Новости в разпространението и лечението на захарния диабет

В последните години международните консенсуси за управление на хипергликемията при ЗД тип 2 се насочиха към индивидуализиране на лечението и целите на гликемичен контрол на базата на фактори от страна на пациентите. Най-новите изменения от 2021 г. са продиктувани от резултатите от големи клинични изпитвания, касаещи основно сърдечно-съдовите и бъбречните ефекти на глюкозопонижаващите средства. Важните промени включват:

Започване на лечение с GLP-1 (глюкагоно-подобен пептид-1) рецепторен агонист или SGLT2 (натриево-глюкозен котранспортер 2) инхибитор при лицата със ЗД тип 2 с висок сърдечно-съдов риск независимо от базалните нива, индивидуализираната цел за гликиран хемоглобин (HbA1c) или употребата на метформин с оглед намаляване на големите нежелани сърдечно-съдови събития (MACE), хоспитализациите за сърдечна недостатъчност (СН), сърдечно-съдовата смърт или прогресията на хронично бъбречно заболяване (ХБЗ).

GLP-1 рецепторните агонисти влизат в съображение и при пациенти със ЗД тип 2 без установено сърдечно-съдово заболяване (ССЗ), но с наличието на специфични показатели за висок сърдечно-съдов риск.

SGLT2 инхибиторите се препоръчват при лица със ЗД тип 2 и СН с намалена фракция на изтласкване, за намаляване на MACE, хоспитализациите за СН, смъртността от ССЗ, както и при лица със ЗД тип 2 и ХБЗ (eGFR 30 до ≤60 ml/min/1.73 m2 или съотношение албумин-креатинин в урината >30 mg/g, по-специално >300 mg/g) за предотвратяване прогресията на ХБЗ, хоспитализациите за СН, MACE и смъртността от ССЗ. Разширяващите се доказателства за комбинирани сърдечно-съдови и бъбречни ползи отвъд гликемичния контрол поставят SGLT2 инхибиторите на първа линия за лечение на СН заедно с утвърдените средства – АСЕ-инхибитори, бета-блокери, антагонисти на минералокортикоидния рецептор и сакубитрил/валсартан.

Нови епидемиологични данни за захарния диабет
Според най-новото, 10-то издание на Диабетния атлас от международна диабетна федерация (IDF), през 2021 г.[1] разпространението на захарния диабет (ЗД) във възрастта 20-79 год. възлиза на 536.6 милиона души (10.5%), като този брой се предвижда да достигне 643 млн. до 2030 г. и 783 млн. до 2045 г. (Фиг.1). Разпространението е най-ниско във възрастта 20-24 г. (2.2%). Най-високо е във възрастта 75-79 год. – 24.0%, и се предвижда да нарасне до 24.7% през 2045 г. Приблизителното разпространение на ЗД при жените на възраст 20-79 г. е малко по-ниско, отколкото при мъжете – 10.2% спрямо 10.8%. През 2021 г. мъжете, живеещи със ЗД, са със 17.7 млн. повече от жените. Същевременно, докато населението на света се очаква да нарасне с 20% до 2045 г., броят на хората със ЗД се очаква да се увеличи с 46% за този период.

През 2021 г. повече хора със ЗД живеят в градските (360 млн.), отколкото в селските (176.6 млн.) райони – 12.1% спрямо 8.3%. Броят на диабетиците в градските райони се очаква да нарасне до 596.5 млн. през 2045 г. в резултат на глобалната урбанизация, а прогнозираното разпространение на ЗД да достигне 13.9% поради застаряване на населението.

Почти един на двама (44.7%; 239.7 млн.) души във възрастта 20-79 год. не знаят, че са със ЗД. В световен мащаб 87.5% от всички недиагностицирани случаи на ЗД са в страни с ниски и средни доходи. Страните с ниски доходи са с най-висок дял недиагностициран ЗД (50.5%). Най-висок процент са в Африка (53.6%), Западната част на Тихия океан (52.8%) и Югоизточна Азия (51.3%). Въпреки това, дори в страни с високи доходи, почти една трета (28.8%) от хората със ЗД не са диагностицирани.

В допълнение, понастоящем още 541 млн. души в света във възрастта 20-79 г. (10.6%) са с нарушен глюкозен толеранс (НГТ), а 319 млн. (6.2%) – с нарушена гликемия на гладно (НГГ) (Фиг. 2, Фиг. 3). До 2045 г. се предвижда тези цифри да нараснат до 730 млн. (11.4%), респективно 441 млн. (6.9%). Смята се, че разпространението на НГТ нараства с възрастта, като през 2045 г. се очаква последното да се увеличи при лицата на възраст 45 год. или по-млади, както и при много възрастните ≥70 год., и малко да намалее във възрастта 45-69 г. Разпространението на НГГ през 2021 г. е по-голямо при по-високите възрастови групи с пик във възрастта 60-64 г. (8.1%). Предвижда се разпространението на НГГ до 2045 г. да се увеличи във всички възрастови категории.

Броят на децата и юношите (0-19 г.) със ЗД тип 1 се увеличава с всяка година (184 100 новодиагностицирани случаи годишно) – през 2021 г. вече надминава 1.2 млн.

Заболеваемостта е най-висока сред популациите от северноевропейски произход, както и във все по-голям брой страни в Близкия изток и Северна Африка.

Заболеваемостта и разпространението на ЗД тип 2 в детска и юношеска възраст варира в зависимост от етническата принадлежност и други фактори. Популации с висока заболеваемост и разпространение на ЗД тип 2 при деца и юноши имат също по-висок риск от ЗД тип 2 в зряла възраст. Най-високите нива на заболеваемост от ЗД тип 2 в по-ранна възраст са установени при коренното канадско население, американските индианци и племето навахо, австралийските аборигени и жителите на остров Тореш проток, афро-американците (31-94 на 100 000 на година). Ранните възрастови групи от Кавказката раса, като напр. тези в Европа и САЩ, са с най-ниски нива на заболеваемост (0.1-0.8 на 100 000 годишно). Разпространението на ЗД тип 2 е най-високо при деца и юноши в Бразилия и Мексико, сред коренното население на САЩ и Канада и сред чернокожото население в Америка (160-3300 на 100 000), а най-ниско в Европа (0.6 до 2.7 на 100 000).

ЗД тип 2 в детска и юношеска възраст има специфичен фенотип и еволюция, характеризиращи се с по-лош гликемичен контрол, по-висок процент на неуспех при монотерапия с метформин, по-бърз функционален спад на бета-клетките от наблюдаваните при ЗД тип 2 в зряла възраст. В сравнение със ЗД тип 1 юношите със ЗД тип 2 са с по-голяма вероятност да имат или да развият други кардиометаболитни рискови фактори като повишено кръвно налягане, повишени триглицериди и централно затлъстяване. Разпространението на някои микроваскуларни усложнения при тях е също 2 до 3 пъти по-високо в сравнение с връстниците им със ЗД тип 1. При юноши със ЗД тип 2 се откриват и предклинични сърдечно-съдови заболявания. Нови данни показват по-висока смъртност в сравнение със същата възраст при наличие на ЗД тип 1, както и в недиабетна популация.

Хипергликемията по време на бременност във възрастта 20-49 г. достига 16.7% от живите раждания, които възлизат на 21.1 млн. От всички случаи 80.3% се дължат на гестационен ЗД, 10.6% – на ЗД, открит преди бременността, 9.1% – на ЗД (включително тип 1 и тип 2), открит за първи път по време на бременността.

ЗД е основна причина за смъртност в световен мащаб. С изключение на смъртността, свързана с пандемията COVID-19, през 2021 г. приблизително 6.7 млн. души на възраст 20-79 год. се счита, че са починали в резултат на ЗД или неговите усложнения. Това съответства на 12.2% от глобалните смъртни случаи по всички причини в тази възрастова група. Приблизително една трета (32.6%) от всички смъртни случаи по причина ЗД се наблюдават при хора в трудоспособна възраст (под 60 г.). Това съответства на 11.8% от общия брой смъртни случаи при хората под 60-годишна възраст.

Актуални промени в избора на терапевтичен подход при захарен диабет тип 2
ЗД тип 2 се характеризира с хронична инсулинова резистентност и неадекватна и отпадаща с времето ß-клетъчна функция. Откриването му често става години след реалното начало на заболяването, поради което още при поставяне на диагнозата повече от половината болни имат усложнения. Интензивното лечение в ранните стадии на заболяването може да доведе до сигнификантно намаляване на риска от поява на макроваскуларни усложнения (сърдечно-съдови, мозъчно-съдови, периферни съдови заболявания). От друга страна, резултатите от обширни рандомизирани проучвания при ЗД тип 2 категорично доказват, че добрият гликемичен контрол забавя настъпването и прогресията и на микроваскуларните усложнения (ретинопатия и нефропатия).

Затова лечението на ЗД тип 2 има за цел не само постигане на оптимален метаболитен контрол, но в по-далечен план и предотвратяване възникването или забавяне развитието на късните микро- и макросъдови усложнения с оглед увеличаване продължителността на живот с добро качество. Тези цели изискват поддържане на добър контрол на кръвната захар, липидните показатели и артериалното налягане за управление на сърдечно-съдовия (СС) риск. Това може да бъде осъществено само с редовно обгрижване на заболелите и осигуряване на активно сътрудничество от тяхна страна, засилване на ангажираността им чрез обучение и текущ самоконтрол.

В последните години международните консенсуси за управление на хипергликемията при ЗД тип 2 се насочиха към индивидуализиране на лечението и целите на гликемичен контрол на базата на съобразяване с фактори от страна на пациентите – персонални характеристики, възможности и предпочитания[2-6]. Натрупаха се данни от широкообхватни клинични проучвания по отношение, от една страна, на ефективността, а от друга – на поносимостта, безопасността и нежеланите ефекти на антидиабетните средства. В консенсусен доклад на Европейската асоциация за изучаване на диабета (EASD) и Американската диабетна асоциация (ADA) от м. октомври 2018 г. за първи път е отразена промяната в парадигмата за лечението на ЗД тип 2)[3]. В Доклада се обръща специално внимание върху необходимостта от преодоляване на клиничната инерция чрез преоценка на лечението и модифициране на всеки 3-6 месеца според актуалните ръководства[3].

В края на м. декември 2019 г. в препоръките на ADA и EASD настъпиха най-важни промени относно мястото на GLP-1 (глюкагоно-подобен пептид-1) рецепторните агонисти и SGLT2 (натриево-глюкозен котранспортер 2) инхибиторите при лицата със ЗД тип 2, носители на висок СС риск[4,6]. Измененията бяха продиктувани от публикуваните през 2019 г. резултати от ефекта на дулаглутид в проучването REWIND (Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes – Изучаване на СС събития със седмичен инкретин при ЗД)[7]. През 2020 г. ADA предприе 3-годишна инициатива за справяне с този проблем като предложи „Манифест за промяна“ – преминаване от подходи, основаващи се само на целите за HbA1c, към независимо от гликемията отчитане наличието на атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване (АССЗ), сърдечна недо­статъчност (СН) и бъбречен риск в съответствие с актуализираните препоръки за лечение на ЗД тип 2[6,8].

Преди да се пристъпи към медикаментозно лечение е необходимо да се подчертае, че още при диагностициране на ЗД трябва да бъде преоценен и съответно променен стилът на живот на засегнатите лица, те да преминат през обучение, да провеждат самоконтрол, да имат определени прицелни нива на кръвна захар HbA1c, изграден хранителен режим, подходяща физическа активност, ограничаване консумацията на алкохол и отказ от тютюнопушене[2-9].

Лечение с перорални и инжекционни неинсулинови антидиабетни средства при ЗД тип 2 се започва при нива на глюкоза на гладно >6.1 mmol/l и на НbА1с>7.0%. Метформин остава средство на първи избор, освен при прояви на непоносимост или противопоказания за приложение. Назначава се непосредствено след диагностициране на заболяването. Ако само с метформин не се постигнат и поддържа прицелен HbA1c за период от 3 месеца, трябва да се добави второ средство.

При по-висок HbA1c (с 1.5% над прицелния) може да се започне направо с комбинация от два медикамента. Ако с тази комбинация не се постига желаният гликемичен контрол, се добавя трети, като се избират препарати с различни и допълващи се механизми на действие[2-9]. Изборът на медикамент, който първи да бъде добавен към метформин или да бъде негова алтернатива, се базира на индивидуалните характеристики – наличие на АСССЗ, СН, хронично бъбречно заболяване (ХБЗ), повишен риск от странични ефекти (хипогликемия, наддаване на тегло, гастроинте­стинални прояви, костни фрактури и пр.), поносимост, цена, възможности и предпочитания[2-9].

Според най-новите препоръки за лечение на ЗДТ2 от 2021 г. има вече разделяне на приоритетите за включване на SGLT2 инхибиторите и GLP-1 рецепторните агонисти при пациенти с маркери за висок риск от развитие или вече проявени АСССЗ, СН или ХБЗ независимо от изходните и индивидуализираните таргетни нива на HbA1c или употребата на метформин. Така GLP-1 рецепторните агонисти с доказани СС ползи са предпочитани при установено АСССЗ, маркери за висок риск за развитие на АСССЗ (възраст ≥55 год. + ЛКХ или >50% стеноза на коронарна артерия, каротидна артерия или артерия на долен крайник). SGLT2 инхибиторите с доказани СС ползи при адекватна еGFR се предпочитат при СН с намалена фракция на изтласкване (СНнФИ) – левокамерна фракция на изтласкване (ФИЛК) <45%. При диабетно бъбречно заболяване и албуминурия отново с приоритет са SGLT2 инхибиторите с доказателства за намаляване прогресията на ХБЗ като първична крайна цел или като допълнителни ефекти в проучванията за СС крайни показатели (Фиг. 1)[9].

Промени по отношение на другите субпопулации без АСССЗ, ХБЗ или СН не са настъпили в актуализираните консенсуси и остават, както следва при пациенти с необходимост от намаляване на риска от хипогликемия се предпочитат DPP-4 инхибитори, GLP-1 рецепторни агонисти, SGLT2 инхибитори или тиазолидиндиони; при пациенти с необходимост от намаляване наддаването на тегло или от снижение на телесното тегло се препоръчват GLP-1 рецепторни агонисти с добра ефикасност за намаляване на телесното тегло или SGLT2 инхибитори. В случаите, когато цената на лечение е проблем, на преден план излизат СУП и тиазолидиндионите.

При изчерпване ефекта на пероралните средства в двойна/тройна комбинация се препоръчва включване на инжекционна терапия – GLP-1 рецепторен агонист или инсулин. При пациенти с изразена хипергликемия (кръвна захар >17 mmol/l или HbA1c ≥10.0–12.0%) може да се включи инсулин в самото начало. Инсулинът е задължителен при катаболни прояви и кетонурия, като след стабилизиране на състоянието е възможно спиране и преминаване към неинсулинови антидиабетни средства. Обичайно се започва с ниска доза базален инсулин (инсулинов аналог) – 0.1-0.2 Е/kg тегло или 10 E/дневно с последващо титриране на дозата до постигане на целите за гликемия на гладно. Заедно с инсулина може да продължи приемът на метформин, да се добавят DPP-4 инхибитори и SGLT2 инхибитори[2-9].

При непостигнат гликемичен контрол с комбинация от базален инсулин и перорални средства, терапията може да се интензифицира с GLP-1 рецепторни агонисти или прандиален инсулин. Разработени са и комбинирани препарати на GLP-1 рецепторен агонист и базален инсулинов аналог (ликсизенатид/гларжин, лираглутид/деглудек). Оптимално покритие на прандиалните инсулинови нужди се постига с базално-болусен режим, включващ добавяне на бързодействащ инсулин/аналог към базалния инсулин. Влиза в съображение стъпаловидният подход с първоначално добавяне само на една инжекция прандиален инсулин преди храненето, което води до най-голямо покачване на постпрандиалната кръвна захар, а впоследствие се добавят съответно втора и трета инжекция на бързодействащ инсулин/аналог. Режимът с инсулинови (аналогови) микстури в две или три апликации дневно също намира приложение при някои пациенти[2-9].

Нови индикации за употреба на SGLT-2 инхибиторите
SGLT2 инхибитори при пациенти със СН без захарен диабет
Наблюденията в големите проучвания за СС резултати при пациенти със ЗД тип 2 и СС риск и последвалите ги мета-анализи, изградиха хипотезата, че SGLT2 инхибиторите изявяват благоприятни СС и бъбречни ефекти, които не са изцяло свързани с гликемичния контрол и насърчиха провеждането на рандомизирани клинични проучвания при пациенти без ЗД.

Така, проучването DAPA-HF (Study to Evaluate the Effect of Dapagliflozin on the Incidence of Worsening Heart Failure or Cardio-vascular Death in Patients With Chronic Heart Failure) – първото за оценка ефекта на дап
аглифлозин върху честотата на влошаване на СН или сърдечно-съдовата смърт при пациенти с хронична СНнФИ със или без ЗД показа, че дапаглифлозин намалява риска от влошаване на СН, подобрява клиничната симптоматика и качеството на живот и повишава преживяемостта при пациенти със СН с намалена ФИЛК, независимо от наличието на ЗД тип 2[10].

В проучването EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) при същата целева популация, но с по-широко застъпване на пациенти със значително намалена ФИЛК и повишени концентрации на N-терминален proВ-тип натриуретичен пептид (NT-proBNP), емпаглифлозин намалява риска от първичния комбиниран краен показател, включително СС смърт и хоспитализация за СН с 25%, независимо от наличието на ЗД и нивото на HbA1c[11]. В последвалия мета-анализ на горните данни обобщено ефектът на SGLT инхибиторите се изразява в 13% намаление на смъртността от всички причини (HR 0.87, 95% CI 0.77-0.98; Р=0.018) и 14% намаление на СС смърт (HR 0.86, 95% CI 0.76-0.98; Р=0.027). SGLT2 инхибицията се асоциира с намаляване с 26% на комбинирания риск от СС смърт или първа хоспитализация за СН, с 25% на риска от повтарящи се хоспитализации за СН или СС смърт и с 31% намаляване на риска от първа хоспитализация за СН. Ефектът е траен и сходен в повечето подгрупи, формирани въз основа на възраст и пол, независимо от наличието или отсъствието на ЗД[12].

Въз основа на горепосочените данни в най-новите препоръки за лечение на СН на Европейското дружество по кардиология (ESC) от 2021 г. SGLT2 инхибиторите дапаглифлозин и емпаглифлозин се препоръчват като първа линия терапия за лечение на пациенти със СНнФИ за намаление на риска от хоспитализация за СН и смъртност с ниво на доказателственост Клас IА, наред с АСЕ-инхибиторите, бета-блокерите, антагонистите на минералокортикоидния рецептор и сакубитрил/валсартан. SGLT2 инхибиторите (ка­на­глифлозин, дапаглифлозин, емпаглифлозин, ертуглифлозин, сотаглифлозин) се препоръчват при пациенти със ЗДТ2 с риск от настъпване на СС събития за намаляване на хоспитализациите за СН, големите СС събития, терминалната бъбречна дисфункция и СС смърт. SGLT2 инхибиторите (дапаглифлозин, емпа­гли­флозин и сотаглифлозин) се препоръчват при пациенти със ЗД тип 2 и СНнФИ за намаляване на хоспитализациите СН и СС смърт[13].

SGLT2 инхибитори при пациенти със СН със запазена фракция на изтласкване
През септември 2021 г. приключилото проучване EMPEROR-Preserved доказа, че емпаглифлозин значително подобрява състоянието на пациенти със СН със запазена фракция на изтласкване (СНзФИ). EMPEROR-Preserved обхваща 5 988 лица със СН, При сравнителен анализ на ефекта на емпаглифлозин спрямо плацебо са установени категорични ползи от приема на емпаглифлозин – сигнификантно намаление от 21% на относителния риск от СС смърт или хоспитализация поради СН при възрастни пациенти със СНзФИ и намаление с 27% относителния риск от първични и последващи хоспитализации поради СН, като значително забавя влошаването и на бъбречната функция. Обобщените данни за профила на безопасност потвърждават добре установения профил на безопасност на медикамента[22].

фигура 1: Разпространение на захарен диабет през 2021 г. и прогноза за 2030 г. и 2045 г.

фигура 2: Разпространение на НГТ през 2021 г. и прогноза за 2030 г. и 2045 г.

,

фигура 3: Разпространение на НГГ през 2021 г. и прогноза за 2030 г. и 2045 г.

Проучването DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Pati­entsWith PReserved Ejection Fraction Heart Failure – Оценка на дапаглифлозин за подобряване на живота на пациенти със СНзФИ) е международно, многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо изпитване при LVEF >40%, сравняващо ефекта на дапаглифлозин срещу плацебо в допълнение към стандартни грижи. Първичната крайна точка е времето до първа СС смърт или влошаване на СН (хоспитализация за СН или спешно посещение по повод СН) с анализи при цялата популация и при подгрупа с LVEF <60%. До момента са рандомизирани 6263 пациенти със и без ЗДТ2 и резултатите се очакват[15].
В ход са и други проучвания при пациенти със СНзФИ с SGLT2 инхибитори, чиито резултати могат да повлияят допълнително на индикациите за приложение на този клас медикаменти и отделни негови пред­ставители в лечението както на СН, така и на ЗД като цяло.

В рамките на по-малко от година след актуализиране на препоръките за лечение на ЗДТ2 се натрупаха още данни по отношение на благоприятните СС и бъбречни ефекти на SGLT2 инхибиторите. Тези ползи се наблюдават при всички пациенти със СН, независимо от пол и възраст, наличие или отсъствие на ЗД, дори и до някаква степен от фракцията на изтласкване – категорично при намалена, но с най-нови данни за положителен ефекти и при запазена такава. Разширяващите се доказателства за комбинирани СС и бъбречни ползи отвъд гликемичния контрол поставят този клас антидиабетни медикаменти на първа линия заедно с утвърдените средства за лечение на СН. n

книгопис:
1. IDF Diabetes Atlas, 10 edition, International Diabetes Federation, 2021.
2. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, et al. American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centred approach. Update to a Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia 2015; 58:429–442.
3. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A Consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018; 61(12): 2461-2498.
4. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes 2019. Diabetes Care 2019; 42, Supplement 1, S1-S109.
5. Препоръки за добра клинична практика по захарен диабет. Българско дружество по Ендокринология, 2019.
6. Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes,2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2020; 63: 221–228.
7. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394(10193):121–130.
8. Schernthaner G, Shehadeh N, Ametov AS, et al. Worldwide inertia to the use of cardiorenal protective glucose-lowering drugs (SGLT2i and GLP-1 RA) in high-risk patients with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol 2020; 19(1):185.
9. American Diabetes Association. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes-2021. Diabetes Care 2021; 44 (Suppl 1): S111-S124.
10. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med 2019; 381: 1995–2008.
11. Packer M, Zannad F. Cardiac and renal outcomes with empagliflozin in heart failure with a reduced ejection fraction. N Engl J Med 2020; 383(15):1413-1424.
12. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ, еt al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR-Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 2020; 396(10254): 819-829.
13. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, еt al. ESC Scientific Document Group, 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2021; 00: 1-128.
14. Anker SD, Butler J, Filippatos G, et al ; EMPEROR-Preserved Trial Investigators. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2021 Aug 27. doi: 10.1056/NEJMoa2107038.
15. Solomon SD, de Boer RA, DeMets D, еt al. Dapagliflozin in heart failure with preserved and mildly reduced ejection fraction: rationale and design of the DELIVER trial. Eur J Heart Fail 2021; 23: 1217–1225.