Исхемични увреждания на централната нервна система при недоносени деца

Изясняването на основните патогенетични механизми доведе до развитие на нови стратегии за превенция. Вече проучени в клинични условия са оптимизирането на постнаталната кортикостероидна терапия, лечение на хорионамнионита и ранните неонатални инфекции, антенаталното приложение на магнезиев сулфат и постнаталното лечение с рекомбинантен човешки еритропоетин.

Потенциално ефективна невропротективна терапия, която продължава да бъде проучвана, е използването на мелатонин, витамин D, стволови клетки и щадяща хипотермия. Оптимизирането на невропротективните стратегии е от съществено значение за намаля­ване честотата и тежестта на неврологичните последици при недоносени деца.

В света годишно се раждат около 15 млн. недоносени деца. Преждевременните раждания са около 11.1% от всички раждания, като глобално се наблюдава увеличение за периода 1990-2010 г.[1] В страните с високо ниво на здравеопазването преживяемостта на недоносените деца, родени през 24 г.с. е 50%, а в по-слабо развитите икономически държави е 50% за родените през 32 г.с. недоносени деца[2]. При оптимални перинатални грижи за родените през 24, 25 и 26 г.с. преживяват съответно 6 от 10, 7 от 10 и 8 от 10 пациенти.

Подобрената преживяемост обаче е свързана и с по-висока честота на увреждания на ЦНС и сензорните функции. Те могат да бъдат класифицирани в три основни групи:

• Тежки когнитивни нарушения с IQ <55, което е свързано с наличие на специфични образователни потребности и изисква надзор на ежедневните дейности.
• Тежка церебрална парализа, класифицирана по GMFCS (Gross Motor Function Classification System) трета или над трета степен на тежест.
• Слепота или значително нарушение на слуха.

От преживелите недоносени деца с г.в. 24-25 г.с. 1 от 7 имат тежки неврологични последици, а от тези с г.в. 26 г.с. – 1 от 10. Генезата на перинаталните мозъчни увреждания (исхемични и хеморагични) е многофакторна[3].

• Преждевременното раждане и свързаните с него нарушения на феталното хранене и оксигенация.
• Хипоксия – исхемия – тежка и умерена хипоксично-исхемична енцефалопатия се диагностицира при 37.3/1000 новородени с гест. възраст под 37 седмици[4].
• Хронична хипоксия на фетуса и вътреутробно изоставане в растежа – ограничените резерви на гликоген в миокарда са свързани с нарушена адаптивност и повишена чувствителност към хипоксично-исхемични увреждания[5,6].
• Инфекция и възпалителни процеси.

Хорионамнионит се наблюдава при 11-40% от всички преждевременни раждания, като честотата е обратнопропорционална на гестационната възраст, така например при раждания на термин е около 4%, а при гестационна възраст 21-24 г.с. – 94%[7,8]. Хорионамнионитът е независим рисков фактор за мозъчни увреждания при недоносени деца, вкл. интравентрикуларни кръвоизливи, късни неврологични абнормности и церебрална парализа[9]. Фетусът отговаря на интраутеринната инфекция и възпаление с освобождаване на проинфламаторни цитокини, индуциращи синдром на фетален възпалителен отговор, който засяга и централната нервна система и повлиява негативно неврологичното състояние и двигателното развитие[10].

Специфична чувствителност на мозъка на недоносените деца към мозъчни увреждания
Мозъкът на недоносените деца се намира в период на интензивно развитие, клетъчно делене и съзряване. Особено чувствителни към увреждания са пре-олигодендроцитите, на които предстои съзряване до миелинизиращи незрели олигодендроцити и зрели олигодендроцити[11]. Рискът от засягане на бялото мозъчно вещество е най-висок през периода 23-32 г.с., когато е налице най-голямо изобилие на пре-олигодендроцити[12]. Предиспозицията на пре-олигодендроцитите към хипоксично-исхемично увреждане вероятно е свързана с повишена чувствителност към оксидативния стрес, индуциран от изчерпването на вътреклетъчния глутатион[13]. По време на бременността, а особено при прееклампсия, се генерират повече свободни кислородни радикали на фона на намалена антиоксидантна защита поради ниски нива на витамин D, бета каротин и сулфхидрилни групи, по-ниски нива на плазмените металсвързващи протеини и намалена активност на еритроцитната супер­оксидна дисмутаза.

Това ограничава възможностите за компенсация в условия на оксида­ти­вен стрес по време на реперфузи­он­ната постисхемична фаза[14]. Най-чувствителната съдова зона на мозъка на недоносеното дете е гер­минативният матрикс в периода между 16 и 32 гестационна седмица – богата мрежа от незрели и лесно раними кръвоносни съдове, обуславящи високата честота на интравентрикуларните кръвоизливи, които се диагностицират при 20% от недоносените деца с тегло под 1000 g. Често са последвани от развитие на перивентрикуларен хеморагичен инфаркт, чиито последици са значителни когнитивни и двигателни абнормности[15,16].

Перивентрикуларната левкомалация отдавна се проучва като основна форма на исхемична неврологична увреда при преждевременно родените деца. Различни по степен лезии на бялото мозъчно вещество се наблюдават при около 50% от недоносените с много ниско тегло[17,18]. Честотата е 39.6% при недоносените деца с г.в. <28 седмици, 27.4% с г.в. 29-32 г.с. и 7.3% с г.в. 33-37 г.с.[19]. Пиковият период на настъпването им е между 24 и 32 гестационна седмица и засегнатите новородени деца най-често са с тегло под 1500 g. Наличието на некротични промени на перивентрикуларното бяло мо­­зъчно вещество при недоносени де­ца е описано още от Virchov през 1867 г.[20]. Много по-късно Banker и La­rroche установяват фокална коагу­лационна некроза в перивентрикуларното бяло мозъчно вещество с образуване на кисти, обозначено като перивентрикуларна левкомалация[21].
Патогенезата е многофакторна с основни компоненти исхемия, хипоксия и възпаление, както и матурационен арест на преолигодендроцитите.

Възможни са различни хистопатологични варианти:

• Фокална коагулационна некроза – след ликвификация на некротичните зони се оформят перивентрикуларни кисти.
• Дифузни промени в бялото мозъчно вещество с реактивна глиоза.

През последните години по-чести са случаите с дифузно увреждане на бялото мозъчно вещество, като най-застрашени са недоносените де­ца, родени преди 28 г.с. Промени­те се установяват на 40 г.с. коригирана възраст, а по-късно се развиват детска церебрална парализа, двигателни и когнитивни нарушения. Редуцирано е коровото и подкорово сиво мозъчно вещество, налице е разширение на ликворните пространства[22,23].

При изследване с МЯР при 31.6% от недоносените деца с гест. възраст <32 г.с. се установяват абнормности на бялото мозъчно вещество, а на сивото при 21% и те са предиктивни за неблагоприятен клиничен изход на 9-годишна възраст[24]. Интересно е, че при образно изследване на недоносени деца с г.в. 23-30 г.с. при 49% се установяват промени в мозъчната структура и регионалните обеми кратко време след раждането, а на термин вече са налице при 92%[25]. Еволюцията най-често се изразява в появата на кръвоизливи, некротични, демиелинизиращи процеси и вентрикулна дилатация.

Въздействие на антенатални и постнатални терапевтични интервенции
Антенатални кортикостероиди – асоциирани са с намаляване на перинаталната и неонаталната смъртност, РДС, интравентрикуларни кръвоизливи, инфекции и механична вентилация. Няма данни за значим ефект относно неврологичния изход на 5-годишна възраст[26,27].

Постнатални кортикостероиди – свързват се с нарушен мозъчен растеж, особено в зоната на коровото сиво мозъчно вещество. Постнаталното приложение на дексаметазон е асоциирано с намаляване на общия и регионален мозъчен обем. Отбелязва се тенденция за намаляване честотата на интравентрикуларните кръвоизливи, но и такава за по-висока честота на ДЦП и неврологични абнормности[28]. Ранното приложение на кортикостероди е асоциирано с повишаване честотата на неврологичните абнормности и на риска от церебрална парализа[29]. По-високата кумулативна доза на дексаметазон след първата седмица от живота може да намали риска от бронопулмонална дисплазия без повишаване на риска от неврологични дефицити[30,31].

Магнезиев сулфат – антенаталното лечение с магнезиев сулфат може да е асоциирано с редукция на честотата на детската церебрална парализа. Анализът на 6 проучвания установява значимо намаляване на риска от церебрална парализа и двигателни абнормности[32,33]. Дългосрочното проследяване обаче на деца, при които пренатално преди 30 г.с. е приложен магнезиев сулфат, не установява ефект върху неврологичния изход на 6-11-годишна възраст[34].

Човешки рекомбинантен еритро­поетин – приложението на 500 Е/kg през ден за 2 седмици, с начало 72 часа след раждането намалява риска от смърт и тежки неврологични абнормности на 18-месeчна възраст[35]. Други изследвания с начало на лечението през първите 24 часа, 1000 Е/kg на всеки 48 часа за 6 дози, последвани от 400 Е/kg три пъти седмично и 3000 Е/kg до 3-я час, на 12-18-ти час и на 36-42-ти час не установяват ефект относно неврологичните дефицити на 2 и 5-годишна възраст[36,37].

Терапевтична хипотермия – не е подходяща за недоносени деца преди 36 г.с. В момента се провежда ново мултицентрово изследване за модифицирана хипотермия при недоносени деца с гестационна възраст 33-35 г.с.[38].

Потенциално ефективна невропротективна терапия, показала обещаващи резултати в предклинични изследвания

Мелатонин
Екзогенният мелатонин има потенциал да протектира фетуса, тъй като преминава през плацентата. По-нови изследвания обаче приписват част от протективните ефекти на разтворителя етанол[39]. В експериментални условия приложението на мелатонин при майката в пренаталния период води до намаляване на перинаталните мозъчни увреждания при индуцирано от липополизахариди възпаление, потиска освобождаването на цитокини и инфламаторните промени в ЦНС[40].

Витамин D
Витамин D има съществен ефект върху развитието на феталния мозък, вкл. клетъчната диференциация, експресията на невротрофични фактори, регулирането на цитокини, синтеза на невротрансмитери, вътреклетъчната сигнална функция на калция, антиоксидантната активност и експресията на гени и протеини[41]. Експериментални проучвания са доказали ефективността на витамин D за намаляване на оксидативния стрес[42]. Въпреки че няма сигурни данни за невропротективния ефект на витамин D, мониторирането на нивата му е важна отправна точка за бъдещи проучвания.

Клетъчна терапия
Терапия със стволови клетки – натрупани са много предклинични данни за възможния невропротективен ефект на стволовите клетки при недоносени деца след експозиция на хипоксия-исхемия или възпаление/инфекция[43].

Основава се на стимулиране на пролиферацията, растежа и диференциацията чрез освобождаване на трофични фактори и хемокини, както и модулиране на постисхемичния инфламаторен отговор[44]. В клинични и предклинични проучвания интензивно се изследва протективният ефект на човешки амниотични епителни клетки и мултипотентни стволови клетки от пъпна връв[45].

Преждевременното раждане е свързано със съществени рискове от неврологични усложнения. Невропротективните интервенции са трудни поради комплексния характер на уврежданията.

Съвременната профилактика включва провеждането на оптимални грижи в перинаталния период, осигуряващи добро състояние на мозъчната хемодинамика, лечение на хорионамнионита, избягване на терапия с кортикостероиди преди 8-дневна възраст. Перспективни невропротективни методи са антенаталното лечение с магнезиев сулфат, постнаталната терапия с еритропоетин, а потенционално ефективни са приложението на мелатонин, клетъчната терапия и витамин D, като в тези насоки са необходими нови, вкл. и клинични проучвания.

книгопис:

1. Blencowe H, Cousens S, Oestergaard M z et al., National, regional and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries, Lancet, 2012, 379, 2162-2172.
2. Walani SR, Global burden of preterm birth, Int J Gynaecol Obstet, 2020; 150(1); 31 -33.
3. Yates N, Gunn JA, Bennet L, Dhillon S.K, Davidson JO, Preventing brain injury in the preterm infant – current controversies and potential therapies, International Journal of Molecular Sciencies, 2021, 22, 167.
4. Manuck TA, Rice MM, Bailit JL et al., Preterm neonatal morbidity and mortality by gestational age, a conemporary cohort, Am J Obstet Gynecol, 2016, 215, 103.
5. Hayes BC, , McGarvey C, Mulvany S et al., A case control study of hypoxic-ischaemic encephalopathy in newborn infants < 36 weeks of gestation, Am J Obstet Gynecol, 2013, 209, 29e1 – 29e19.
6. Takahashi N, Nishida H, Arai T, Kaneda Y, Abnormal cardiac histology in severe intrauterine growth retardation infants, Pediatr Int, 1995,37, 341-346.
7. Galinsky R, Polglase GR, Hooper SB et al., The consequences of chorioamninitis: preterm birth and effects on development, J Pregnancy, 2013,2013, 1-11.
8. Kim CJ, Romero R, Chaemsaithong P et al., Acute chorioamnionitis and funisitis: Definition, pathologic features and clinical significance, Am J Obstet Gynecol, 2015, 213, S29-S52.
9. Soraisham AS, Trevenen C, Wood S, Singhal N, Sauve R, Histological chorioamnionitis and neurodevelopmental outcome in preterm infants, J Perinatol, 2013, 33, 70-75.
10. Yap V, Perlman JM, Mechanisms of brain injury in newborn infants, associated with the fetal inflammatory response syndrome, Semin Fetal Neonatal Med, 2020, 25, 101-110 ) олигодендроцити.
11. Buser JR, Segovia KN, Dean JM, Timing of appearance of late oligodendrocyte progenitors coincides with enhanced susceptibility of preterm rabbit cerebral white matter to hypoxia-ischemia, J Cereb Blood Flow Metab, 2010, 30, 1053-1065.
12. Back SA, Luo NL, Borenstein NS et al., Late oligodendrocytes progenitors coincide with the developmental window of vulnerability for human preterm perinatal brain injury, J Neurosci, 2001, 21, 1302-1312.
13. Back SA, Gan X, Li Y, Rosenberg PA, Volpe JJ, Maturation dependent vulnerability of oligodendrocytes to oxidative stress-induced death caused by glutathione depletion, J Neurosci, 2008, 18, 6241-6253.
14. Miller SL, Wallace EM, Walker DW, Antioxidant therapies: A potential role in perinatal medicine, Neuroendocrinology, 2012, 96, 13-23.
15. Ozek E, Kersin SG, Intraventricular hemorrhages in preterm babies, Turk Pediatri Ars, 2020, 55, 215-221.
16. Bassan H, Limperopoulos C, Visconti K, et al, Neurodevelopmental outcome in survivors of periventricular hemorrhagic infarction, Pediatrics, 2007, 120, 785-792.
17. Hirsch C etal., S et al., Brain abnormalities in extremely low gestational age infants: a Swedish population based study, Acta Padiatr, 96, 979-984.
18. Volpe JJ, Cerebral white matter injury of the premature infants – more common than You think, Pediatrics, 2003, 112, 176-180.
19. Romero-Guzman GJ, Lopez – Munoz F, Prevalence and risk factors for periventricular leukomalacia in preterm infants, A systematic review, Rev Neurol, 2017; 62 ( 2 );57-62.
20. Virchov R, Zur pathologischen Anatomie des Gehirns; Congenitale Encephalitis and Myelitis, Virchovs Arch Pathol Anat, 1867, 38, 129-142.
21. Banker JC, Larroche J, Periventricular leukomalacia of infancy;hh A form of neonatal anoxic encephalopathy, Arch Neurol, 1962, 386-410.
22. Counsell SJ, Shen Y, Boardman JP et al., Axial and Radial diffusivity in preterm infants who have diffuse white matter changes on magnetic resonance imaging at term equivalent age, Pediatrics, 2006, 117, 386-387.
23. Inder TE, Warfield SK, Wang H, Huppi PS, Volpe JJ, Abnormal cerebral structure is present at term in premature infants, Pediatrics, 2005, 115, 286-294.
24. Iwata S, Nakamura T, Hizume E et al., Qualitative brain MRI at term and cognitive outcomes after 9 years after very preterm birth,Pediatrics, 2012,139, e1138-1147.
25. Dyet LE, Kennea N, Counsell SJ et al., Natural history of brain lesions in extremely preterm infants studied with serial magnetic resonance imaging from birth and neurodevelopmental assessment, Pediatrics, 2006, 118, 536 – 548.
26. Foix – L Hellas L., Marret S, Ancel P et al, Impact of the use of antenatal corticosteroids on mortality, cerebral lesions and 5 – year neurodevelopmental outcomes of very preterm infants, The EPIPAGE cohort study, BJOG, 115, 275-282.
27. Roberts D, Brown J, Medley N, Dalziel SR, Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth, Cochrane Data Base Syst Rev, 2017, 3, CD004454.
28. Doyle LW, Cheong JL, Ehrenkranz RA, Halliday HL, Late systemic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants, Cochrane Database Syst Rev, 2017, 10, CD001145.
29. Doyle LW, Cheong JL, Ehrenkranz RA, Halliday HL, Early < 8 days systemic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants, Cochrane Data Base Syst Rev, 2017, 10, CD001146.
30. Murphy BP, Inder TE, Huppi PS et al., Impaired cerebral cortical white matter growth after treatment with dexamethasone for neonatal chronic lung disease, Pediatrics, 2001,107, 217-221.
31. Onland W, Offringa M., De Jaegere AP et al., Finding the optimal postnatal dexamethasone regimen for preterm infants at risk for bronchopulmonary dysplasia: A systematic Review of Placebo-Controled Trials, Pediatrics, 2009, 123, 367-377.
32. Doyle L, Crowther C, Middleton P, Marret S, Antenatal Magnesium Sulfate and Neurologic outcome in preterm infants: A systematic review, Obstet Gynecol, 2009, 113, 1327 -1333.
33. Conde – Agudelo A, Romero R, Antenatal magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy in preterm infants less than 34 weeks gestation: A systematic review and meta-analysis, Am J Obstet Gynecol, 2009, 200, 595-609.
34. Doyle LW, Anderson PJ, Haslam R et al., School age outcomes of very preterm infants after antenatal treatment with magnesium sulfate vs placebo, JAMA, 2014, 312, 1105.
35. Song J, Sun H, Xu F et al., Recombinant human erythropoietin improves neurological outcomes in very preterm infants, Ann Neurol, 2016, 80, 24-34.
36. Juul SE, Comstock BA, Wadhawan R et al., A randomized trial of erythropoietin for neuroprotection in preterm infants, N Engl J Med, 2020, 382, 233-243.
37. Natalucci G, Latal B, Koller B., The Swiss EPO Neuroprotection Trial Group. Effect of early prophylactic high dose recombinant human erythropoietin in very preterm infants on neurodevelopmental outcome at 2 Years: A randomized clinical trial, JAMA, 2016, 315, 2079-2085.
38. Herrera TI, Edwards L, Malcolm WF, Outcomes of preterm infants treated with hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy, Early Human Dev, 2018, 125, 1-7.
39. Robertson NJ, Tan S, Groenendaal F et al., Which neuroprotective agents are ready for bench to bedside translation in the newborn infant ?, J Pediatrics, 2012, 160,544-552.
40. Lee JY, Song H, Dash O et al. Administration of melatonin for preventon of preterm birth and fetal brain injury, associated with premature birth in a mouse model, Am J Reprod Immunol, 2019, 82, e13151.
41. Eyles DW, Burne T, McGrath J, Vitamin D in fetal brain development, Semin Cell Dev Biol, 2011,22,629-636.
42. Cui C, Song S, Cui S et al., Vitamin D receptor activation influences NADPH oxidase (NOX2) activity and protects against neurological deficits and apoptosis in a rat model of traumatic brain injury, Oxidative Med Cell Longev, 2017, 1-13.
43. Zhu D, Wallace EM, Lim R, Cell based therapy for the preterm infant, Cytotherapy, 2014, 16, 1614 – 1628.
44. Castillo-Melendez йгM, Yawno T, Jenkin G, Miller SL, Stem cell therapy to protect and repair the developing brain. A review of mechanism of action of cord blood and amnion epithelium derived cells, Front Neurosci, 2013, 7, 94.
    Yoshimoto M, Koenig GM, Stem cells: potential therapy for neonatal injury? Clin Perinatol, 2015, 42, 589-600.