Промени ли COVID-19 характеристиките на исхемичния мозъчен инсулт?

Човешките коронавируси (CoVs) са идентифицирани за първи път в средата на 60-те години на миналия век и са наречени така заради короната от шипове по повърхността им. Новооткритият през 2019 г. тежък остър респираторен синдром коронавирус 2 (SARS-CoV-2) принадлежи към b-CoV, които също включват SARS-CoV близкоизточен респираторен синдром (MERS-CoV), човешки коронавирус OC43 и HKU1 (HCoV-OC43 и HCoV-HKU1).

Основните целеви клетки за SARS-CoV-2 са епителните клетки на дихателния и стомашно-чревния тракт, които съдържат ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (ACE2), който се използва от вируса за навлизане в клетките. Всъщност има вече немалко доказателства, че SARS-CoV-2 засяга централната нервна система (ЦНС), чрез която също допринася към патофизиологията на COVID-19. Неслучайно, над 40% от пациентите с COVID-19 проявяват поне един неврологичен симптом, а почти 30% от пациентите имат дълготрайни когнитивни нарушения[1].

При изследвания се установяват повишени нива на възпалителни цитокини (IL-6, CXCL8, CXCL10, TGF-β1) в ликвора седмици след инфектирането с COVID-19. Възможни допринасящи фактори за развитието на тези симптоми са: лошо качество на съня, чувство на самота и депресия, повишен стрес или безпокойство, диетични промени, намалена физическа активност или странични ефекти от някои лекарства.

Инфекцията със SARS-CoV-2 засяга човешкия организъм понякога тежко, като може да нанесе увреждания върху различни органи и системи: дихателна, сърдечно-съдова, гастроинтестинална и др. Вирусът SARS-CoV-2 е съпътстван и с ред неврологични прояви и усложнения, с което се повдига въпросът за директната невротропност и невропатогенност на коронавирусите.

Инфекцията със SARS-CoV-2 е свързана с повишена честота на неврологични прояви като: аносмия/хипосмия, главоболие, мозъчно-съдови инциденти, остър трансверзален миелит, миофасциален синдром, нарушения на съня, нарушени паметови способности, „мозъчна мъгла“ (Brain fog), депресия и тревожност, Guillain-Barré Syndrome, енцефалити и енцефалопатии и др.

Постепенно става все по-ясно как COVID-19 уврежда мозъка. Доскоро се считаше, че кръвно-мозъчната бариера пречи на директното проникване на вируса към централната нервна система. Нови доказателства сочат, че вирусът може да атакува директно нервните клетки, да намали притока на кръв към структурите на централната нервна система или да задейства производството на имунни молекули, които увреждат невроните.

Сред всички известни до момента синдроми, острата енцефалопатия е най-често срещаният неврологичен синдром, който се проявява при 50 до 80% от пациентите. Този процент се увеличава с възрастта и при пациенти, лекувани в условията на реанимация. Продължителният престой в интензивно отделение може да причини развитието на енцефалопатии, невропатии и миопатии. Преживелите дългосрочно лечение в интензивно отделение трябва да се оценяват за когнитивни увреди, психическа и/или физическа инвалидизация, за да се предотврати т.нар. „синдром след лечение в интензивно отделение“.

фигура 1: Механизми за мозъчен инсулт при COVID-19[3]. (CE – сърдечен емболизъм, SAO – оклузия на малки артерии, LAA – атеросклероза на големи артерии)

В едно проучване на Оксфордския университет върху 236 379 пациенти, публикувано в сп. Lancet през април 2021 г., е правен анализ на данни от “trinet x” (електронна мрежа от здравни досиета на 81 млн. пациенти) и е сравнена честотата на възникналите неврологични и психиатрични заболявания с тази след грип и други респираторни инфекции[2].

Анализът на корелацията на неблагоприятните последици с тежестта на инфекцията (хоспитализация, интензивна терапия, енцефалопатия) показва, че при над 1/3 от изследваните е поставена неврологична или психиатрична диагноза.

Всеки трети оздравял от COVID-19 развива психически проблеми (депресия или страхова невроза) до 6 месеца след преболедуването. Сред цялата кохорта пациенти, диагностицирани с COVID-19, прогнозната честота на неврологична или психиатрична диагноза през следващите 6 месеца е 33.62% (46.42% за пациентите, лекувани в интензивни отделения – ИО), като 12.84% имат поставена такава диагноза за първи път[2].

По отношение на индивидуалните диагнози в резултатите от проучването сред цялата кохорта с COVID-19 се отбелязват:

• 0.56% мозъчен кръвоизлив
• (2.66% в ИО).
• 2.10% исхемичен инсулт (6.92% за ИО).
• 0.11% Паркинсонизъм
• (0.26% за ИО).
• 0.67% деменция (1.74% за ИО).
• 17.39% тревожно разстройство (19.5% за ИО).
• 1.40% психотично разстройство (2.77% за ИО).

Патофизиологични механизми
Четири възможни патофизиологични механизми изглежда са свързани с тромбемболизъм и инсулт при пациенти с диагноза COVID-19[3]:

• Имуномедиирана тромбоза и хиперкоагулопатия.
• Алтернативен път на ренин-ангиотензиновата система (RAS).
• Кардиоемболия и свързана с COVID-19 кардиопатия.
• SARS-CoV-2-медиирано увреждане на невроваскуларната единица.

Активиране на коагулационния път с повишени D-димер и фибриноген са обща черта на много лица с тежка инфекция с COVID-19[4]. Тази коагулопатия, наречена „коагулопатия, предизвикана от сепсис“ (SIC), е свързана с индуцираното от инфекция системно възпаление и може да допринесе за повишения риск от тромбоза и инсулт. Също така, наличието на антифосфолипидни (aPL) антитела, включително IgA антикардиолипин антитела и IgA и IgG бета 2 гликопротеин I антитела, се съобщава при тежко инфектирани пациенти с множество мозъчни инфаркти. Хиперкоагулацията може да доведе до исхемичен инсулт, венозен тромбемболизъм и парадоксална емболия, което може да обясни развитието на инсулт от запушване на голям съд при млади хора без съдови рискови фактори[5].

COVID-19, подобно на други коронавируси, използва рецептор на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE-2) за навлизане в клетките. Този рецептор се експресира в белите дробове, сърцето, бъбреците и съдовия ендотел. Директната вирусна инвазия на ендотелните клетки причинява възпаление – ендотелит, който е възможно да бъде една от причините за тромботичните усложнения на COVID-19[6]. Освен то­ва, свързването на SARS-CoV-2 с ACE-2 рецептора причинява изчерпване на наличността му чрез ендоцитоза и в крайна сметка понижаване на ренин-ангиотензин системата (RAS).

Това може също да доведе до увеличена симпатикова активност, нарушена авторегулация на артериалното налягане и вазоконстрикция с последваща мозъчна исхемия. Непрекъснатото и неконтролирано активиране на имунната система, причинена от вирусната инфекция, с последващо прекомерно освобождаване на цитокини, т.нар. „цитокинова буря“, е също причина за увреждане на мозъка по време на COVID-19. Цитокините/хемокините потенцират атеросклерозата и руптуриране на атеросклеротични плаки и насложена тромбоза[7]. Различни механизми водят до сърдечни аритмии и интракардиално образуване на тромби, вероятно потенцирано от хиперкоагулобилитета и нарастване на риска от кардиоемболичен инсулт[8].

Някои хора с COVID-19 са особено податливи на увреждане от хипоксемията в резултат на вече съществуваща интракраниална стеноза поради несъответствие между до­ставката на кислород и нуждите[9]. По такъв начин вторична церебрална хипоперфузия при дисрегулация на RAS може да увеличи риска от инсулт както на голям съд, така и на малък и най-вече в зоните с гранично кръвоснабдяване (BZI).

Мозъчните хеморагии, свързани с COVID-19, са много по-рядко срещани от исхемичните удари[10]. Някои механизми, спомагащи за повишен риск от исхемичен инсулт при пациенти с COVID-19, също може да играе роля в развитие на хеморагия. Афинитетът на SARS-CoV-2 към ACE2 рецепторите може да позволи на вируса да увреди директно интракраниалните артерии, което води до разкъсване на съдовата стена. Също така, понижаване на RAS може да повиши кръвното налягане и съответно риска от хеморагичен инсулт при хипертоници. Целостта на BBB може да бъде нарушена от масивното освобождаване на цитокини и протеази, което съпровожда имунния отговор към SARS-CoV-2 инфекция. Така могат да се обяснят и случаите на хеморагична задна обратима енцефалопатия синдром (PRES) и хеморагична трансформация на исхемичните инсулти, които са докладвани при пациенти с COVID-19.

Според няколко проучвания преобладава оклузия на големи съдове (LVO). Инфекцията със SARS-CoV-2 е свързана с протромботично състояние, причиняващо венозен и артериален тромбоемболизъм и повишени нива на D-димер. В допълнение към хиперкоагулацията са предложени и два други механизма – включително васкулит и кардиомиопатия, причина за различни подтипове на исхемичен инсулт[11]. Трябва да се отбележи, че при COVID-19 много оклузии на големи артерии може да не се дължат на атеросклероза, а на емболизация.

Васкулитът на ЦНС, дължащ се на COVID-19, е описан като рядка причина за множество исхемични инсулти с нормален коагулационен статус при млади пациенти. Експресията на ACE2 рецептора в неврони и мозъчни ендотелни клетки показва по-високо ниво на инвазивност за SARS-CoV-2 в сравнение с други коронавируси (SARS и близкоизточен респираторен синдром). Varga ej al.[9] са доказали директна вирусна инфекция на ендотелните клетки и дифузно ендотелно възпаление. Тази ендотелна дисфункция може да доведе до вазоконстрикция и разрушаване на кръвно-мозъчната бариера с церебрална исхемия и възпаление. Резултатите от невроизобразяващи изследвания предполагат възможността за увреждане на малките интракраниални съдове при разпределението на дисталните перфориращи артерии. Асоциацията на исхемични и хеморагични лезии предполага васкулит.

Септично-подобната коагулопатия допълнително може да доведе до церебрална венозна тромбоза (CVT), белодробна емболия и в крайна сметка дисеминирана интравазална коагулопатия при пациенти с COVID-19.

Астроцитите в мозъка осигуряват трофиката на невроните и поддържат нормалната мозъчна функция. Като такива те се считат за ключови клетки, осигуряващи хомеостазата в ЦНС[12]. Освен това астроцитите осигуряват благоприятна среда за подпомагане на репликацията на вируси, тъй като те подпомагат аеробната гликолиза. Тази специална адаптация на метаболизма е известна при бързоделящи се клетки и при клетки, подложени на пластични промени, въпреки наличието на адекватни нива на кислород. Явлението е известно като „ефект на Warburg“, описан при раковите клетки. Следователно невроинфекцията допринася за патофизиологията на COVID-19 чрез нарушена астроглиална функция.

Инфектираните астроцити могат да обяснят някои от неврологичните синдроми като умора, депресия и „мозъчна мъгла“. Астроцитите вероятно функционират неправилно в резултат от засягане на генната експресия.

Друг аспект, който трябва да бъде изяснен в бъдещи проучвания, е дали активирането на астроцитите, което евентуално настъпва след SARS-CoV-2 инфекция, засяга целостта на BBB. Астроцитите са структурно и функционално важни за функцията на BBB, тъй като те обвиват мозъчните капиляри и осигуряват необходими разтворими сигнални фактори за образуване на тесни връзки[13,14]. Възможно е астроцитна инфекция и/или активиране да водят до нарушаване на тази бариера, което води до инвазия на токсични молекули и имунни клетки в мозъка.

Подобно на други вируси (напр. грипен вирус, ХИВ и херпес симплекс вирус тип 1), които нахлуват в ЦНС и се активират възпалителни и имунни отговори[15,16], инфекцията със SARS-CoV-2 сама по себе си може да бъде експозом фактор (т.е. всички негенетични експозиции на индивида през целия му живот), допринасящ за риска за развитие на неврологични разстройства. Външните фактори, като замърсяване на въздуха, диета с високо съдържание на мазнини, консумация на рафинирани въглехидрати, консумацията на никотин и някои лекарства, се предполага, че оказват влияние върху хода на заболяването при COVID-19 чрез нивото на ACE2 експресия и възпаление в специфични тъкани[17,18].

По аналогия, COVID-19 може до известна степен да бъде свързан с чревната микробиота и механизмите на вродения имунитет. При стареене и различни патологии астроцитите претърпяват морфофункционално ремоделиране, включително атрофия, астения и загуба на функция[19-21].

Перицитите са клетки, открити в най-малките кръвоносни съдове в човешкото тяло, включително и в мозъка. При експериментални проучвания е установено, че при заразяване със SARS-CoV-2 се блокира функцията на рецепторите, разположени върху перицитите, което причинява свиване на капилярите и намаляване на кръвоснабдяването в съответната зона. Перицитите участват в поддържането на нормалната мозъчно-съдова функция и играят важна роля в патогенезата на исхемичния инсулт. Терапевтични стратегии, насочени към перицитите, биха могли да бъдат ефективни при лечение на исхемичен инсулт.

Протеинът RGS5, който регулира съдовото развитие, беше идентифициран като биомаркер на перицитите[22]. Озен et al.[23] установяват, че броят на перицитите се увеличава и щетите на BBB са намалели значително след като RGS5 генът е блокиран в експериментални модели на мозъчен инсулт.

Аквапорин-4 AQP4 е протеин на водния канал, експресиран върху астроцититите и играе важна роля за целостта на BBB. Tight junction proteins (TJs) имат важна роля в поддържането на BBB, и техните уникалната експресия в мозъка корелира с BBB пропускливостта. При остър инсулт има разграждане на TJs, което води до загуба на съдова цялост.

По този начин насочването към RGS5 може да бъде потенциална терапевтична стратегия за лечение на исхемичен инсулт.

Sun M. et al.[24] установяват, че делеция на сентрин/SUMO-специфична протеаза 1 (SENP1) в перицитите намаляват размера на инфаркта и двигателната дисфункция след мозъчна исхемия, но няма ефект върху когнитивните функции. Те също установяват, че нокдаунът на SENP1 в перицитите активира апоптозата и разрушава целостта на клетъчна бариера in vitro. Тези констатации предполагат, че насочването SENP1 в перицитите може да бъде нов терапевтичен метод за исхемичен инсулт[24].

Друго проучване установява, че намаляването на церебровентрикуларен плейотропин PTN (невротрофичен растежен фактор), извлечен от перицит, прави невроните уязвими към исхемично увреждане. Това проучване показва, че загубата на перицити е тясно свързана с остър циркулаторен колапс и загуба на PTN. Тези констатации предполагат, че прилагането на PTN може да бъде потенциален терапевтичен метод[25].

Shibahara, T. et al.[26] демонстрират, че чрез тромбоцито-свързания растежен факторен рецептор (PDGFR) може да се подпомогне функционалното възстановяване след остър исхемичен инсулт чрез засилване на образуването на периинфарктни олигодендроцити и астроцити пролиферация.

Освен това, перицитите развиват мултипотентност след експериментална исхемия при мишки, и тези индуцирани от исхемия мултипотентни стволови клетки (iSCs) може да допринесат за процеса на неврогенеза. Това свойство на перицитите обещават голям потенциал в лечението на мозъчно-съдовите заболявания[27]. Перицити от индуцирани плурипотентни стволови клетки (iPSC) също се очаква да бъдат използвани в автотрансплантационна терапия при исхемичен инсулт[28,29]. Въпреки че е постигнат значителен напредък в идентифициране функцията на перицитите в патогенезата на исхемичен инсулт, доста ключови въпроси остават. Понастоящем все още няма перицит-специфични маркери.

Освен това перицитите са разнообразни популации и различните видове перицити могат да играят различни роли при мозъчна исхемия.

Телемедицината има нарастваща роля в оценката и лечението на острия инсулт в настоящата пандемична обстановка – в оценката на инсулта в амбулаторно и стационарно ниво, при проследяване на пациенти с тежки неврологични дефицити или дори при включване на пациенти с инсулт в изследователски проучвания. Въпреки това тя никога няма да замени клиничния преглед и непосредствения контакт пациент–лекар. Ролята на телемедицината в ерата на пандемията от COVID-19 ще разкрие обаче важни бъдещи перспективи за преоткриване на грижите за инсулт в световен мащаб.

Вече знаем, че SARS-CoV-2 може да бъде свързан с повишен риск от остър инсулт, най-често исхемичен[30]. И все пак, какви подтипове исхемичен инсулт са по-чести при пациенти с инфекция с COVID-19? Ако получим отговор на този въпрос, може да успеем да предприемем допълнителни стъпки към по-целенасочено лечение на исхемичен инсулт при COVID-19 и да подобрим прогнозирането на резултатите, което е важно в настоящата и бъдещи епидемични ситуации. n

книгопис:
1. Budson A. E., MD, The hidden long-term cognitive effects of COVID-19, Harvard University, Author at Harvard Health Blog, October 08, 2020, updated march 04, 2021.
2. Taquet M., J.R. Geddes, M. Husain, S. Luciano, PJ Harrison. 6-month neurological and psychiatric outcomes in 236 379 survivors of COVID-19: a retrospective cohort study using electronic health records, The Lancet Psychiatry, Open AccessPublished April 06, 2021 DOI:https://doi.org/10.1016/S2215-0366(21)00084-5.
3. Spence J.D., G.R. de Freitas, L.C. Pettigrew, D.S. Liebeskind et al, Mechanisms of Stroke in COVID-19, Cerebrovasc Dis, 2020 Jul 20, 49(4):451-458.
4. Werring D.J. et al. Characteristics of ischaemic stroke associated with COVID-19. Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry Published Online First: 30 April 2020. doi: 10.1136/jnnp-2020-323586 https://jnnp.bmj.com/content/early/2020/04/30/jnnp-2020-323586.
5. Jeffrey M. Katz, MD; Richard B. Libman, MD; Jason J. Wang , PhD; Pina Sanelli, MD; Christopher G. Filippi, MD; Michele Gribko , DNP; Steven V. Pacia, MD; Ruben I. Kuzniecky, MD; Souhel Najjar , MD; Salman Azhar, MDCerebrovascular Complications of COVID-19. https://www.ahajournals.org/doi/suppl/10.1161/STROKEAHA.120.031265.
6. Han H, Yang L, Liu R, Liu F, Wu K, Li J, et al. Prominent changes in blood coagulation of patients with SARS-CoV-2 infection. Clin Chem Lab Med. 2020;0(0).
7. David Spence J., Gabriel R. de Freitas, L. Creed Pettigrew, Hakan Ay, David S. Liebeskind, Carlos S. Kase, Oscar H. Del Brutto, Graeme J. Hankey, Narayanaswamy Venketasubramanian. Mechanisms of Stroke in COVID-19. Cerebrovasc Dis. DOI: 10.1159/000509581.
8. Hanafi R., P.-A. Roger, B. Perin, G. Kuchcinski, N. Deleval, F. Dallery, D. Michel, L. Hacein-Bey, J.-P. Pruvo, O. Outteryck, and J.-M. Constans. COVID-19 Neurologic Complication with CNS Vasculitis-Like Pattern. AJNR Am J Neuroradiol 41:1384–87 Aug 2020 www.ajnr.org.
9. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 2020;6736:19–20.
10. Cavalcanti D.D., E. Raz, M. Shapiro, S. Dehkharghani, S. Yaghi, K. Lillemoe, E. Nossek, J. Torres, R. Jain, H.A. Riina, A. Radmanesh, and P.K. Nelson. Cerebral Venous Thrombosis Associated with COVID-19. Cavalcanti Aug 2020 www.ajnr.org.
11. Klein D. E., Richard Libman, Claudia Kirsch, COVID-19 in the Young, Journal of Stroke Cerebrovascular Diseases (2020), doi:https://doi.org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.104989.
12. Verkhratsky, A., Augusto-Oliveira, M., Pivori¯unas, A., Popov, A., Brazhe, A., and Semyanov, A. (2020). Astroglial asthenia and loss of function, rather than reactivity, contribute to the ageing of the brain. Pflugers Arch. [Online ahead of print]. doi: 10.1007/s00424-020-02465-3.
13. Cabezas, R., Avila, M., Gonzalez, J., El-Bachá, R. S., Báez, E., García-Segura, L. M., et al. (2014). Astrocytic modulation of blood brain barrier: perspectives on Parkinson’s disease. Front. Cell. Neurosci. 8:211. doi: 10.3389/fncel.2014.00211.
14. Colombo, E., and Farina, C. (2016). Astrocytes: key Regulators of Neuroinflammation. Trends Immunol. 37, 608–620. doi: 10.1016/j.it.2016.06.006
15. De Chiara, G., Marcocci, M. E., Sgarbanti, R., Civitelli, L., Ripoli, C., Piacentini, R., et al. (2012). Infectious agents and neurodegeneration. Mol. Neurobiol. 46, 614–638. doi: 10.1007/s12035-012-8320-7.
16. Zhou, L., Miranda-Saksena, M., and Saksena, N. K. (2013). Viruses and neurodegeneration. Virol. J. 10:172. doi: 10.1186/1743-422x-10-172.
17. Naughton, S. X., Raval, U.,Harary, J. M., and Pasinetti, G. M. (2020). The role of the exposome in promoting resilience or susceptibility after SARS-CoV-2 infection. J. Expo. Sci. Environ. Epidemiol. 30, 776–777. doi: 10.1038/s41370-020-0232-4.
18. Hu, H., Zheng, Y., Wen, X., Smith, S. S., Nizomov, J., Fishe, J., et al. (2021). An external exposome-wide association study of COVID-19 mortality in the United States. Sci. Total Environ. 768, 144832–144832. doi: 10.1016/j.scitotenv.2020.144832.
19. Plata, A., Lebedeva, A., Denisov, P., Nosova, O., Postnikova, T. Y., Pimashkin, A., et al. (2018). Astrocytic Atrophy Following Status Epilepticus Parallels Reduced Ca(2+) Activity and Impaired Synaptic Plasticity in the Rat Hippocampus. Front. Mol. Neurosci. 11:215. doi: 10.3389/fnmol.2018.00215.
20. Verkhratsky, A., Parpura, V., Rodriguez-Arellano, J. J., and Zorec, R. (2019). Astroglia in Alzheimer’s Disease. Adv. Exp. Med. Biol. 1175, 273–324.
21. Verkhratsky, A., Parpura, V., Vardjan, N., and Zorec, R. (2019). Physiology of Astroglia. Adv. Exp. Med. Biol. 1175, 45–91.
22. Bondjers, C., Kalén, M., Hellström, M., Scheidl, S. J., Abramsson, A., Renner, O., et al. (2003). Transcription profiling of platelet-derived growth factor-Bdeficient mouse embryos identifies RGS5 as a novel marker for pericytes and vascular smooth muscle cells. Am. J. Pathol. 162, 721–729. doi: 10.1016/s0002-9440(10)63868-0.
23. Özen, I., Deierborg, T., Miharada, K., Padel, T., Englund, E., Genové, G., et al. (2014). Brain pericytes acquire a microglial phenotype after stroke. Acta Neuropathol. 128, 381–396. doi: 10.1007/s00401-014-1295-x.
24. Sun, M., Chen, X., Yin, Y. X., Gao, Y., Zhang, L., Chen, B., et al. (2020). Role of pericyte-derived SENP1 in neuronal injury after brain ischemia. CNS Neurosci. Ther. 26, 815–828. doi: 10.1111/cns.13398.
25. Nikolakopoulou, A. M., Montagne, A., Kisler, K., Dai, Z., Wang, Y., Huuskonen, M. T., et al. (2019). Pericyte loss leads to circulatory failure and pleiotrophin depletion causing neuron loss. Nat. Neurosci. 22, 1089–1098. doi: 10.1038/s41593-019-0434-z.
26. Shibahara, T., Ago, T., Nakamura, K., Tachibana, M., Yoshikawa, Y., Komori, M., et al. (2020). Pericyte-mediated tissue repair through PDGFRb promotes peri-infarct astrogliosis, oligodendrogenesis, and functional recovery after acute ischemic stroke. eNeuro 7:ENEURO.0474-19.2020.
27. Geranmayeh, M. H., Rahbarghazi, R., and Farhoudi, M. (2019). Targeting pericytes for neurovascular regeneration. Cell Commun. Signal. 17:26.
28. Faal, T., Phan, D. T. T., Davtyan, H., Scarfone, V. M., Varady, E., Blurton-Jones, M., et al. (2019). Induction of mesoderm and neural crest-derived pericytes from human pluripotent stem cells to study blood-brain barrier interactions. Stem Cell Rep. 12, 451–460. doi: 10.1016/j.stemcr.2019.01.005.
29. Stebbins, M. J., Gastfriend, B. D., Canfield, S. G., Lee, M.-S., Richards, D., Faubion, M. G., et al. (2019). Human pluripotent stem cell–derived brain pericyte–like cells induce blood-brain barrier properties. Sci. Adv. 5:eaau7375. doi: 10.1126/sciadv.aau7375.
30. Nannoni St, Rosa de Groot, Steven Bell and Hugh S Markus. Stroke in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Stroke, 2021, Vol. 16(2) 137–149.