Наблюдение за оценка на приложението на Лактофлор Уробиотик Форте при пациенти от женски пол с остър неусложнен цистит

Въведение
Циститът представлява често срещано възпалително заболяване на лигавицата на пикочния мехур, дължащо се в голяма част от случаите на бактериална инфекция, по-рядко като реакция при лъчева терапия, след употреба на лекарства или потенциални дразнители, дамски хигиенни продукти, както и продължителна употреба на катетър.

Дизурия и чести позиви за уриниране са предиктивен белег за цистит[1]. Състоянието се наблюдава във всяка възраст, като по-често засяга жените. Счита се, че една на 5 жени е боледувала или ще боледува поне веднъж през живота си от цис­тит.

Широкото разпространение при жените се дължи най-вече на анатомичните разлики и особеност при устройството на пикочо-половата система между двата пола. При мъжете уретрата е по-дълга, докато при жените е значително по-къса, по-широка и права и се отваря на нивото на влагалището, което физиологично е колонизирано от бактерии.

Именно поради тази близост има възможност бактериите от областта на влагалището да проникнат и по хода на уретрата, да попаднат в пикочния мехур и съответно да предизвикат цистит или инфекция на долните пикочни пътища.

Циститът бива остър или хроничен според това дали инфекцията е отстранена изцяло или остава скрита, проявявайки се при най-малката възможност, като понижаване на имунитета, дължащо се на настинка, грипни състояния, стрес или някакъв вид пренатоварване.

Неусложненият цистит се определя като инфекция на пикочния мехур при здрав индивид със структурно и функционално нормален пикочен канал. Най-често за лечение се препоръчват таргетни антибиотици срещу E. Coli, Proteus, Klebsiella и Staphylococcus saprophyticus, като продължителността на лечението е между 3-5 дни и 7-14 дни според степента на засягане[1]. Нараствщата антимикробна резистентност сред уропатогенните бактерии допълнително усложнява терапевтичните решения, което налага нови подходи, базирани на фундаментални биологични изследвания[2].

Целта на настоящото проучване е да се направи детайлно наблюдение за оценка на приложението на Лактофлор Уробиотик Форте при пациенти от женски пол с остър неусложнен цистит.

Материал и методи
Проучването е обсервационно-проспективно, проведено в края на 2020 г. и първата половина на 2021 г., в което са включени общо 143 пациенти. Данните са набирани в 6 центъра в цялата страна.

Критерии за включване в проучването са:

• женски пол
• възраст над 18 год.
• активен неусложнен цистит, установен с бърз тест и въпросник за оценка на симптомите UTISA.
• Изключващи критерии:
• начало на острия цистит преди повече от 1 седмица преди първата визита
• захарен диабет
• вродени аномалии на уринарния тракт
• бременност и кърмене
• сексуално предавана болест
• уретрален катетър
• свръхактивен пикочен мехур
• приложение на други продукти, съдържащи лактобацили, Д-маноза и/или екстракт от червена боровинка. На пациентите не се разрешава да използват локални антибиотични агенти, както и продукти, съдържащи лактобацили и бифидобактерии.

Събирани са данни от анамнезата на пациентите, демографски показатели, предходна терапия, текуща терапия и нежелани лекарствени реакции (вид, тежест, времетраене, поведение, време на поява). Възпалението на пикочния мехур е оценено обективно чрез показатели от бърз тест на урината, ултразвуково изследване, микробиологично изследване на урината, както и субективно чрез стандартизиран въпросник за оценка на цистита (UTISA – Urinary Tract Infection Symptom Assessment).

Статистически методи:
Резултатите са представени като абсолютни и относителни честоти за категорийните променливи и средна аритметична, стандартно отклонение и размах за количествените променливи, за по-добро разбиране от страна на широката публика, независимо от формата на разпределението им.

Тъй като обективните и субективни показатели за оценка на инфекцията са измерени на ординалната скала, те са приети за количествени променливи съобразно кодировката им.

Сравненията на динамиката на показателите по двойки подпериоди е осъществена с непараметричен тест на Уилкоксън (две свързани извадки), а за целия изследван период – с непараметричен тест на Фридман (k свързани извадки).

Формата на разпределението е оценена с теста на Колмогоров-Смирнов и се доказа, че всички количествени променливи са с разпределение, различаващо се от нормалното. Стойности на p<0.05 са приети за значими. Данните са обработени с помощта на Excel 2010 и SPSS 22[3].

Резултати
Средната възраст на пациентите е 38.9 г.±14, като най-младият е на 18 г., а най-възрастният – на 76 г. Преобладаващата част от включените в проучването лица са с диагноза остър цистит (80.4%), при един от десет (11.2%) проблемът е хронифицирал, при 5.6% са регистрирани различни гинекологични диагнози (като остър вулвовагинит и нередовна менструация, неуточнена).

Много нисък е делът на пациентите с усложнен цистит, хроничен цистит с пиелонефрит или бременност, протичаща с циститни оплаквания (по 0.9%, т.е. 1 пациент).

При почти всички пациенти (97.8%) предходната терапия е проведена амбулаторно, а при едва едно лице (2.2%) тя е била болнична. Най-често предходната терапия е била с хинолони (52.2%), следвана от цефалоспорин 2 генерация (20.3%), фосфомицин (11.6%) и бета лактамен (8.7%).

Делът на останалите видове терапии е сравнително нисък. Предходната терапия е продължила средно 22.7 дни ±20.5, като най-малко е била 2 дни, а най-много 90 дни. Според вида текуща терапия, най-често са прилагани хинолони (37.6%), следвани от бета лактамен (17.2%), цефалоспорини от втора генерация (15.1%), фосфомицин (12.9%) и цефалоспорини от трета генерация (6.5%).

Делът на останалите терапии е сравнително по-нисък. Средната продължителност на прием на Уробиотик Форте е 27.3 дни ±27.3, като най-кратката е 14 дни, а най-дългата е 90 дни (Табл. 1).

Ултразвуковата находка при пациентите е обичайната за възпален пикочен мехур, но има и такива, при които не са установени отклонения, както и други, при които е реги­стрирано само състоянието на бъбреците, но не и на пикочния мехур.

Микробиологично изследване не е правено на всички пациенти при всички посещения. При първоначалното посещение едва 7 лица са имали стерилна урина, докато при 81 е имало някакъв микроорганизъм. Преобладаващият патоген е E. coli. На 30-ти ден броят на пациентите с бактерии е само 1, а при още един има несигнификантна бактериурия. На 60-ти и 90-ти ден при всички изследвани лица няма бактериален растеж.

С бързия тест са проследени нивата на нитрити, левкоцити и протеини в урината, измерени в следните категории: няма (0); следи (1); наличие (2); значително количество (3). Тъй като променливите са измерени на ординална скала, това позволява прилагането на аналитични статистически методи (непараметрични тестове на Уилкоксън и Фридман), с цел установяване дали разликата между отделните подпериоди на проучването е значима.

Кодировката на променливите позволява изчисляване на средна аритметична, която да има смисъл и да визуализира средното изменение на показателя през отделните подпериоди на проучването.

Нивата и на трите показателя на проследените пациенти са най-високи в деня на първоначална визита (ден 0), като с времето очаквано намаляват и на ден 90 при всички 100% от пациентите не се установяват. С тест на Уилкоксън се доказа, че промяната в нивата на всеки от трите показателя между ден 0 и ден 30 е значима (p<0.001), както е значима между ден 30 и ден 60 (p<0.05), но статистическият тест не успя да докаже значимост на разликата между ден 60 и ден 90 (p>0.05). С непараметричния тест на Фридман се доказа, че има значима промяна в стойностите на показателите, разглеждани като цяло за целия период на проследяването (p<0.001).

UTISA тестът се състои от седем въпроса, които описват тежестта и неприятността на симптом, свързан с цистита; въпрос, оценяващ като цяло тежестта на пикочната инфекция; въпрос, който касае наличието на промяна в симптомите на пикочната инфекция и въпрос, регистриращ посоката на тази промяна (ако за такава е съобщено от пациента).

Отговорите на първите седем въпроса са категории със смисъл: няма, леко, умерено и тежко (много – за неприятност на симптома). Сходни са отговорите на въпрос 8: без оплаквания, леки оплаквания, умерени оплаквания, тежки оплаквания.

Това, че променливите са измерени на ординална скала, позволява приложението на непараметрични статистически тестове за оценка на динамиката им през различните подпериоди и за цялото проучване. Деветият въпрос е с възможни отговори: в същото състояние, по-добре и по-зле, т.е. при търсене на динамика трябва да се внимава за посоката на отговорите (не са еднопосочно подредени).

Последният въпрос от скалата е ординален и при него също могат да се прилагат непараметрични методи за оценка на динамиката му. Кодиран е като 6 – най-високо ниво на подобрение до 1 – най-ниско ниво. Въпросите дават възможност и за изчисляване на средни стойности, които да показват посоката на динамиката им във времето (ако има такава).

Всички проследени показатели за субективно проследяване на цистита при пациентите показват значимо подобрение на 4-ти ден спрямо началото на терапията, както и на 30-ти ден спрямо 4-ти ден. Повечето показатели имат значима промяна (в посока подобрение) между 30-ти и 60-ти ден, а при тези, при които това не се доказа, симптомите са изчезнали още на 30-ти ден (Табл. 2).

Регистрирани са само две нежелани лекарствени реакции – Candida albicans и гадене. И двете са класифицирани като леки. На пациенти с Candida е предписан антимикотик, а времето на поява на реакцията е 4-5 -ти ден от началото на терапията.

Пациентът с гадене е получил симптоматично лечение, а времето на поява на нежеланата реакция е втори ден от началото на терапията. Регистрираните нежелани лекарствени реакции е по-вероятно да се дължат на съпътстващата антибиотична терапия, но това не е доказано.

Обсъждане
Инфекциите на пикочните пътища (UTIs) са една от най-честите инфекции в ежедневната клинична практика. Като се има предвид увеличаването на резистентността към антимикробна терапия, има повишен интерес към неантибиотичните възможности за лечение на често срещани инфекции[3].

В достъпната научна медицинска литература неведнъж са дискутирани ползите от използването на червена боровинка при циститни оплаквания[4-8]. Първоначално се е смятало, че биологичната активност на боровинката се дължи на подкиселяващия ефект върху урината, но в последствие тази теория е опровергана и в наши дни е напълно изяснен механизмът на действие на плода[6]. В червената боровинка се съдържат две много важни съединения – фруктоза и проантоцианидини тип А, които се закрепват към власинките на Ешерихия Коли, което от своя стана възпрепятства прикрепянето на бактерията към уретрата[7].

Лечението и профилактиката на UTI трябва да бъде комплексно. В допълнение към антибактериални и противовъзпалителни средства, трябва да се включват и средства, нормализиращи функцията на долните пикочни пътища, както и такива за локална, системна имунопрофилактика и защита на уротела от повтарящи се инфекции[9].

Заключение
Настоящото проучване установи, че приложението на комбинацията от екстракт на червена боровинка 40% проантоцианиди, 200 mg, (80 mg PAC), D-маноза 700 mg, пробиотичен бленд (Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus lactis, Lactobacillus aci­do­phi­lus, Streptococcus thermophilusq съдържащи се в препарата Лактофлор Уробиотик Форте, значимо подобрява състоянието на пациентки с неусложнен цистит, като съпътстваща терапия към основната. n

книгопис:

1. Kolman KB. Cystitis and Pyelonephritis: Diagnosis, Treatment, and Prevention. Prim Care. 2019 Jun;46(2):191-202. doi: 10.1016/j.pop.2019.01.001. PMID: 31030820
2. McLellan LK, Hunstad DA. Urinary Tract Infection: Pathogenesis and Outlook. Trends Mol Med. 2016 Nov;22(11):946-957. doi: 10.1016/j.molmed.2016.09.003. Epub 2016 Sep 28. PMID: 27692880; PMCID: PMC5159206.
3. Barea BM, Veeratterapillay R, Harding C. Nonantibiotic treatments for urinary cystitis: an update. Curr Opin Urol. 2020 Nov;30(6):845-852. doi: 10.1097/MOU.0000000000000821. PMID: 33009152.
4. Chang SJ, Lin CD, Hsieh CH, Liu YB, Chiang IN, Yang SS. Reliability and Validity of a Chinese Version of Urinary Tract Infection Symptom Assessment Questionnaire. Int Braz J Urol. 2015 Jul-Aug;41(4):729-38. doi: 10.1590/S1677-5538.IBJU.2014.0046. PMID: 26401866; PMCID: PMC4757002.
5. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, Wullt B, Colgan R, Miller LG, Moran GJ, Nicolle LE, Raz R, Schaeffer AJ, Soper DE; Infectious Diseases Society of America; European Society for Microbiology and Infectious Diseases. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011 Mar 1;52(5):e103-20. doi: 10.1093/cid/ciq257. PMID: 21292654.
6. Micali S, Isgro G, Bianchi G, Miceli N, Calapai G, Navarra M. Cranberry and recurrent cystitis: more than marketing? Crit Rev Food Sci Nutr. 2014;54(8):1063-75. doi: 10.1080/10408398.2011.625574. PMID: 24499122.
7. Guay DR. Cranberry and urinary tract infections. Drugs. 2009;69(7):775-807. doi: 10.2165/00003495-200969070-00002. PMID: 19441868
8. Stapleton AE, Dziura J, Hooton TM, Cox ME, Yarova-Yarovaya Y, Chen S, Gupta K. Recurrent urinary tract infection and urinary Escherichia coli in women ingesting cranberry juice daily: a randomized controlled trial. Mayo Clin Proc. 2012 Feb;87(2):143-50. doi: 10.1016/j.mayocp.2011.10.006. PMID: 22305026; PMCID: PMC3497550.
9. Gadzhieva ZK, Kazilov YB. [The features in preventing recurrent lower urinary tract infection]. Urologiia. 2016 Aug;(3 Suppl 3):65-76. Russian. PMID: 28247619.