Болест на Фабри

Болестта на Фабри (БФ) е мул­тисистемно, Х-свързано, рецесивно заболяване, което се отнася към групата на т.нар. “болести на лизозомните натрупвания”. То е свързано с намалена ензимна активност на алфа-галактозидаза А, което води до натрупване на гликосфинголипиди (основно глоботриаoзилцерамид – Gb-3) предимно в лизозомите на различни типове клетки.

Епидемиология
Болестта на Фабри (БФ) е рядка болест и се среща във всички народности, което дава основание да се предполага, че тя е съпровождала човечеството от много дълбока древност. Честотата на заболяването варира в широки граници – от 1:17 000 до 1:117 000 при мъже от бялата раса и малко по-рядко при жените от същата раса. Класическата форма има приблизителна честота от 1:22 000 до 1:40 000 при мъжете. Предполага се, че заболяването е по-често, тъй като се презентира с неспецифични симптоми и остава недиагностицирано. Бъбречната недостатъчност е една от най-честите изяви на заболяването, като се смята, че честотата сред пациентите на хемодиализно лечение е далеч по-висока[4,6].

Прогресивната лява вентрикуларна хипертрофия е често срещана сърдечно-съдова изява и сърцето може да бъде единственият засегнат орган при т.нар. “сърдечен вариант” на заболяването. Установено е, че 3% от мъжете с лява вентрикуларна хипертрофия и 6% от мъжете с късно начало на хипертрофична кардиомиопатия са с БФ[9,16]. Над 12% от жените с късно проявила се хипертрофична кардиомиопатия би могло да имат БФ[17]. Ролфс и съавт.[18] изследват 721 пациенти с остър миокарден инфаркт и установяват мутации при 4.9% от мъжете и 2.4% от жените. Данните за България са 58 пациенти с БФ при население 6.9 млн.[1,2].

Унаследяване
Болестта на Фабри се дължи на унаследен генетичен дефект в GLA ген, локализиран в дългото рамо на X-хромозомата на позиция Xq22.1. Мутацията води до дефицит на лизозомния ензим алфа-галактозидаза А[12]. Резултатът е натрупване на междинни метаболити (предимно глоботриаозилцерамид: GL-3, Gb3 и глоботриаозилсфингозин: Lyso-GL-3, lyso-Gb3) в лизозомите на клетките на много тъкани, но най-много в ендотелните съдови клетки, миокарда, нервните клетки, бъбречните епителни клетки и гломерулните ендотелни клетки. С болестта на Фабри са свързани повече от 1300 мутации в GLA гена, като не всички имат патогенетично значение. Болестта на Фабри се унаследява чрез Х-хромозомата по рецесивен механизъм. Засегнатите мъже предават заболяването на всички свои дъщери, но не и на синовете си.

Жените с едно копие на мутацията могат да развият симптомите на болестта, тъй като двете X-хромозоми не са активни във всяка клетка. Чрез процес на X-инактивация клетките инактивират една от X-хромозомите в различни клетки на тялото. Ако X-хромозомата, която е заглушавана в повечето клетки, съдържа мутацията, жената може да има леки клинични прояви на болест­та. Когато здравата X-хромозома не заглушава тази с мутиралия ген в повечето клетки, жената ще развие симптоми на болестта.

Клинична картина
Една от ранните изяви на болестта са от на периферната нервна система. Болката в крайниците, предимно долни, е един от първите симптоми и се среща в 60-80% от засегнатите момчета и момичета, но е по-характерна за момчетата[22]. Най-често болката е епизодична и често наричана „Кризи на Фабри“. Тя е хронична и се изявява като различни видове акропарестезии – изтръпване, мравучкане, парене на крайниците, неспокойни крайници[23].

Нерядко има ранно засягане на гастроинтестиналния тракт – болка в корема особено след нахранване, диария, гадене и повръщане, което може да доведе до отслабване[14].
Анхидрозата (липса на изпотяване) или хипохидроза (намалено потене) са проблем при болните с болестта и са свързани с непоносимост към високи и ниски температури и водят до понижена издръжливост при физически натоварвания[15].

Много интересен и важен симптом на болестта са ангиокератомите – червено виолетови до черни съдови лезии, най-често по кожата в слабинната област, бедрата, зоната около пъпа и глутеалнта област, в редки случаи могат да бъдат открити и по други зони[15].

В детска и в по-късна възраст се установяват характерни промени в роговицата “cornea verticillata”[19]. Дължи се на отлагане на неразграден междинен метаболит в кръвоносни съдове на ретината с центробежно разположение, което лесно се установява при офталмологичен преглед.

За БФ е характерен тинит (тинитус), както и намаление на слуха, но по-рядко.

Засягането на бъбречната функция с признаци на албуминурия и протеинурия може да се наблюдава още през второто десетилетие от живота[1,2,11]. При класическия вариант се наблюдава отлагане на Gb3 в ендотелни клетки на артериоли, мезангиум, интерстициум и подоцитите с изглаждане на подоцитните крачета. Бъбречното засягане се изявява най-често с нискостепенна албуминурия и протеинурия през 2-3-то десетилетие. С напредване на възрастта протеинурията се увеличава. Настъпват структурни и функционални промени в клетките, последвани от фиброза, склероза и тубулна атрофия, водещи до бъбречна недостатъчност.

При 40-60% от пациентите се наблюдава засягане на сърцето – левокамерна хипертрофия (ЛКХ), ритъмно-проводни нарушения, ангина и диспнея[18,21]. Кардиомиопатията включва диастолна дисфункция и концентрична левокамерна хипер­трофия, която е типично необструк­тивна и засяга по-често мъже отколкото жени. С възрастта се развива миокардна фиброза, която e прогресивна и влошава сърдечната функция до степен на застойна сърдечна недостатъчност в крайните стадии на болестта[18].

Най-инвалидизиращите изяви на болестта са свързани с церебро-васкуларните увреждания с мултифокално засягане на малките кръвоносни съдове[16]. Те могат да се изявят с разнообразни симптоми, вариращи от леки до много тежки – главоболие, замайване, транзиторни исхемични атаки, исхемични мозъчни инсулти, съдова деменция[11]. Средната възраст на исхемичен мозъчен инсулт е съответно 39 год. сред мъжката и 46 год. сред женската популация и може да бъде първа изява на болестта[22].

Сензорните нарушения са чести при БФ и включват широк диапазон – загуба на слуха, тинит, вертиго. Наблюдава се висока честота на прогресивна загуба на слуха или на внезапно оглушаване сред мъжете с класическия вариант на БФ[22].

Често срещани при БФ са още[23]: анемичен синдром, ремоделиране на съдовете с интимално задебеляване, азооспермия, лицев дизморфизъм, хипотиреоидизъм, лимфедем, парапелвикални ренални кисти, приапизъм.

Клиничната картина при жени с БФ варира широко, свързано с харак­теристиката на Х-инактивация в клетките. Наблюдава се широк спектър на клинични изяви – от привидно асим­томатични случаи до класически разгърнат вариант на БФ, характерен за мъже, вкл. множество междинни варианти. Значителен процент от засегнатите жени развиват заболяване на жизненоважен орган – сърце, ЦНС, по-рядко бъбреци, десетилетие по-късно от мъжете[22].

Атипични варианти на болестта
При атипичните варианти на БФ се наблюдава засягане основно на един орган. Описани са т.нар. „кардиален“ и „ ренален“ субварианти[1,2]. При сърдечния вариант проявите са основно от страна на сърцето, като настъпват клинично изявени през шестата декада от живота.

При навременна диагноза и лечение има сравнително добро развитие – нормална преживяемост и качество на живот.
При бъбречната форма заболяването се манифестира най-често през четвърта декада – внезапна проява на бъбречна недостатъчност и хипертония, като бързо преминават на заместваща бъбречна терапия – най-често диализно лечение[1,2].

Скрининг
На скрининг подлежат високорискови пациенти по един от следните критерии: пациенти на диализно лечение с неустановено основно заболяване, пациенти с левокамерна хипертрофия (ЛХ), пациенти с прекаран инфаркт на миокарда (ИМ) на възраст под 40-45 год. за мъже и под 50 год. за жени, ранен инсулт – мъже под 40-45 год. и жени под 50 год., рано появила се артериална хипертония – под 40 год. Заболяването е суспектно при мъже с ХБЗ с неизяснена етиология на възраст под 50 год. и при жени с ХБЗ с неизвестна етиология[1,2]. Определянето на ензимна активност на алфа галактозидаза А при мъже се препоръчва като първа стъпка за скрининг. В случаите на потвърдена понижена ензимна активност се провежда генетичен тест за идентифициране на мутацията. При жени, суспектни за БФ, скринингът се основава на изследване на Lyso-GB 3 и последващ генетичен тест.

Голяма значимост има фамилният скрининг. Той включва анализ на родословието на пациенти с потвърдена БФ. Установяването на засегнати членове от семейството на пробанда в началото на тяхното заболяване позволява те да бъдат наблюдавани и да се започне навременно лечение.

Лечение
Контролът на симптомите и предо­т­вра­тяването на усложненията е ос­новната цел на лечението. То е пре­­дставено в Табл. 1.

Към момента са налични три възможности за лечение[3,5,24]. Ензим-заместителната терапия (ЕЗТ) при пациенти с БФ е основното лечение, като коригира ензимния дефицит и може да забави прогресирането на заболяването. Показана е за дългосрочно лечение. Одобрени за лечение са два медикамента агалсидаза алфа и агалсидаза бета. В последен етап на клинични проучвания е и пегунигалзидаза алфа (PRX-102). Нов вариант като перорално лекарство е мигаластат. Представлява терапия на принципа на технологията Chaperone (ССТ). Постига стабилизиране на ензимите и подобряване на ефикасността им. Води до подобряване на болестните прояви. Не е одобрено за лечение при всички мутации за БФ. n

книгопис:
1. Е. Паскалев, Б. Златков, Ж. Филипов, М. Ортова, М. Димитров, Д. Генов, М. Петрова, Л. Христова, Т. Методиева. Болест на Андерсон-Фабри, Нефрология под ред. на Е. Паскалев, Булгарресурс 7, София, 2015, 493-500.
2. Е. Паскалев, И. Търнев, Р. Тинчева, М. Господинова, Т. Чамова, З. Демерджиева, М. Гайдарова, Ж. Филипов, З. Кунева. Консенсус за диагностика, проследяване и лечение на пациенти с болест на Фабри. „Нефрология, диализа и трансплантация“, 25, 2019 год. № 4: 5-17.
3. Syed Rizwan A. Bokhari1; Hassam Zulfiqar2; Anis Hariz3, Fabry Disease, Last Update: January 25, 2020.
4. Linthorst GE, Hollak CE, Korevaar JC, Van Manen JG, Aerts JM, Boeschoten EW. α-Galactosidase A deficiency in Dutch patients on dialysis: a critical appraisal of screening for Fabry disease. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18:1581-4.
5. Branton MH, Schiffmann R, Sabnis SG, Murray GJ, Quirk JM, Altarescu G. et al. Natural history of Fabry renal disease: influence of α-galactosidase A activity and genetic mutations on clinical course. Medicine (Baltimore). 2002; 81:122-38.
6. Bekri S, Enica A, Ghafari T, Plaza G, Champenois I, Choukroun G. et al. Fabry disease in patients with end-stage renal failure: the potential benefits of screening. Nephron Clin Pract. 2005; 101:c33-8.
7. Nakao S, Kodama C, Takenaka T, Tanaka A, Yasumoto Y, Yoshida A. et al. Fabry disease: detection of undiagnosed hemodialysis patients and identification of a “renal variant” phenotype. Kidney Int. 2003; 64:801-7.
8. Sachdev B, Takenaka T, Teraguchi H, Tei C, Lee P, McKenna WJ. et al. Prevalence of Anderson–Fabry disease in male patients with late onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2002; 105:1407-14.
9. Nakao S, Takenaka T, Maeda M, Kodama C, Tanaka A, Tahara M. et al. An atypical variant of Fabry’s disease in men with left ventricular hypertrophy. N Engl J Med. 1995; 333:288-93.
10. Chimenti C, Pieroni M, Morgante E, Antuzzi D, Russo A, Russo MA. et al. Prevalence of Fabry disease in female patients with late-onset hypertrophic cardiomyopathy. Circulation. 2004; 110:1047-53.
11. Terryn W et al. Fabry Nephropathy: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment by the European Renal Best Practice. Nephro Dial Transplant, 2013, 28: 505-517
12. Raphael Schiffmann1, Derralynn A. Hughes2, Gabor E. Linthorst3, Alberto Ortiz4, Einar Svarstad5,6, David G. Warnock7, Michael L. West8 and Christoph Wanner9 for Conference Participants. Screening, diagnosis, and management of patientswith Fabry disease: conclusions from “KidneyDisease: Improving Global Outcomes” (KDIGO) Controversies Conference. Kidney International (2017)91, 284-293.
13. Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, Ortiz A, Banikazemi M, Feldt-Rasmussen U, Sims K, Waldek S, Pastores GM, Lee P, Eng CM, Marodi L,Stanford KE, Breunig F, Wanner C, Warnock DG, Lemay RM, Germain DP: Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab 2008, 93:112-128.
14. Hoffmann B, Schwarz M, Mehta A, Keshav S: Gastrointestinal symptoms in 342 patients with Fabry disease: prevalence and response to enzymereplacement therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2007, 5:1447-1453.
15. Mohrenschlager M, Braun-Falco M, Ring J, Abeck D: Fabry disease: recognition and management of cutaneous manifestations. Am J Clin Dermatol 2003, 4:189-196.
16. Linhart A, Kampmann C, Zamorano JL, Sunder-Plassmann G, Beck M, Mehta A, Elliott PM: Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease: results from the international Fabry outcome survey. Eur Heart J 2007, 28:1228-1235.
17. Shah JS, Hughes DA, Sachdev B, Tome M, Ward D, Lee P, Mehta AB, Elliott PM: Prevalence and clinical significance of cardiac arrhythmia in Anderson-Fabry disease. Am J Cardiol 2005, 96:842-846.
18. Sims K, Politei J, Banikazemi M, Lee P: Stroke in Fabry disease frequently occurs before diagnosis and in the absence of other clinical events: natural history data from the Fabry Registry. Stroke 2009, 40:788-794.
19. Orssaud C, Dufier J, Germain D P: Ocular manifestations in Fabry disease: a survey of 32 hemizygous male patients. Ophthalmic Genet 2003, 24:129-139.
20. Magage S, Lubanda JC, Germain DP, Bultas J, Karetova D, Linhart A: Respiratory involvement in patients with Fabry disease. Med Sci (Paris) 2005, 21:37-39.
21. Wilcox WR, Oliveira JP, Hopkin RJ, Ortiz A, Banikazemi M, Feldt- Rasmussen U, Sims K, Waldek S, Pastores GM, Lee P, Eng CM, Marodi L, Stanford KE, Breunig F, Wanner C, Warnock DG, Lemay RM, Germain DP: Females with Fabry disease frequently have major organ involvement: lessons from the Fabry Registry. Mol Genet Metab 2008, 93:112-128.
22. Fabry disease revisited: Management and treatment recommendations for adult patients Alberto Ortiza Molecular Genetics and Metabolism Volume 123, Issue 4, April 2018, Pages 416-427.
23. Beck. In: Mehta et al. (eds). Fabry disease: perspectives from 5 years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis, 2006; 8. Mehta et al. Eur J Clin Invest 2004; 34:236-242.
24. Pegunigalsidase alfa, a novel PEGylated enzyme replacement therapy for Fabry disease, provides sustained plasma concentrations and favorable pharmacodynamics: A 1-year Phase 1/2 clinical trial. Schiffmann R. 2019 May; 42(3):534-544. doi: 10.1002/jimd.12080. Epub 2019 Apr 8.