Латентна туберкулозна инфекция дебнещата заплаха “зад ъгъла”

Латентната туберкулоза се дефинира като състояние на персистиращ имунен отговор към стимул от антиген Mycobacterium tuberculosis, без налично доказателство за клинично манифестирана активна туберкулоза. Лицата с латентна туберкулозна инфекция (ЛТБИ) представляват резервоар за нови случаи на активна туберкулоза. Ранната диагноза и лечение е от особено значение за ограничаване на случаите на активна туберкулоза особено сред рисковите групи.

Въведение
Туберкулозата е една от водещите причини за смъртност по света. В отговор на разпространението на тази древна и многолика системна инфекциозна болест, от 1993 г. Световната здравна организация (СЗО) разработва стратегии за справяне с глобалната туберкулозна епидемия, последната от които е с главни цели до 2030 г. да се осъществи редукция на смъртността от туберкулоза с 90% и намаляване на честотата на новорегистрираните случаи и на рецидивите с туберкулоза на 100 000 население с 80% спрямо нивата през 2015 г., както и елиминиране на катастрофалните разходи за пациентите с туберкулоза и техните домакинства.

COVID-19 пандемията върна години назад прогреса в осигуряването на контрол върху превенцията, диагностиката и лечението, и намаляването на социално-икономическото бреме на заболяването. Наблюдава се драстичен спад на броя на новорегистрираните случаи с туберкулоза – от 7.1 млн. души през 2019 г. на 5.8 млн. през 2020 г. (или 18% намаление спрямо случаите, регистрирани през 2019 г.). Най-голям спад в случаите са отчетени в Индия (26%), Китай (8.5%), Индонезия (8.4%), Филипините (6%) и Пакистан (5.%).

Ограниченият достъп до диагностиката и лечението на туберкулозата доведе до повишена смъртност през 2020 г.: по изчисления на СЗО през 2020 г. смъртните случаи сред HIV негативните пациенти са 1.3 млн. (спрямо 1.2 млн. през 2019 г.) и 214 000 починали сред HIV позитивните пациенти (спрямо 209 000 през 2019 г.). По прогнози на СЗО тази тенденция ще се наблюдава и през 2022 г.[1].

България провежда дългогодишна политика за борба с туберкулозата чрез приемане на собствени национални програми от средата на 20-ти век. Акцент върху контрола на заболяването беше поставен през 2007 г., когато страната ни успешно кандидатства за допълнително финансиране от Глобалния фон за борба със СПИН, туберкулоза и малария.

Благодарение на изпълнението на дейностите по последните три Национални програми за превенция и контрол на туберкулозата за периодите 2007-2011 г., 2012-2015 г. и 2017-2020 г., и на програмите, финансирани от Глобалния фонд, се наблюдава устойчива тенденция за намаляване на заболяемостта от туберкулоза от 38.5 на 100 000 население през 2008 г. до 18.5 на 100 000 души през 2019 г., както и успешен изход от лечението – над 85% от започналите противотуберкулозна терапия.

Броят на регистрираните случаи с туберкулоза, съответно заболяемостта, варира съществено в различните региони – през 2019 г. най-висока заболяемост на 100 000 души е в областите Враца (33.9) и Кюстендил (33.4); при различните възрастови групи – най-засегнати са 45-54 г., 35-44 г. и над 65 години; а съотношението между мъже и жени от общия брой регистрирани случаи с туберкулоза през последните години се запазва 2:1[2].

В резултат на пандемията с COVID-19 в страната ни се реги­стрира същата тенденция за намаляване на честотата на регистрираните новооткрити случаи и на рецидивите с туберкулоза през 2020 г. – 13 на 100 000 население (с 30% по-малко в сравнение с тези през 2019 г.)[3], което при настоящата ситуация най-вероятно се дължи на ограничени възможности на лицата със съмнение за туберкулоза за обръщане за медицинска помощ и съответно късно диагностициране и откриване на заболелите и техните контактни.

Определение
Състоянието, при което човек са намира в “прозоречен период” между заразяването с Mycobacterium tuberculosis (MTB) и развитието на активна туберкулозна инфекция, се нарича латентна туберкулозна инфекция (ЛТБИ), при която организмът е заразен с МТВ, но няма признаци или симптоми на активна инфекция[4]. Въпреки че все още няма точни методи, с които да се изчисли глобалното засягане от ЛТБИ, се предполага, че около една четвърт от световното население е инфектирано с МТВ[5]. Най-висок риск от развитие на активна инфекция възниква две години след първичната инфекция. Ето защо контактните на болните с активна туберкулозна инфекция (АТБИ) трябва да бъдат включени в рисковата група за ЛТБИ[6].

ЛТБИ се дефинира като безсимптомно състояние при лица, инфектирани с МТВ, при които няма клинични, микробиологични или рентгенологични данни в подкрепа на АТБИ. Лицата с латентна туберкулоза са безсимптомни и не са източник на инфекция[7], но представляват резервоар за нови случай на активна туберкулоза[8]. Латентният период при туберкулоза е изключително вариабилен – от няколко седмици/месеци, а понякога и до края на живота. В нисък процент (5-15%) настъпва реактивация, обикновено между 2-рата и 5-тата година от заразяването[9,10]. Реактивацията представлява трансформирането на субклинична латентна инфекция в активна туберкулоза.

Разбирането на подлежащите причини за реактивацията на латентната туберкулоза все още не са изяснени. Предполага се участие на фактори от организма, околната среда и бактериални фактори[11]. Рискът от реактивация при здрави индивиди варира между 5 и 15%.

Вероятността за АТБИ е многократно по-висока при пациенти с някои коморбидности и рискови фактори. Пациентите с ЛТБИ и HIV инфекция имат над 100 пъти по-висок риск за развитие на АТБИ[12]. Във високо рисковата група са пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, провеждащи хемодиализа, трансплантирани болни на имуносупресивна терапия, пациенти със силикоза, хора в близък контакт с болни с активна туберкулоза, пациенти на имуносупресивна терапия с анти-TNF-alfa препарати (Tumour Necrosis Factor-alpha), използвани за лечение на автоимунни и възпалителни заболявания, системни кортикостероиди, еквивалентни на 15 mg Prednisolon/дневно. Умерено висок риск се наблюдава при пациенти с фибронодуларни промени на рентгенография на бял дроб, мигранти от държави с високо разпространение на туберкулоза, медицински специалисти, лишени от свобода, хора, живеещи на улицата, лица със зависимости. Нисък риск имат хора със захарен диабет, пушачи, хора с наднормено тегло[13,14].

Диагностика на ЛТБИ
Основната цел на тестуването за ЛТБИ е идентифициране на пациенти с повишен риск от развитие на АТБИ. Тестуването на здрави индивиди с нисък риск за прогресия към АТБИ не се препоръчва[15].

Диагностицирането на ЛТБИ цел идентифицирането на тези лица, които следва да получат превантивно лечение или подлежат на клинично наблюдение, което намалява рис­ка от развитие на АТБИ или ранна диагноза на заболяването[16].

Няма златен стандарт в диагностицирането на ЛТБИ. Всички налични тестове представляват индиректни методи за установяване на имунологично доказателство за сенсибилизиране на гостоприемника към туберкулозните антигени[17]. Съществуват два типа тестове: Туберкулинов кожен тест (ТКТ; Tuberculin Skin Test, TST) или тест на Mantoux, и Interferon Gamma (IFN-γ) Release Assay (IGRA). И двата теста зависят от Т-клетъчния имунитет (отговора на Т-клетъчната памет). Нито един от тестовете не може да разграничи ЛТБИ от АТБИ[18,19].

В продължение на повече от 100 години ТКТ на Манту се приема за златен стандарт в имунодиагностичен план. Прилага се 0.1 ml разтвор на 5 ТЕ пречистен протеинов дериват (ППД) туберкулин вътрекожно. Тестът се интерпретира след 72 часа чрез измерването на напречния диаметър на палпируемия инфилтрат в милиметри. От особено значение е това да бъде извършено от обучен медицински персонал (лекар или професионално подготвени медицински сестри под контрола на лекар)[16].

Menzies и сътр. разработват лесен уеб базиран интерактивен алгоритъм (The Online TST/IGRA Interpreter), който включва размер на кожната реакция, положителна предсказуема стойност и риск от заболяване, и пресмята риска от странични явления по време на лечението[20].

Използваният ППД представлява комплекс от над 200 антигена, повечето от които присъстват както в МТВ, така и в нетуберкулозните микобактерии (НТМ). Могат да се отчетат фалшиво-положителни и фалшиво-отрицателни резултати[7].

Съществуват две важни причини за фалшиво-положителни резултати: НТМ инфекция (важно за проследяване в популации с по-широко разпространение на лицата, сенсибилизирани с НТМ) и предишна БЦЖ ваксинация (зависи от различни фактори: кога е поставена ваксината и колко дози са аплицирани). Ако БЦЖ ваксината е извършена при раждането и не е повтаряна след това, въздействието върху ТКТ на Манту е минимално и може да бъде игнорирано; ако обаче е извършена след ранната детска възраст (напр. в училище) или е извършвана няколко пъти (бустер дози), то интерпретирането на ТКТ е компрометирано[21].

Фалшиво-отрицателни резултати могат да се отчетат поради ограничена чувствителност при определени групи пациенти (имуносупресирани, някои клинични състояния – HIV инфекция или недохранване, или поради провеждане на имуносупресивна терапия) и различни причини за тестовата специфичност. Анергия поради налична АТБИ също може да е причина за фалшиво-отрицателен резултат[22].

IGRA тестове
Quantiferon®-TB Gold In-Tube (QFT-GIT) и T-SPOT.®-TB отчитат продукцията на Интерферон-гама (IFN-γ). Те представляват in vitro кръвни тестове за отчитане на клетъчно-медиирания имунен отговор, при които се измерва Т-клетъчното освобождаване на IFN-gamma, след стимулация от антиген специфичен за МТВ complex (с изключение на BCG субщамовете).
Тестът Quantiferon®-TB Gold In-Tube се изпълнява с три антигена: ESAT-6 (Early Secreted Antigen Target – 6), CFP-10 (Culture Filtrate Protein – 10) и TB7.7, а T-SPOT.®-TB – с два антигена: ESAT-6 и CFP-10. При лице, инфектирано с МТВ, белите кръвни клетки разпознават симулираните антигени и освобождават IFN-γ. Отчита се количеството освободен IFN-γ в международни единици (IU) на милилитър за Квантифероновия тест, а за T-SPOT – в количеството Т-клетки, продуциращи IFN-γ (spot-forming cells)[16,23,24].
Антигените, използвани в тестовете IGRA, се експресират изключително от МТВ complex, с изключение на M. kansasii, M. szulgai, M. marinum и M. riyadhense, а резултатите от тестовете IGRA не биха могли да се повлияят от предхождаща БЦЖ ваксинация или от контакт с НТМ. Поради тази причина, в сравнение с ТКТ, IGRA тестовете имат по-висока специфичност при БЦЖ ваксинирани лица[24].

Диагностичните подходи при диагностиката на ЛТБИ са следните:

• Двустъпков подход (ТКТ, след това IGRA) – с цел подобряване специфичността или чувствителността при следните групи пациенти: деца от всички възрасти, контактни на туберкулозно болни, серийно тестуване на медицински персонал[7].
• Самостоятелно прилагане на IGRA тестове се препоръчва при пациенти с HIV/СПИН, преди започването на лечение с антагонисти на TNF-a, при пациенти на хемодиализа, пациенти на имуносупресивна терапия, пациенти с органна трансплантация, захарен диабет, хематологични заболявания, скрининг на медицински персонал, съмнение за ЛТБИ, АТБИ – белодробна или извънбелодробна локализация[7].
• Случаи, в които се препоръчва T-SPOT.TB тест: при пациенти с HIV/СПИН с изразен имунен дефицит, при които абсолютният брой на CD4+ T-лимфоцитите е <50 клетки; при деца с HIV/СПИН; при пациенти на имуносупресивна терапия; при деца до 5-годишна възраст[7].

Препоръчва се приложението на IGRA тестове пред ТКТ при пациенти над 5-годишна възраст, които отговарят на следните критерии:

• Вероятност от заразяване с MTB.
• Имат нисък или интермедиерен риск за прогресия на заболяването.
• Приема се, че изследването за ЛТБИ е оправдано.
• Имат поставена БЦЖ ваксина или е малко вероятно да се върнат за отчитане на ТКТ[25].

Когато двата теста ТКТ и IGRA доказват инфекция с МТВ, те не могат да различат дали се касае за активна или латентна туберкулоза. Следователно, диагнозата АТБИ трябва да бъде изключена преди започването на лечение за ЛТБИ – чрез определяне на наличие/липса на симптоми за АТБИ и чрез извършване на рентгенография на гръден кош. При рентгеноморфологични данни за АТБИ (напр. плеврален излив, наличие на кухина или прогресиращи промени в поредица от рентгенографии), се извършват микробиологични изследвания и се провежда терапия за активно заболяване[25].

В диагностиката на АТБИ се използват трикратно микроскопско изследване на храчки за киселинно-устойчиви бактерии, генетично-базирани тестове – Xpert MTB/RIF (ДНК-базирани молекулярни PCR техники за откриване на МТВ или части от него), културелни изследвания на храчки, фибробронхоскопия с бронхоалвеоларен лаваж, тъканна биопсия.

Лечение
Лечението на ЛТБИ е важна профилактична мярка за ограничаване развитието на АТБИ. В световен мащаб съществуват различия в терапевтичните подходи в различните държави в зависимост от епидемиологичния риск и националните стратегии. Важен елемент е не само започването, но и завършването на курса на химиопрофилактика[7]. Лечение не трябва да се започва докато не се изключи АТБИ. В случаите, когато се очаква недобро сътрудничество от страна на пациента, удачно е лечението да се провежда под пряко наблюдение на приема на лекарствените продукти или да се избира по-кратък режим с два лекарствени продукта. Удачно е да се оцени и наличието на остро или хронично заболяване на черния дроб, което е относително противопоказание за лечение на ЛТБИ[7].

Решението за започване на лечение на ЛТБИ представлява комплексна оценка, която включва размера на инфилтрата на ТКТ и степента на риска за развитие на АТБИ, т.е. положителният ТКТ е с различни размери на инфилтрата в зависимост от групите пациенти в риск:

• Размер на ТКТ над 5 mm при: Лица с HIV инфекция; Скорошни контактни на източник на туберкулозна инфекция; Лица с фиброзни изменения на рентгенография на гръден кош, съответстващи на прекарана активна туберкулоза; Лица с органна трансплантация; Лица с имуносупресия поради други причини (напр. приемащи кортико­стероиди, еквивалентни на ≥15 mg преднизон дневно повече от 1 месец или приемащи антагонисти на TNF-α).
• Размер на ТКТ над 10 mm при: Скорошни имигранти (през последните 5 години) от страни с високо разпространение на туберкулоза; Инжекционно употребяващи наркотици; Пребиваващи или служители в затворени колективи (затвори, арести, домове за дългосрочни грижи за възрастни хора, болници и други лечебни заведения, хосписи за пациенти със СПИН, приюти за бездомни лица); Персонал в микробиологични лаборатории за туберкулоза; Лица с клинични заболявания и състояния, предполагащи повишен риск от развитие на туберкулоза; Деца на възраст под 4 години; Новородени, деца и подрастващи, контактни на възрастни лица с повишен риск за развитие на туберкулозно заболяване;
• Размер на ТКТ над 15 mm при лица без известни рискови фактори за туберкулоза[25].

Общоприето е становището, че най-подходящ за лечение на лицата с ЛТБИ е Isoniazid, като най-често се използват 9-месечна и 6-месечна монотерапия с лекарствения продукт.

Друг лекарствен продукт е Rifampicin, в случаите, когато Isoniazid не е подходящ поради съмнения за токсичност, непоносимост, инфекция с резистентен към isoniazid щам или когато се цел съкращаване на срока на терапевтичния курс[7].

Според последните препоръки на Центъра за превенция и контрол на заболяванията на САЩ (CDC) лечебните режими за лечение на ЛТБИ включват три препоръчани режима и два алтернативни режима. Rifampicin базираните режими включват 3-месечен прием на Isoniazid и Rifapentin (неразрешен у нас лекарствен продукт) – веднъж седмично, 4 месеца ежедневен прием на Rifapentin (при деца и възрастни, които са HIV негативни), или 3 месеца ежедневен прием на Isoniazid и Rifapentin. Тези режими са предпочитани поради тяхната висока ефективност, безопасност и високо ниво на завършване на терапевтичния курс[26].

Алтернативните режими включват 6-месечен или 9-месечен ежедневен прием на Isoniazid. Въпреки тяхната ефикасност те имат висок токсичен риск и по-ниска вероятност за завършване на лечебния курс докрай, което намалява ефективността на лечението.

В България се използва най-често 9-месечен или 6-месечен ежедневен прием на Isoniazid. В някои случаи се прилага схема Isoniazid и Rifampicin с ежедневен прием за три месеца.

В изключително редки случаи може да се използва схема с Rifampicin или Pyrazinamid ежедневно за два месеца. Като най-подходяща схема в нашите условия се счита Isoniazid ежедневно за шест месеца[7].

Потенциалният недостатък при Rifampicin базираните режими е наличието на много лекарствени взаимодействия, напр. с Варфарин, перорални контрацептиви, противогъбични препарати (азоли), HIV антиретровирусни препарати[27]. Според последни проучвания 3-месечният прием на Изониазид и Рифампин има съотносима или по-ниска хепатотоксичност на 9-месечния прием на Изониазид самостоятелно[28].

Заключение
Реактивация на туберкулоза от нелекувана ЛТБИ е основният резервоар за нови случаи на АТБИ. Приоритет на здравната стратегия е постигане на целите за елиминиране на туберкулозата, целенасочено тестуване за ЛТБИ и лечение на рискови и труднодостъпни групи лица или такива с риск от реактивация на туберкулоза. Нови, по-бързи и ефективни диагностични методи, по-кратки и ефективни лечебни подходи и режими биха били полезни в диагностиката и навременното ограничаване на тази дебнеща заплаха “зад ъгъла”. n

Благодарности: статията е финансирана от Национална научна програма “Вихрен” и договор с Фонд “Научни изследвания” КП-06-ДВ/10 от 21.12.2019 г.

книгопис:
1. Global tuberculosis report 2021. Geneva: World Health Organization; 2021. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
2. Национална програма за превенция и контрол на туберкулозата в Република България за периода 2021-2025 година. Налично на: https://www.mh.government.bg/(последно посетена на 28.11.2021 г.).
3. Национален център по обществено здраве и анализи. Налично на: https://ncpha.government.bg/ (последно посетена на 28.11.2021 г.).
4. Silva DR, Rabahi MF, Sant’Anna CC, Silva-Junior JLRD, Capone D, Bombarda S, Miranda SS, Rocha JLD, Dalcolmo MMP, Rick MF, Santos AP, Dalcin PTR, Galvão TS, Mello FCQ. Diagnosis of tuberculosis: a consensus statement from the Brazilian Thoracic Association. J Bras Pneumol. 2021 May 17;47(2):e20210054. doi: 10.36416/1806-3756/e20210054. PMID: 34008763; PMCID: PMC8332844.
5. Cohen A, Mathiasen VD, Schön T, Wejse C. The global prevalence of latent tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2019;54(3):1900655. https://doi.org/10.1183/13993003.00655-2019» https://doi.org/10.1183/13993003.00655-2019.
6. Latent tuberculosis infection: updated and consolidated guidelines for programmatic management. Geneva: World Health Organization; 2018.
7. Методическо указание за насочване, диагноза, проследяване и лечение на лицата с латентна туберкулозна инфекция. Министерство на здравеопазването, 2016. Утвърдено със Заповед № РД-01-74/10.03.2016 г. Налично на: http://www.mh.government.bg/ (последно посетена на 28.11.2021 г.).
8. Kiazyk S, Ball TB. Latent tuberculosis infection: An overview. Can Commun Dis Rep. 2017;43(3):62-6.
9. Vynnycky E, Fine PE. The natural history of tuberculosis: the implications of age-dependent risks of disease and the role of reinfection. Epidemiol Infect. 1997;119:183-201
10. Comstock GW, Livesay VT, Woolpert SF. The prognosis of a positive tuberculin reaction in childhood and adolescence. Am J Epidemiol. 1974;99:131-8
11. Getahun H, Matteelli A, Chaisson RE, Raviglione M. Latent Mycobacterium tuberculosis infection. N Engl J Med. 2015;372:2127-35.
12. Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA, Schoenbaum EE, Vermund SH, Klein RS, Walker AT, Friedland GH. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users CCDR • March 2, 2017 • Volume 43-3/4 Page 65 OVERVIEW with human immunodeficiency virus infection. N Engl J Med. 1989;320:545-50
13. Schluger NW, Rom WN. The host immune response to tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:679–91.
14. Ai JW, Ruan QL, Liu QH, Zhang WH. Updates on the risk factors for latent tuberculosis reactivation and their managements. Emerg Microbes Infect. 2016 Feb 3;5(2):e10. doi: 10.1038/emi.2016.10.
15. Landry J, Menzies D. 2008. Preventive chemotherapy. Where has it got us? Where to go next? Int. J. Tuberc. Lung Dis. 12:1352–1364.
16. Миланов, Владимир. Съвременни аспекти на контрола на латентната туберкулозна инфекция. Inspiro, Брой №4 / декември 2012.
17. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. This is a Joint Statement of the American Thoracic Society (ATS) and the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). This statement was endorsed by the Council of the Infectious Diseases Society of America. (IDSA), September 1999, and the sections of this statement. Am J Respir Crit Care Med. 2000 Apr;161(4 Pt 2):S221-47.
18. Metcalfe JZ, Everett CK, Steingart KR, Cattamanchi A, Huang L, Hopewell PC, Pai M. 2011. Interferon-gamma release assays for active pulmonary tuberculosis diagnosis in adults in low- and middle-income countries: systematic review and meta-analysis. J. Infect. Dis. 204(Suppl 4):S1120 –S1129.
19. Sester M, Sotgiu G, Lange C, Giehl C, Girardi E, Migliori GB, Bossink A, Dheda K, Diel R, Dominguez J, Lipman M, Nemeth J, Ravn P, Winkler S, Huitric E, Sandgren A, Manissero D. 2011. Interferongamma release assays for the diagnosis of active tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. J. 37:100 –111.
20. Menzies D, Gardiner G, Farhat M, Greenaway C, Pai M. 2008. Thinking in three dimensions: a web-based algorithm to aid the interpretation of tuberculin skin test results. Int. J. Tuberc. Lung Dis. 12:498 –505. (version 3.0; www.tstin3d.com).
21. Farhat M, Greenaway C, Pai M, Menzies D. 2006. False-positive tuberculin skin tests: what is the absolute effect of BCG and nontuberculous mycobacteria? Int. J. Tuberc. Lung Dis. 10:1192–1204.
22. Menzies RI. 2000. Tuberculin skin testing, p 279 –322. In Reichman LB, Hershfield ES (ed), Tuberculosis: a comprehensive international approach. Marcel Dekker, New York, NY.
23. Pai M, Denkinger CM, Kik SV, Rangaka MX, Zwerling A, Oxlade O, Metcalfe JZ, Cattamanchi A, Dowdy DW, Dheda K, Banaei N. Gamma interferon release assays for detection of Mycobacterium tuberculosis infection. Clin Microbiol Rev. 2014 Jan;27(1):3-20. doi: 10.1128/CMR.00034-13. PMID: 24396134; PMCID: PMC3910908.
24. European Centre for Disease Prevention and Control. Use of interferongamma release assays in support of TB diagnosis. Stockholm: ECDC; 2011:7-28
25. Lewinsohn DM, Leonard MK, LoBue PA, Cohn DL, Daley CL, Desmond E, Keane J, Lewinsohn DA, Loeffler AM, Mazurek GH, O’Brien RJ, Pai M, Richeldi L, Salfinger M, Shinnick TM, Sterling TR, Warshauer DM, Woods GL. Official American Thoracic Society/Infectious Diseases Society of America/Centers for Disease Control and Prevention Clinical Practice Guidelines: Diagnosis of Tuberculosis in Adults and Children. Clin Infect Dis. 2017 Jan 15;64(2):111-115. doi: 10.1093/cid/ciw778. PMID: 28052967; PMCID: PMC5504475.
26. Borisov AS, Bamrah Morris S, Njie GJ, et al. Update of Recommendations for Use of Once-Weekly Isoniazid-Rifapentine Regimen to Treat Latent Mycobacterium tuberculosis Infection. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:723–726.
27. Baciewicz AM, Chrisman CR, Finch CK, Self TH. Update on rifampin, rifabutin, and rifapentine drug interactions. Curr Med Res Opin 2013;29:1–12.
28. Sterling TR, Villarino ME, Borisov AS, et al. TB Trials Consortium PREVENT TB Study Team. Three months of rifapentine and isoniazid for latent tuberculosis infection. N Engl J Med 2011;365:2155–66.