Остеопороза. Съвременна диагностика и лечение

Въведение
Остеопорозата (ОП) е най-често срещаното метаболитно костно заболяване, което причинява намаляване на костната плътност, нарушаване на костната структура, водещи до влошаване на здравината на костите и повишен риск от счупване. Сама по себе си тя рядко дава клинична изява.

Понякога може да се прояви костна болка в гръдния и поясния отдел на гръбначния стълб, ребрата и подбедриците. Обичайно клинична симптоматика се появява в стадия на усложненията – фрактурите, които са най-тежкото последствие от ОП. Характерно за тях е, че се причиняват от травма, която не би довела до счупване на кост с нормална здравина. Ранната диагноза и подходящото лечение са от съществено значение за тяхното предотвратяване.

Диагноза
Диагнозата се поставя въз основа на комплекс от лабораторни и инструментални изследвания, с които се установява степента на костната загуба, промените в микроархитектурата и състоянието на костната обмяна, както и се изключват съпътстващи заболявания, свързани с костния метаболизъм[1-3,7,8].

Лабораторни изследвания
Те включват както рутинни изследвания, така и специфични за костния метаболизъм показатели:
ПКК, проби за чернодробна и бъбречна функция, общ белтък, албумин, серумен калций и фосфор, алкална фосфатаза, калций и фосфор/24 ч. урина, серумна електрофореза хормони и маркери за костна обмяна – серумни нива на 25/OH/vitamin D, TSH, PTH, естрадиол при жените и общ свободен тесто­стерон при мъжете, маркери за костно изграждане и разграждане.

Оценка на костната минерална плътност (КМП)
Златен стандарт за измерването на КМП е двойноенергийната рентгенова абсорбциометрия (DXA). Според дефиницията на СЗО диагнозата ОП се основава на измерването на КМП с централна DXA.

Дефиниция на СЗО за праговете на КМП:

• Нормална: T-score >-1.0 SD.
• Остеопения: T-score ≥-1.0 SD <-2.5 SD.
• Остеопороза: T-score ≤-2.5 SD.
• Тежка остеопороза: T-score ≤-2.5 SD и преживяна остеопоротична фрактура.

КМП служи и за оценка на фрактурния риск и мониториране на ефекта от лечението. Препоръчителните зони на измерване с диагностична цел са: лумбален гръбнак (предно-задна проекция) и проксимален фемур.

Повторни измервания на КМП се препоръчват при лекувани пациенти за проследяване на ефекта от провежданото лечение и при нелекувани пациенти за определяне на размера на костната загуба. Те трябва да се провеждат на същия апарат, в същата зона, на която са извършени изходните. Интервалите между измерванията на КМП обичайно са 1-1/2 година след започване или смяна на терапията[4,9].

Оценка на костната микроархитектура
КМП не е единствената детерми­нанта на костната здравина и фрактурния риск. Доказателството е, че около 1/3 от пациентите с фрактури са с нормална КМП или остеопения. Микроархитектурата на трабекуларната кост, макро-гео­метрията на кортикалната кост, костната минерализация и търновър са други важни фактори, имащи отношение към тези показатели.

Вече има утвърдена методика за неинвазивна оценка на костната микроархитектура – Trabecular Bone Score (TBS). Изчислява се директно от същото DXA изследване. Устано­вени са сигнификантни корелации между TBS и най-важните параметри на костната микроархитектура – интертрабекуларно разстояние, брой трабекули, свързаност на трабекулите. TBS в допълнение към КМП води до оптимизиране на оцен­ката на костната здравина, фрактурния риск, може да помогне в избора на терапия спрямо микроархи­тектурния статус, както и на мониторирането на терапевтичния ефект[5,10-14].

Рентгеново изследване
Рентгеновото изследване може да установи костната загуба едва когато 30% от костта е загубена. Това е късна диагноза за ОП. Основно се използва за установяване на прешленни фрактури, които в над 50% протичат безсимптомно и се откриват при случайно изследване (необходими са профилни рентгенографии на торакален и лумбален отдел на гръбначния стълб).

Оценка на фрактурния риск
Оценката на фрактурния риск FRAX® е компютърно-базиран алгоритъм, който изчислява 10-годишната вероятност за голяма ОП фрактура (бедро, клинична вертебрална, хумерус или предмишница) и 10-годишната вероятност от бедрена фрактура. Вероятността за фрактури се различава съществено в различните географски региони. От м. декември 2020 г. има разработен специфичен за България FRAX алгоритъм.

FRAX™ аdjusted for TBS
Големият брой публикувани данни за ролята на TBS като предиктор на фрактури е довело до изследване на Шефилдската FRAX™ група върху TBS взаимодействието с FRAX™. Наблюденията (базирани на литературен преглед и мета-анализи) установяват, че TBS сигнификантно прогнозира вертебрални и невертебрални фрактури и смърт както при жените, така и при мъжете, и това е независимо от КМП, клиничните рискови фактори и FRAX™[15-18].

Профилактика
За профилактика на ОП трябва да се мисли още в детска възраст и по време на юношеството. Необходим е достатъчен прием на калций, вит. Д и протеини в храната, участие в динамични спортове, за да се постигне висока пикова костна маса в годините на изграждане на костната система.

От голямо значение при възрастните е начинът на живот, свързан с основните фактори, определящи фрактурния риск. Най-важните от тях са храненето, физическата активност, както и ограничаването на тютюнопушенето, приема на алкохол, предотвратяване на паданията.

Много важен за поддържане на здрава костна система е достатъчният прием на качествен протеин, калций, вит. Д и вит. К2. За пациентите с ОП се препоръчва минимален дневен прием на 1000 mg калций, 800 UI вит. D, 45-75 µg вит. К2 и 1 g/kg телесно тегло белтък. За някои подгрупи – с недо­статъчност или дефицит на вит. D, прием на глюкокортикоиди, дневната му доза може да се увеличи – до 2000-3000 UI или повече дневно.

Лечение
Основна цел на лечението на ОП е да се предотврати възникването на фрактури. Днес съществуват много ефективни терапевтични средства, които имат различен механизъм на действие. Основните групи медикаменти се делят на антирезорбтивни (инхибитори на костната резорбция) и анаболни (костизграждащи).

Инхибитори на костната резорбция
Бифосфонати
Бифосфонатите (БФ) са деривати на неорганичния пирофосфат. Те се характеризират с висок афинитет към костното минерално вещество, преференциално натрупване в местата на активно костно ремоделиране и продължително задържане в човешкия скелет. Синтезирани са множество различни БФ, чиято потен­тност зависи от дължината и структурата на страничната верига.

Механизмите на действие се изразяват в потискане на остеокластната (ОК) диференциация, активност и преживяемост, както и в инхибиране на мевалонатния метаболитен път в ОК, водещо до повишена ОК апоптоза.

Клиничното приложение на БФ включва постменопаузална, сенилна, ювенилна ОП, ОП при мъже, глюкокортикоид-индуцирана, трансплантационно-индуцирана, имобилизационна ОП, ОП, свързана с хормонално лечение при неоплазми, Болест на Paget, Остеогенезис имперфекта, хиперкалциемия, костни метастази при неопластични заболявания.

За лечение на ОП се прилагат следните БФ: Alendronate, Risedronate, Ibandronate, Zoledronic acid. Доказана е тяхната висока ефективност относно редукцията на риска от вертебрални и невертебрални фрактури. Установено е и намаление на риска от счупвания на бедрената шийка (без Ibandronate).

БФ водят до прогресивно увеличение на КМП на всички изследвани места. За правилното им приложение е необходимо задължително комбиниране с вит. D3, К2 и евентуално калциеви добавки. Препаратите имат подобни характеристики, но и някои различия, свързани най-вече със силата на действие и химическия им афинитет към костната тъкан. Това определя различни дозови режими и начин на приложение[19].

Alendronate: Прилага се в еднократна седмична доза от 70 mg, като комбинация с вит. D – 2800 или 5600 UI.
Ibandronate: Прилага се в интермитентен перорален прием от 150 mg 1 път месечно или 3 mg/3 ml интравенозно веднъж на 3 месеца.
Risedronate: Прилага в еднократна седмична доза от 35 mg. Съществуват и комбинирани форми с вит. D.
Zoledronic acid: Прилага се 1 път годишно в доза от 5 mg в интравенозна инфузия (за над 30 минути).
Денозумаб: Денозумаб осъществя­ва нов тип патофизиологично лечение, имитирайки естествените процеси в нормалната кост. Представлява напълно човешко моноклонално антитяло срещу лиганда на рецепторния активатор на нуклеарния фактор NFkB (RANKL).
Механизъм на действие: Свързва се с висок афинитет и специфичност към RANKL, имитирайки ефекта на ендогенния остеопротегерин, което води до блокиране на зреенето, диференциацията, функцията и преживяемостта на ОК; потиска костната резорбция и може да доведе до бързо повишение на КМП и редукция на ОП фрактури; има доказан ефект върху трабекуларна и кортикална кост.

Клиничнотото приложение на Денозумаб включва постменопаузална, сенилна ОП, ОП при мъже, лечение на загубата на костна маса при хормоноаблативна терапия при мъже с рак на простатата и увеличен риск от фрактури, профилактика и лечение на костни метастази от солидни тумори, неоперабилни гигантоклетъчни тумори на костта[21,22]. Denosumab (амп. 60 mg) се прилага в доза 60 mg подкожно на всеки 6 месеца. Важно е да се знае, че след по­стигането на терапевтичната цел лечението с Prolia трябва да бъде последвано от 6-12–месечна терапия с Алендронат или и.в. приложение на золендронова киселина.

Селективни модулатори на естрогеновите рецептори
Представляват нехормонални продукти, които се свързват с естрогеновите рецептори и действат като агонисти или антагонисти, в зависимост от таргетната тъкан. Те имат естроген-агонистичен ефект спрямо костната тъкан и липидите и естроген-антагонистичен ефект върху ендометриума и млечните жлези.

Механизъм на действие:

• Потискане на костното ремоделиране чрез понижение на активността на ОК и същевременно поддържане на физиологичната функция на остеобластите (ОБ).
• Прилагат се два препарата – Ra­lo­xi­fene (таблетка 60 mg/дн.) и Ba­ze­do­xifene (таблетка 20 mg/дн.).

Ефекти:

• Предотвратяване на вертебрални фрактури при постменопаузални жени с ОП.
• Понижена честота и прогресия на инвазивния карцином на гърдата[20].

Стимулатори на костното изграждане

Пептиди на паратиреоидния хормон (ПТХ).

Установено е, че интермитентното приложение на ПТХ под формата на ежедневни подкожни инжекции повишава броя и активността на ОБ и води до увеличена КМП и подобрение на микроархитектурата както на трабекуларната, така и на кортикалната кост.

Клинично приложение:
Лечение на ОП при постменопузални жени и при мъже с повишен риск от фрактури; при неотговарящите на лечението с БФ пациенти; лечение на ОП, свързана с продължително системно лечение с глюкокортикоиди при жени и мъже.

Основната индикация за приложение на ПТХ е високият фрактурен риск при пациенти с предходни фрактури, с ниска костна маса и с множествени рискови фактори. Редуцира честотата на вертебралните и невертебрални фрактури, но не и тези на бедрената кост. Прилага се като синтетичен амино-терминален фра­г­­мент, hPTH (1-34) на ПТХ в доза 20 µg дневно подкожно. Максималната обща продължителност на лечението се ограничава до 2 години.

Ромозозумаб
Ромозозумаб е хуманизирано моноклонално антитяло срещу склеро­стин, който се произвежда в скелета от остеоцитите. Той потиска развитието и активността на ОБ. Това действие ограничава натрупването на костна маса.

Инхибицията му се последва от повишено костно формиране чрез стимулиране на ОБ диференциация и активност. От друга страна, ромозозумаб потиска костната резорб­ция чрез промяна на експресията на ОК регулатори и увеличаване на ОК инхибитори. Двойният ефект на повишеното костно образуване и намалената костна резорбция подобрява костната маса, структура и здравина.

Клинично приложение:
Показан за лечение на ОП при жени в менопауза с висок риск от фрактури, както и за пациенти, при които другите налични терапии за ОП са неуспешни.
Romosozumab се прилага подкожно, 210 mg веднъж месечно, в продължение на 12 месеца.
С помощта на превантивните мерки и провежданото лечение прогресирането на ОП може да бъде забавено и стационирано, а последващите фрактури – значително ог­раничени.
Последните актуализации (2019-2020 г.) на ръководствата за диагноза и лечение на постменопаузална ОП осигуряват общо разбиране на риска от фрактури и са съгласувани по отношение на категоризацията на риска и терапевтичните стратегии[23-26].

1. Борисова, А.-М., С. Захариева, М. Боянов, Р. Рашков, Зл. Коларов, П. Попиванов, Ц. Петранова и съавт. Методическо указание за диагностика и лечение на остеопорозата. Министерство на здравеопазването, С., 2007.
2. Борисова, А.-М., С. Захариева, М. Боянов, P. Ковачева, Р. Рашков, Зл. Коларов, П. Попиванов, А. Шинков и Ц. Петранова. Препоръки за добра практика по остеопороза. Министерство на здравеопазването, С., 2013.
3. Боянов, М. Диагностика на остеопорозата и комплексна оценка на фрактурния риск. – Ендокринология, 14, 2009, № 1, 30-36.
4. Боянов, М. Рентгенова остеодензитометрия и количествен ултразвук на костите в практиката на клинициста. С., ЦМБ, 2007, 48-64.
5. Коларов, Зл. и Р. Несторова. Остеопороза и качество на костта – достижения, нови технологии, нововъзникнали въпроси и нерешени проблеми. – Ревматология, 20, 2012, № 2, 24-30.
6. Петранова, Цв., И. Шейтанов и Й. Шейтанов. Паратхормонът – нова възможност за лечение на остеопорозата. – Ревматология, 2007, № 2, 15-19.
7. Шейтанов, Й. Остеопороза. София, ЦИМ, 2000, 46-49.
8. Baran, D. T., K. G. Faulkner, H. K. Genant et al. Diagnosis and management of osteoporosis: guidelines for the utilization of bone densitometry. – Calcif. Tissue Int., 61, 1997, 433-440.
9. Blake, G. M. et I. Fogelman. Applications of bone densitometry for osteoporosis. – Endocrinol. Metab. Clin. North Am., 27, 1998, 267-288.
10. Hans, D., N. Barthe, S. Boutroy et al. Correlations Between Trabecular Bone Score, Measured Using Anteroposterior Dual-Energy X-Ray Absorptiometry Acquisition, and 3-Dimensional Parameters of Bone Microarchitecture: An Experimental Study on Human Cadaver Vertebrae. – J. Clin. Densitometry, 14, 2011, № 3, 302-312.
11. Hans, D. et al. What should be the intervention thresholds of TBS used as major risk factors of osteoporotic fractures? A Meta-like analysis. – Osteoporos Int., 23, 2012, (Suppl. 2), S85-S386; P542.
12. Hans, D., A. L. Goertzen, M-A. Krieg et al. Bone microarchitecture assessed by TBS predicts osteoporotic fractures independent of bone density: The manitoba study. – J. Bone and Mineral Research, 26, 2011, № 11, 2762-2769.
13. Krieg, M. A. et al. The micro-architecture estimation by TBS discriminate women with and without osteoporotic fracture independently of age, BMI and BMD: The Osteo-Mobile Vaud cohort study. – Osteologie, 21, 2012, A23-A24.
14. Pothuaud, L., P. Carceller et D. Hans. Correlations between grey-level variations in 2D projection images (TBS) and 3D microarchitecture: Applications in the study of human trabecular bone microarchitecture. – Bone, 42, 2008, № 4, 775-787.
15. Kanis, J. A. et al. Task Force of the FRAX Initiative. Interpretation and use of FRAX in clinical practice. – Osteoporos. Int., 22, 2011, 2395-2411.
16. Kanis, J. A., A. Oden, O. Johnell et al. The use of clinical risk factors enhances the performance of BMD in the prediction of hip and osteoporotic fractures in men and women. – Osteoporos. Int., 18, 2007, 1033-1046.
17. Kanis, J. A., O. Johnell, A. Oden et al. FRAX™ and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. – Osteoporos Int., 19, 2008, 385-397.
18. Kanis, J. A., O. Johnell, C. De Laet et al. International variations in hip fracture probabilities: implications for risk assessment. – J. Bone Miner. Res., 17, 2002, 1237-1244.
19. Liberman, U. A., S. R. Br.ll J. Weiss et al.Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. – N. Engl. J. Med., 333, 1995, 1437-1443.
20. Delmas, P. D., N. H. Bjarnason, B. H. Mitlak et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. – N. Engl. J. Med., 337, 1997, 1641-1647.
21. McClung, M. R., S. Boonen, O. Torring et al. Effect of denosumab treatment on the risk of fractures in subgroups of women with postmenopausal osteoporosis. – JBMR, 27, 2012, 1.
22. Cummings, S. R., J. San Martin, M. R. Mc-Clung et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. – N. Engl. J. Med., 361, 2009, 756-765.
23. Camacho PM, et al. Endocr Pract. 2020;26 (Suppl 1):1-46.
24. Shoback D, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3):1-8.
25. Eastell R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2019;104:1595-1622.
26. Kanis JA, et al. Osteoporos Int. 2020;31:1-12.