК се дължи на способността да разгражда амилоидните фибрили при неутрално pH и нормална телесна температура, което предполага роля в лечението на заболявания, свързани с амилоида, като болестта на Алцхаймер (БА). Това заключение е потвърдено в проведено проучване чрез модели in vivo и in vitro и занапред предстои да бъде работено върху проучвания в тази насока.

Въпреки че НК набира популярност като възможно терапевтично средство за сърдечно-съдови заболявания (ССЗ), клиничните изследвания на НК при хора са относително ограничени.

Има още много свойства на натокиназата, които ще бъдат проучвани в бъдеще, извън намаляването на рис­ка от сърдечно-съдови заболявания. На този етап тя е единственият перорален фибринолитик. Клинично е изпитан и е с доказан ефект за профилактика на дълбоката венозна тромбоза при дълги полети, при пациенти с исхемична болест на сърцето, АХ и дислипидемия.

Резултатите до момента насърчават допълнителни обширни клинични проучвания за пълните възможности на NK като алтернатива на tPA, аспирин, варфарин, по-новите антикоагуланти при лечението на сърдечно-съдовите заболявания.

В резюме натокиназата е единственият перорален фибринолитик с множество благоприятни ефекти при сърдечно-съдовите заболявания като подобряване на микроциркулацията, възпрепятстване обра­зуването и разтварянето на вече съществуващи тромби, мощно ефективно средство при перорален прием, преминаващо кръвно-мозъчната бариера и без доказани нежелани лекарствени реакции при прием на до 9000 FU.