Дългосрочна полза на таргетна терапия с Дабрафениб и Траметиниб в адювантното лечение на малигнен меланом

Кожният малигнен меланом си остава един от най-агресивните тумори в човешката патология. В ранните стадии на заболяването дългосрочната прогноза след хирургична ексцизия е отлична, с петгодишна преживяемост от около 98% за I-ви стадий и 90% за II-ри стадий[1]. При пациентите в III-ти стадий прогнозата остава лоша, с петгодишна преживяемост от около 63% при наличие на метастази в лимфни възли и 43% при макроскопски нодален ангажимент[2].

През последните десетилетия парадигмата при лечението на метастазиралия малигнен меланом се промени с навлизането на таргетната и имунотерапията. Терапевтичните стратегии, които са ефективни в напреднал стадий на болестта са изпитвани в контекста на следоперативната терапия. Елиминирайки микрометастатичната болест, оставаща след хирургичното лечение, адювантната системна терапия цел да редуцира възможността за поява на рецидиви и увеличава шансовете за излекуване след проведената хирургична резекция на локорегионалното заболяване.

До 2010 г. не е имало ефективна системна лекарствена терапия при пациенти с авансирал малигнен меланом. В резултат на това стандартното поведение в III-ти стадий е било хирургично лечение и последващо наблюдение, без да е имало одобрена следоперативна терапия. Приложението на Интерферон е било проучвано в различни схеми и дозировки (високи, средни и ниски дози, пегилирана форма, дълъг и кратък период на поддържащо лечение), но цялостният резултат е бил незадоволителен[3-6]. Други подходи с приложение на ваксини или антиангиогенни препарати, също са били проучвани. Тази ситуация се променя през 2010 г. с успеха на имунните чекпойнт инхибитори – анти-CTLA-4 и анти-PD-1 моноклонални антитела и на селективните инхибитори на MAP-киназния сигнален път – BRAF и MEK инхибиращите таргетни агенти. Тези терапии първоначално показват активност в лечението на нерезектабилна болест в III-ти стадий и метастазирало заболяване в IV-ти стадий[7-9], в резултат на което Федералната агенция по храни и лекарства (FDA) в САЩ и Европейската агенция по лекарствата (EMA) одобриха приложението им. Следващата стъпка включва тестването на тези одобрени агенти като следоперативна терапия при пациенти с високорисков малигнен меланом в стадий III.

През последните няколко десетилетия бяха направени няколко ревизии на стадиращата система на Обединения американски комитет по рака (AJCC), в края на 2017 г. беше публикувана осмата ревизия. До откриването на ефективни терапии през последните 10 години, реалното влияние на стадиращите системи беше повече академичен, отколкото клиничен проблем. След това промяната в стадирането от седмата на осмата ревизия по AJCC и разделянето на пациентите в III-ти стадий на подгрупи доведе до затруднена селекция на пациентските популации, подходящи за адювантна терапия, тъй като повечето от проучванията се базирани на седмата ревизия. Този факт трябва да се има предвид при назначаване на адювантна терапия особено при пациенти с нисък риск от рецидив.

Все още не съществува ясна дефиниция на пациентите с високорисков малигнен меланом. До сега се използваха класическото хистопатологично стадиране и клиничните фактори за определяне прогнозата на пациентите. Според седмата ревизия на AJCC стадиращата система петгодишната преживяемост в III-ти стадий варира от 78% за IIIA стадий до 40% за IIIC стадий[10]. Впоследствие в осмата ревизия разделянето на III-ти стадий в 4 подгрупи доведе до промяна в прогнозата: където болните в IIIA стадий са с 90% петгодишна преживяемост, за IIIB – 83%, IIIC – 69% и IIID – 32%. Не е ясно какъв процент от новодиагностицираните пациенти с малигнен меланом в ранен стадий ще прогресират в III-ти стадий и за какъв период от време.

Вероятно при около 15-25% от всички нови случаи ще настъпи такава прогресия. Рискът това да се случи е значително по-нисък при пациентите с pT1a малигнен меланом (<5%) в сравнение с тези с pT4b заболяване (40-50%). За щастие, по-голямата част от ново­диагностицираните пациенти с малигнен меланом са в ранен стадий – pT1 (72%)[11]. Стадиите IIIB/C представляват подгрупите с най-висок риск, докато при IIIA стадий петгодишната преживяемост е около 78% и не би следвало да бъде приеман като високорисков. Парадоксално, според седмата ревизия на AJCC класификацията, стадиите IIB/C имат по-лоша прогноза от IIIA.

Това се дължи на факта, че за тези пациенти не е задължително стадиране със сентинелна биопсия на лимфни възли и те са клинично стадирани в I/II стадий, но всъщност имат недиагностицирана микроскопична болест в регионалните лимфни възли и съответно нодалният ангажимент е пропуснат. Независимо от това прогнозата на пациентите в IIIA стадий е хетерогенна. Различни параметри са били тествани, но туморният товар при сентинелна биопсия според Ротердамските критерии се оказва най-значителен фактор за определяне на прогнозата при III-ти стадий, където общата преживяемост варира от 91% за метастази <1 mm до 57% за такива ≥1 mm[12,13].

Ротердамските критерии са първо идентифицирани при кохорта от 262 болни в стадий I/II, при които е проведена сентинелна биопсия и при 77 болни е имало метастази в сентинелните лимфни възли. Това е валидирано от мултицентрово изпитване на EORTC групата (European Organization for Research and Treatment of Cancer) при 1088 болни с позитивна сентинелна биопсия. В крайна сметка е потвърден праг от 1 mm за високорискови болни с позитивна сентинелна лимфна биопсия върху кохорта от 350 пациенти от Австралия. Този праг за висок риск е използван при EORTC 18071, COMBI-AD и EORTC 1325 адювантните клинични изпитвания като включващ критерий за пациенти в IIIA стадий[11,14].

За пациентите с високорисков малигнен меланом след проведена пълна резекция в III стадий, имунните чекпойнт инхибитори (Ниволумаб и Пембролизумаб) и BRAF+MEK инхибиторите (Дабрафениб и Траметиниб) са утвърдените адювантни лекарствени терапии. При тези пациенти токсикологичният профил и дългосрочната полза от приложената терапия са важни критерии за селектиране на най-подходящия вид лечение.

Имунните чекпойнт инхибитори, таргетиращи протеина на програмираната клетъчна смърт – 1 и таргетната комбинация с Дабрафениб и Траметиниб, показаха значителна полза за показателя преживяемост без рецидив и представляват настоящия стандарт за адювантна терапия. Въпреки това продължителността на тази полза при продължително проследяване на пациентите остава важен отворен въпрос. В удължения анализ на фаза 3 клиничното изпитване на чекпойнт инхибитора Ипилимумаб (таргетиращо цитотоксичния Т-лимфоцит асоцииран протеин-4)[15], се наблюдава преживяемост без рецидив при 39% от пациентите и обща преживяемост при 70% от тях на седмата година от анализа[15]. Въпреки това Ипилимумаб не е стандарт в адювантната терапия след установените ползи от анти-PD-1 и BRAF таргетиращата терапия[16].

Първичните анализи на фаза 3 изпитванията с PD-1 инхибитори при пациенти с малигнен меланом, със или без доказана BRAF V600 мутация, показаха значителна полза за преживяемост без рецидив на първата година при сравнение на Пембролизумаб с плацебо (75.4% срещу 64%, HR 0.57; 98.4% CI, 0.43 до 0.74; P<0.001) при пациенти в III-ти стадий след пълна резекция и при Ниволумаб спрямо Ипилимумаб (70.5% срещу 60.8%; HR 0.65; 97.56 CI; 0.51 до 0.83; P<0.001) при пациенти, провели пълна резекция в стадий IIIB/IIIC/IV[17].

В клиничното изпитване COMBI-AD, включващо пациенти с малигнен меланом в III-ти стадий след пълна резекция и с доказана BRAF V600E или BRAF V600K мутация, 12-месечното приложение на Дабрафениб и Траметиниб показа значителна тригодишна преживяемост без рецидив спрямо плацебо (58% срещу 39%; HR 0.47; 95% CI; 0.39 до 0.58; P<0.001)[18]. Тригодишното сравнение на общата преживяемост между Дабрафениб и Траметиниб и плацебо (86% срещу 77%; HR 0.57; 95% CI; 0, 42 до 0.79; P<0.0006) в междинния анализ, базиран на 26% пациентска фракция, не достига до очакваната сигнификантна стойност на P=0.000019[18].

COMBI-AD е рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано, фа­за 3 клинично изпитване. Пациентите са рандомизирани в две рамена – Дабрафениб в доза 150 mg два пъти дневно плюс Траметиниб в доза 2 mg веднъж дневно или плацебо за период от 12 месеца. Болните са провели пълна резекция на хистологично потвърден малигнен меланом в IIIA стадий с метастази в лимфен възел с размер 1 mm, стадий IIIB или IIIC според критериите на стадиращата система на Американския обединен комитет за рак – 7-ма ревизия. В допълнение всички пациенти са позитивни за BRAF V600E или V600K мутация от първичния тумор или метастаза в лимфен възел.

При пациентите е проведена лимфаденектомия (без клинични или образни данни за резидуална нодална болест) 12 седмици преди рандомизацията и са били в ЕКОГ 0 или 1 статус. Стратификацията е била според BRAF мутационния вид и стадия на заболяването. Лечението е продължило 12 месеца или до прогресия, неприемлива токсичност, оттегляне на информирано съгласие или смърт. Болните са проследявани до първи регистриран рецидив за RFS и след това за обща преживяемост. След настъпил рецидив или изключване от изпитването, последващи противотуморни терапии по преценка на изследователя са били позволени и проследяването на болните е продължило с оглед определяне на обща преживяемост.

Първичната цел на изпитването е преживяемост без рецидив (RFS), дефинирана, като времето от рандомизацията до настъпването на рецидив или смърт. Вторичните цели на изпитването са обща преживяемост (OS), преживяемост без далечно метастазиране (DMFS) (дефинирано като времето от рандомизацията до настъпването на далечно метастазиране или смърт)[19] и безопасност. Подгрупов анализ на RFS е бил извършен на базата на стадия на заболяването (според AJCC-7 критериите към момента на анализа), post hoc анализ според AJCC-8 критериите е извършен в последствие.

При докладване на данните от петгодишния анализ, рецидив на болест­та или смърт преди документиране на рецидив е регистриран при 190 от 438 болни (43%) в рамото с комбинираната таргетна терапия и при 262 от 432 (61%) от пациентите в плацебо групата. Средната преживяемост без рецидив не е достигната в рамото с комбинирана терапия (95% CI, 47.9 до не е достигната) и е била 16.6 месеца (95% CI, 12.7 до 22.1) в плацебо групата (HR за рецидив или смърт, 0.51; 95% CI, 0.42 до 0.61). На петата година процентът на живи пациенти, които са без рецидив е бил 52% (95% CI, 48 до 58) в рамото с комбинираната терапия и 36% (95% CI, 32 до 41) в плацебо рамото в сравнение с 55% (95% CI, 50 до 60) и 38% (95% CI, 34 до 43) на четвъртата година от анализа (Фиг. 1). Hazard ratio за преживяемост без рецидив е в полза на Дабрафениб + Траметиниб във всички изследвани подгрупи (Фиг. 2).

фигура 1: Преживяемост без рецидив в COMBI-AD[20]

фигура 2: Преживяемост без рецидив в COMBI-AD – подгрупов анализ[20]

фигура 3: Преживяемост без рецидив в COMBI-AD в IIIA стадий[20] 

В петгодишния анализ продължителността на преживяемост без рецидив е била по-дълга за комбинацията Дабрафениб + Траметиниб спрямо плацебо във всички подстадии на базата на Каплан–Майеровия анализ на данните за преживяемост според критериите на AJCC-7. Сред пациентите в IIIA стадий, процентът на живите пациенти без рецидив е бил 65% (95% CI, 55 да 77) за комбинираното рамото спрямо 58% (95% CI, 46 до 72) за плацебо рамото (HR за рецидив или смърт – 0.61; 95% CI; 0.35 до 1.07). При тези в IIIB стадий процентът е бил 55% (95% CI, 47 до 63) и 34% (95% CI, 28 до 42) с HR 0.50 (95% CI, 0.37 до 0.67). За пациентите в IIIC стадий процентът е бил 45% (95% CI, 38 до 53) и 29% (95% CI, 23 до 37), с HR 0.48 (95% CI, 0.36 до 0.64) (Фиг. 3, 4, 5). Post hoc анализът на преживяемост без рецидив според критериите на AJCC-8 показва също полза на Дабрафениб + Траметиниб спрямо плацебо сред стадиите IIIA, IIIB и IIIC.

фигура 4: Преживяемост без рецидив в COMBI-AD в IIIB стадий[20]

фигура 5: Преживяемост без рецидив в COMBI-AD в IIIC стадий[20]

фигура 6: Преживяемост без далечно метастазиране в COMBI-AD[20]

В удължения анализ на COMBI-AD, далечен рецидив или смърт преди документиране на далечно мета­стазиране е настъпил при 126 от 438 пациенти (29%) в комбинираното рамо и при 159 от 432 (37%) в плацебо рамото. Показателят преживяемост без далечно метастазиране е в полза на комбинацията Дабрафениб + Траметиниб спрямо плацебо, като на петата година процентът пациенти, които са живи и са без далечно метастазиране, е бил 65% (95% CI, 61 до 71) в комбинираното рамо и 54% (95% CI, 49 до 60) в плацебо групата (HR за далечно метастазиране, 0.55; 95% CI, 0.44 до 0.70) (Фиг. 6). Анализът на преживяемост без далечно метастазиране според стадия на болестта при първоначалния анализ (AJCC-7 критериите) показа също полза на Дабрафениб + Траметиниб спрямо плацебо независимо от стадия на заболяването.

По време на петгодишния период на проследяване на пациентите не е наблюдавана клиничнозначима разлика в честотата и степените на нежеланите лекарствени реакции между рамото с комбинираната таргетна терапия и плацебо рамото. 173 от 435 болни (45%) в комбинираното рамо и 232 от 432 (54%) в плацебо рамото са получили последваща терапия. Средният интервал между рецидива на болестта и последващата терапия (изключение – хирургично лечение и лъчетерапия) е бил 7.9 седмици в двете рамена. Най-често прилаганата последваща терапия е била имунотерапията в комбинираното рамо (114 болни – 26%) и таргетна терапия в плацебо групата (153 болни – 35%).

Заключение
С откритието на таргетните и имунотерапевтичните режими стар­­тира ерата на ефективната адювантна системна терапия при високорисковите пациенти с малигнен меланом. През последните години се наблюдава значителен напредък в адювантното лечение на малигнен меланом със значително и клиничнозначимо подобрение в преживяемост без рецидив, което се демонстрирано в редица фаза III клинични изпитвания, използвайки имунотерапия и таргетни агенти. Представеният петгодишен анализ на изпитването COMBI-AD потвърждава, че 12-месечното адювантно лечение с Дабрафениб и Траметиниб води до дългосрочна полза по отношение на преживяемост без рецидив при пациенти с опериран малигнен меланом в III-ти стадий и доказана BRAF V600E мутация. Ползата на адювантната таргетна терапия по отношение на общата преживяемост ще бъде установена в бъдеще. Въпреки впечатляващите резултати адювантната терапия трябва да се прилага разумно и след подходящ анализ, включващ: селекция на подходящи пациенти, потенциални токсичности и финансов товар и след обсъждане на редица въпроси, които все още остават без отговори.

книгопис:

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7–30.
2. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Ding S, Byrd DR, et al. Multivariate analysis of prognostic factors among 2,313 patients with stage III melanoma: Comparison of nodal micrometastases versus macrometastases. J Clin Oncol. 2010.
3. Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak V, Ernstoff MS, Rao U. A Pooled Analysis of Eastern Cooperative Oncology Group and Intergroup Trials of Adjuvant High-Dose Interferon for Melanoma. Clin Cancer Res. 2004.
4. Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, Testori A, Kruit WH, Marsden J, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus observation alone in resected stage III melanoma: final results of EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet. 2008.
5. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: The Eastern Cooperative Oncology Group trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996.
6. Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, Nitti D. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: A systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2010.
7. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015.
8. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018.
9. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011.
10. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009;27(36).
    Landow SM, Gjelsvik A, Weinstock MA. Mortality burden and prognosis of thin melanomas overall and by subcategory of thickness, SEER registry data, 1992-2013. J Am Acad Dermatol. 2017;76(2).
11. van Akkooi ACJ, de Wilt JHW, Verhoef C, Schmitz PIM, van Geel AN, Eggermont AMM, et al. Clinical relevance of melanoma micrometastases (<0.1 mm) in sentinel nodes: Are these nodes to be considered negative? Ann Oncol. 2006;17(10).
12. Van Der Ploeg APT, Van Akkooi ACJ, Haydu LE, Scolyer RA, Murali R, Verhoef C, et al. The prognostic significance of sentinel node tumour burden in melanoma patients: An international, multicenter study of 1539 sentinel node-positive melanoma patients. Eur J Cancer. 2014;50(1).
13. Whiteman DC, Baade PD, Olsen CM. More People Die from Thin Melanomas (≤1 mm) than from Thick Melanomas (>4 mm) in Queensland, Australia. Vol. 135, Journal of Investigative Dermatology. 2015.
14. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): A randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015.
15. Michielin O, van Akkooi ACJ A, PA, Dummer R KU. ESMO Guidelines Committee. Cutaneous melanoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2019; 30: 1884-901.
16. Weber J, Mandala M, Del Vecchio M, Gogas HJ, Arance AM, Cowey CL, et al. Adjuvant nivolumab versus ipilimumab in resected stage III or IV melanoma. N Engl J Med. 2017.
17. Long G V., Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandal M, Chiarion-Sileni V, et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2017;377(19):1813–23.
18. Estimation of Distant Metastasis–free Survival in Trials of Adjuvant Therapy for Melanoma. N Engl J Med. 2019;380(14).
19. Dummer R, Hauschild A, Santinami M, Atkinson V, Mandalà M, Kirkwood JM, et al. Five-Year Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med. 2020;383(12).