Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2021

Съдово обусловена левкоенцефалопатия при синдрома на Axenfeld-Rieger

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Марко Клисурски, д-р Бранимир Пенев
Медикодиагностичен център Спектър, гр. София


Въведение
Етиологията и причините за исхемичния мозъчен инсулт (ИМИ) не винаги могат да бъдат дефинирани лесно, въпреки че съобразявайки се с TOAST класификацията[1], този процес е значително облекчен. Съвременното уточнение на конвенционалните рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания и мозъчно-съдова болест, на атероматозата с болест на големите магистрални мозъчни съдове, на кардиоемболичните ИМИ се извършва сравнително успешно. Доказването обаче на някои редки причини за ИМИ, като напр. някои генетични мутации, водещи до болест на малките мозъчни съдове, дисекация на артерия, тромбофилия, емболия през персистиращ форамен овале (ПФО), тромботична тромбоцитопенична пурпура или на т.нар. инсулти с неустановена етиология, често е предизвикателство за клиничната практика.

Съществуват няколко добре познати на клиницистите хередитарни генетични заболявания, водещи до микросъдова левкоенцефалопатия и ИМИ: CADASIL – Cerebral Autosomal Dominant Arteriopathy with Subcortical Infarcts аnd Leukoencephalopathy (с мутация на NOTCH3 гена, локализиран в хромозома 19p13); CARASIL – Cerebral Autosomal Recessive Arterio­pathy with Subcortical Infarcts аnd Leukoencephalopathy; болестта на Fabry, цереброретинална вaзопатия (CRV), хередитарната ендотелиопатия с ретинопатия, нефропатия и исхемичен инсулт (HERNS), хередитарната васкуларна ретинопатия (HVR) и др.[2,3].

Синдромът на Axenfeld-Rieger (АР) е генетично автозомно доминантно нарушение, свързано с името на немския офталмолог Теодор Аксенфелд (1920 г.), изследвал предимно нарушенията на предния очен сегмент и появата на ранна глаукома[4]. Синдромът обхваща различни аномалии предимно в структурата на очите, лицето, зъбите, както и в развитието на мозъка и тялото[5-8]. Клиничният спектър на аномалията АР обхваща вариабилни фенотипове на иридиогенна дисгенезия, хипоплазия на ириса, ексцентрични зеници, ирисови накъсвания и иридокорнеални тъканни адхезии, преграждащи или пресичащи предната очна камера[5-7]. Повечето автори сега разграничават аномалиите от синдрома.

Синдромът на Rieger (1934 г.) съчетава промени в ириса като стромална хипоплазия, поликория и кореткопия, в допълнение към тези, описани от Аксенфелд[8]. Обобщеният АР е хетерогенна група заболявания (с три подтипа), асоциирани с мутации най-често в три гена: PITX2 (хромозома 4q25), FOXC1 (хромозома 6p25) и PAX6 (хромозома 11p13)[9]. Допълнителни локуси са идентифицирани върху хромозома 13q14[5-9,10,23].

Преди повече от една декада е опи­сан и синдром на АР при друга мутация в гена COL4A1, който се характеризира с мозъчна вазопатия и вариабилни конгенитални дефекти в предния очен сегмент[10,13-15]. Генът COL4A1 (хромозома 13q34) кодира Колаген-4A1 (главен компонент на съдовите базални мембрани) и съответните мутации водят до церебрална микроангиопатия, паренхимни мозъчни и очни аномалии[11-14]. При някои пациенти от семейства с COL4A1 мутация и АР синдром, освен различни очни, се наблюдават и други системни аномалии, левкоенцефалопатия (ЛЕП) и ИМИ, главно поради болест (weakening) на малките кръвоносни съдове. ИМИ или хеморагичен инсулт могат да бъдат първа проява на състоянието, обикновено възникващи на средна възраст. Засегнатите индивиди могат да имат епилептични пристъпи или мигрена със зрителна аура[11].

Левкоенцефалопатичните промени в мозъчния паренхим се визуализират лесно с помощта на МРТ, но доказването на етиологията е значително трудно без точно генетично изследване.

Цел на настоящата статия е да представим рядък случай на пациентка с ЛЕП, първоначално диагностицирана с множествена склероза (МС), в съчетание със синдром на АР, и да дискутираме клиничните, образните и диференциално-диагностичните характеристики на това генетично състояние с вариабилни мултиорганни прояви.

Клиничен случай
Пациентка на 41 год., която идва за консултация след проведен контролен МРТ на главен мозък и шиен миелон (от 01/2021) и усещане за променена сетивност за студено и топло по задната повърхност в десния крак от една седмица. Пациентката не съобщава за други неврологични симптоми или неразположения от 2018 г., освен периоди на засилен стрес и напрежение, до голяма степен свързани с работата. Периодично се оплаква от засилване на дълготрайни болки във врата.

Преди три години, през 2018 г., е възникнал епизод с „накуцване и слабост на десния крак“, нарушена сетивност на левия крак, световъртеж и леки тазоворезервоарни нарушения по ретенционен тип. Една седмица по-късно е изпратена за МРТ изследване на главен мозък (04/2018) и е приета в университетска неврологична клиника за комплексно уточнение.

фигура 1: Външни офталмологични белези при пациентка с АР вариация – умерен хипертелуризъм, лека проптоза и ексцентрично разположени зеници (corectopia)

фигура 2: MPT 2018 г., SagT2W (а), AxT2 FLAIR на главния мозък (б, в, г). Високосигнални конфлуиращи лезии в бялото вещество на челните и париетални дялове, преобладаващо разположени в субкортикалните зони. Виждат се и няколко по-малки перивентрикуларни огнища. Sag T2W (д) и постконтрастна T1W (е) серии на шийния и горен торакален отдели на гръбначния стълб: овална лезия в миелона с висок сигнален интензитет на Т2W oбразите и дължина по-малка от два сегмента на нивото на Th1 и Th2. Дискретен mass-ефект и контрастно усилване в централната част.

фигура 3: МРТ 2021 г., същите серии като Фиг. 2, четири години по-късно. Няма видима динамика в изобразяването на лезиите в главния мозък. Огнището в миелона на нивото на Тh1е с редуцирани размери и не се отграничава добре, няма усилване на сигналния интензитет на постконтрастната Т1W серия. Не се виждат нови лезии в обхванатата част от миелона.

Описани са високосигнални лезии в Т2-времената, покриващи критериите на McDonald за про­странствена дисеминация при МС, с наличие на огнище с активност на процеса в торакалния миелон на ниво Th1. Клинично са установени патологични рефлекси на Бабински двустранно, минимална дисметрия, хиперестезия за болка и допир дистално, леко скъсен вибрационен усет за краката. Неврологичният дефицит по EDSS е оценен като 2.5. Офталмологичното изследване показва бледи палипи, ектопични зеници, дисгенезия на предния камерен ъгъл, прозрачни лещи и зрение – ВОС 0.9 и ВОД 0.7.

Общото ликворно изследване е показало референтни стойности на клетъчния състав (левкоцити 7.106/l) и общ белтък 0.38 g/l, без данни за олигоклоналност от ликворната електрофореза. Започнато е тридневно лечение с високи дози кортикостероиди, като паралелно са се появили нови симптоми „нарастваща промяна на сетивността от ходилото до торакса, тежест в гърба“. След редукция на дозите на кортикостероидите симптоматиката започнала да се подобрява. Предложено е било имуномодулиращо лечение с Copaxon, което не е започнато. По-късно са установени завишени серумни транс­аминази. В следващите месеци пациентката се възстановява значимо, като на петия месец е можела да тича без проблеми. От канабиол и добавки с витамин Д се смята, че се е подобрила значително.

Като анамнеза за минали и придружаващи заболявания е важно да се отбележи вродената аномалия на очите и зениците, и установените от офталмолог промени в предния очен сегмент. Пациентката е лекувана за глаукома от ранна възраст, а в момента прилага локално лечение с Тимолол 0.5% разтвор при нормализирано вътреочно налягане до 22 mmHg.

Като дете, на 5-годишна възраст, при пациентката е проведена и кардиохирургична операция за междупредсърден дефект. През 2016 г. пациентката е имала загуба на слуха на лявото ухо, преминала спонтанно за няколко седмици.

В момента пациентката не приема медикаменти, а само добавки и витамини. Няма особени рискови фактори за съдови заболявания или алергии. Фамилната анамнеза е съществена, тъй като „майката и баба са имали същия ген” при изследване от 2013 г. Братовчед и неговото дете (племенник) също са с подобни очни симптоми. Тогава в очна клиника след генетично изследване е поставена диагнозата син­дром на Axenfeld-Rieger и е извършена оперативна корекция.

Физикалното изследване в момента разкрива астеничен хабитус, ръст 180 cm, телесна маса 58 kg. Чисто везикуларно дишане. АН 126/78, ритмична сърдечна дейност, пулс 79. Коремът е неболезнен, мек, без органомегалия; крайниците са издължени без артрозни промени и отоци. Формата и позицията на очите правят впечатление с умерен хипертелуризъм и лека проптоза и зеница, която е ексцентрично разположена (off-center, corectopia) (Фиг. 2).

Неврологичният статус при та­зи всестранно ориентирана, адек­­­ватна и високоинтелигентна па­циентка е доминиран от ексцентрич­но разположени (ектопични) зеници и тенденция за дивергентно разположени очи. Липсва диплопия, нистагъм или нарушение в окуломоториката. Мускулната сила за четирите крайника е със запазена сила, тонусът не е повишен.

Рефлексите са симетрично засилени двустранно, без плантарни, коремни или патологични от групата на Бабински. Координационни проби извършва без отклонения, стабилна е при Ромберг. Не се наблюдават тремор и дисметрия, тандемната походка не е смутена. Има съхранена повърхностна и дълбока сетивност. Няма ТР оплаквания или нарушения. ВКФ са напълно интактни.

Параклиничните изследвания: ПКК, кръвна захар, чернодробни, бъбречни проби, TSH, Вит. B12 и Д, електролитите са без значими отклонения. Невросонологично, каротидните артерии и вертебрални артерия са без значими структурни и хемодинамични промени.

Контролното МРТ изследване от 2021 г., извършено от рентгенолог, който не е запознат с клиничния статус на пациентката, разкрива следните находки: Супратенториално установените фокуси с повишен сигнален интензитет на Т2W/T2FLAIR времевите измервания са без видима промяна във формата, площта и сигналния интензитет спрямо тези от 2019 и 2020 г. Няма данни за mass-ефект. На Т1-образите лезиите са слабо хипоинтенсни. Не се установяват лезии, ангажиращи U-влакната и лезии тип „черни дупки“, липсва усилване на сигналния интензитет на проследяваните огнища на постконтрастните Т1 образи. Виждат се сравнително малко лезии, ориентирани перпендикуларно на епендимната повърхност на вентрикулите. Субтенториалният мозъчен паренхим е с нормална структура и интензитет. Има арахноидна киста в средна черепна ямка пред левия темпорален дял. Не се вижда добре лезията в миелона на нивото на Тh1, което се дължи на редукция на обема ѝ.

Дискусия
Хетерогенният синдром на АР е доминантно унаследяван и е асоцииран с мутации в гени от хромозоми 4, 6, 9, 13, 18, и 21[8,23]. Липсва ясна генотип-фенотип корелация. Пациентите често имат системни малформации при непълна пенетрантност и вариабилна експресия. Около 40 до 70% от случаите с АР корелират с мутации на FOXC1 и PITX2 върху хромозоми 6p25 и 4q25[23]. При 10 до 30% от пациентите с АР се намират PITX2 мутации в 4q25[24]. Хетерозиготните мутации на FOXC1 и на PITX2 гена предизвикват 16% и съответно 10% от случаите на АР[25]. Генетичният дефект остава неизвестен при 60% от случаите и се подозират още локуси от неидентифицирани гени. При пациентите с COL4A1 мутации клиничният фенотип може да включва пирамидни увреди или белези, АР аномалии, конгенитална катаракта, микрокорнея, глаукома, левкоенцефалопатия и/или лакунарни инфаркти[10,12].

При нашата пациентка диференциалната диагноза е свързана с МС. Тази диагноза е сравнително лесна за дефиниране в клиничната практика при използване на критериите на McDonald след 2010 и 2017[21]. През 2006 г. работна група на MAGNIMS разшириха концепцията за „липса на по-добро обяснение на диагнозата МС след МРТ изследване“[22]. Когато при един пациент обаче има генетичен, фамилен синдром като АР, етиологията на клиничните прояви и МРТ находката могат да бъдат обяснени и със съдова, а не само с автоимунна ЛЕП. Възможно ли е все пак един пациент да има генетично и автоимунно или друго възпалително (миелит) заболяване едновременно? Формално погледнато, да – пациентката развива един подостър пристъп с неврологичен дефицит, има МРТ лезии „определени като покриващи критерии за МС“. Лезията в миелона с наличие на контрастно усилване от 2018 г. поставя в ДД план вероятността за съчетаване на съдови генетичнообусловени промени, супратенториално (асимптомни?) и възпалителна лезия в миелона.

Защо ние смятаме обаче, че не се касае за пристъпно-ремитентна МС, а много по-вероятно за генетично мултифокално засягане на предния очен сегмент, на сърцето в ранно детство, на съдовете на главния мозък с исхемична енцефалопатия и на скелета при вариант/спектър на Axenfeld–Rieger. Коя е по-характерната клинично-образна и лабораторна корелация?

  • Пациентката има много характерна фамилност (автозомно доминантна наследственост – баба и майка с подобни очни аномалии и генетично потвърждение) за предшестваща офталмологична особеност, която не се среща при болните с МС. Липсват предшест­ващи анамнестични и клинични данни за МС, дори и при „евентуален дебютен единичен пристъп“ на 40-годишна възраст. Операция за сърдечен дефект в детска възраст; при 30-79% от пациентите може да има аномалия в сърдечната морфология[5]. Епизод с нарушение на слуха, което също не е характерно за МС.
  • Неврологичният статус според пациентката при нейната единствена хоспитализация, не е бил повлиян благоприятно от пулсовото КС лечение, а при неговата отмяна тя се подобрява във времето.
  • Особено важни образни критерии са видът и формата на Т2 лезиите при първото и последващите МРТ изследвания (Фиг. 2). Лезиите са предимно конфлуиращи, с полигонална форма, преобладаващо разположени в субкортикалните зони на челните и париетални дялове. Налице са само няколко перивентрикуларни огнища на нивото на центрум семиовале.
  • Преобладаващата част от огнищата са отдалечени от латералните вентрикули. Няма проведена серия акцентуирана за дифузия на водните молекули (DWI), което би могло да разграничи остър или подостър ИМИ от ДМ лезия.
  • Контролните МРТ от 2019, 2020 и 2021 г. не отчитат видима динамика при изобразяването на огнищата в главния мозък (няма субтенториални лезии, такива в корпус калозум и в шийния миелон) при отсъстваща имуномодулираща терапия. Много вероятно е лезиите в главния мозък да са със съдова генеза, а не с авто­имунно-възпалителна такава при сигурна множествена стклероза.
  • Ликворният синдром е без олигоклоналност или определено повишен IgG index.
  • Клиничното проследяване от три години е без промяна в неврологичния дефицит и липсва поява на нови обективни пристъпи.

Литературните данни за ИМИ и съответна левкоенцефалопатия при мутации на PITX2, FOXC1, COL4A1, COL4A2 и фамилност за синдром/аномалия на Axenfeld-Rieger[10-20].

Мултимодалният диагностичен процес при такива пациенти и семейства може да включва:

  • Систематично и комплексно офталмологично изследване: фундо­спокия и биомикроскопия, ретинална ангиограма (за лезии, свързани с болест на малките съдове, ретинални инфаркти, оклузии, микроаневризми, капилярна пропускливост, артериална нагънатост), ОСТ за ретинална загуба; много важно е да се оцени фундусът за откриване на аномалии и в задния сегмент на окото, които могат да засегнат зрителната острота.
  • Невроизобразяване: МРТ и МРА; в някои случаи конвенционална мозъчна ангиография.
  • Генетично изследване: уточнение на локуси, асоциирани с хередитарни вазопатии: (маркери за CADASIL, CRV/HERNS/HVR, за COL4A1, FOXC1, FOXO1, PITX2 (PAX6), CYP1B1 и др.
  • Кардиологична оценка: ЕКГ; Холтер-­ЕКГ, Ехокрадиаография – транс­­то­ракална и преценка за тра­нс­­езо­фагиална.
  • Съдова оценка: Екстра и транс­краниална доплер и дуплекс соно­графия; Доплер на ренални и периферни съдове.
  • Хематология, кръвосъсирване, раз­­­ши­рена биохимия (метаболитен скрининг).
  • Изследване на слуха; Евокирани потенциали: ЗЕП, СЕП и ЕМГ.
  • Ликворно изследване – вкл. елек­трофореза и имунологично изслед­ване на серум и ликвор;
  • Кожна биопсия за изследване на кожните кръвоносни съдове; Мускулна биопсия за изследване на митохондриална патология.
  • МРТ и генетично изследване на родители и деца – дали всички членове имат очни аномалии от типа на Axenfeld–Rieger type и ЛЕП

В заключение, ние ще проследим нашата пациентка във времето и ще продължим комплексно да уточняваме нейната етиология.

Ще повторим някои препоръки от цитираните по-долу литературни източници. АР синдром е общ термин за описание на припокриващи се фенотипни прояви, като изследвайки само FOXC1 и PITX2 генетични мутации, при 60% от случаите диагнозата оставя неизяснена. Тежестта и клиничните прояви на съдовата ЛЕП при мутации на COL4A1 гена са крайно вариабилни, което зависи от взаимодействието на генофонда с факторите на средата. Някои индивиди с COL4A1-свързана болест на малките съдове не показват белези или симптоми на заболяване.

Рисковете при пациентите със синдром на АР са свързани с развитието и ефектите на глаукомата или на ИМИ. Терапията остава симптоматична (нужен е мултидисциплинарен подход при третиране на глаукомата, сензориневралното нарушение на слуха и на кардиологичните, ендокринните, краниофациалните, орто­педичните или неврологични аномалии[18]). Прогнозата е зависима и от ранната и точна диагноза, и избягване на ненужното лечение или интервенции. 

книгопис:
1. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 24, 1993:35-41.
2. Choi JC. Genetics of Cerebral Small Vessel Disease. Journal of Stroke 2015;17(1):7-16.
3. Marini S, Anderson CD, Rosand J. Genetics of Cerebral Small Vessel Disease. Stroke. 2020;51(1):12-20.
4. Axenfeld-Rieger syndrome. American Academy of Ophthalmology. EYE WIKI https://eyewiki.aao.org/Axenfeld_Rieger_Syndrome
5. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). Axenfeld-Rieger syndrome. The Genetic and Rare Diseases (GARD) Information Center.
https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/5701/axenfeld-rieger-syndrome
6. Seifi M, Walter MA. Axenfeld-Rieger syndrome. Clin Genet. 2018; 93(6):1123-1130.
7. Axenfeld-Rieger syndrome type 1. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). 2017; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/180500.
8. Zamora EA, Salini B. Axenfeld-Rieger Syndrome. [Updated 2020 Oct 3]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538504/
9. Tümer Z, Bach-Holm D. Axenfeld-Rieger syndrome and spectrum of PITX2 and FOXC1 mutations. Eur J Hum Genet. 2009;17(12):1527-1539.
10. Sibon I, Coupry I, Menegon P, Bouchet JP, Gorry P, Burgelin I, Calvas P, Orignac I, Dousset V, Lacombe D, Orgogozo JM, Arveiler B, Goizet C. COL4A1mutation in Axenfeld-Rieger anomaly with leukoencephalopathy and stroke. AnnNeurol. 2007; 62(2):177-84.
11. Volonghi I, Pezzini A, Del Zotto E, Giossi A, Costa P, Ferrari D, Padovani A. Role of COL4A1 in basement-membrane integrity and cerebral small-vessel disease. The COL4A1 stroke syndrome. Curr Med Chem. 2010;17(13):1317-1324.
12. Debbie S. Kuo, Cassandre Labelle-Dumais, Douglas B. COL4A1 and COL4A2 mutations and disease: insights into pathogenic mechanisms and potential therapeutic targets. Human Molecular Genetics, 2012, Vol. 21, Issue 1, R97–R110.
13. Lanfranconi S, Markus HS. COL4A1 mutations as a monogenic cause of cerebralsmall vessel disease: a systematic review. Stroke. 2010;41(8):e513-518.
14. Vahedi K, Alamowitch S. Clinical spectrum of type IV collagen (COL4A1) mutations: a novel genetic multisystem disease. Curr Opin Neurol. 2011;24(1):63-68.
15. Kumar M, Chambers C, Dhamija R. Axenfeld-Rieger Syndrome and Leukoencephalopathy Caused by a Mutation in FOXC1. Pediatr Neurol. 2017; 66:113-114.
16. French CR, Seshadri S, Destefano AL, Fornage M, Arnold CR, Gage PJ, Skarie JM, Dobyns WB, Millen KJ, Liu T, Dietz W, Kume T, Hofker M, Emery DJ, Childs SJ, Waskiewicz AJ, Lehmann OJ. Mutation of FOXC1 and PITX2 induces cerebral small-vessel disease. J Clin Invest. 2014;124(11):4877-81.
17. Vernon HJ, Bytyci Telegrafi A, Batista D, Owegi M, Leigh R. 6p25 microdeletion: white matter abnormalities in an adult patient. Am J Med Genet A. 2013; 161A(7):1686-1689.
18. Chang TC, Summers CG, Schimmenti LA, Grajewski AL. Axenfeld-Rieger syndrome: new perspectives. Br J Ophthalmol. 2012 Mar;96(3):318-322.
19. Rao A, Padhy D, Sarangi S, Das G. Unclassified Axenfeld-Rieger Syndrome: A CASE SERIES and Review of Literature. Semin Ophthalmol. 2018; 33(3):300-307.
20. Song W, Hu X. The rare Axenfeld-Rieger syndrome with systemic anomalies: A case report and brief review of literature. Medicine (Baltimore). 2017; 96(33):e7791.
21. McNicholas N, Hutchinson M, McGuigan C, Chataway J. 2017 McDonald diagnostic criteria: A review of the evidence. Mult Scler Relat Disord. 2018;2 4:48-54.
22. Charil A, Yousry TA, Rovaris M, Barkhof F, De Stefano N, Fazekas F, Miller DH, Montalban X, Simon JH, Polman C, Filippi M. MRI and the diagnosis of multiple sclerosis: expanding the concept of "no better explanation". Lancet Neurol. 2006; 5(10):841-52.
23. Alward WL. Axenfeld-Rieger syndrome in the age of molecular genetics. Am J Ophthalmol. 2000 Jul;130(1):107-15.
24. Mirzayans F, Gould DB, Heon E, et al. Axenfeld-Rieger syndrome resulting from mutation of the FKHL7 gene on chromosome 6p25. Eur J Hum Genet 2000;8:71–4.
25. de Vos IJ, Stegmann AP, Webers CA, Stumpel CT. The 6p25 deletion syndrome: An update on a rare neurocristopathy. Ophthalmic Genet. 2017 Mar-Apr;38(2):101-107.