Протрахираният бактериален бронхит: една подценявана причина за хронична или рекурентна влажна кашлица в детска възраст

Въведение
Кашлицата е един от най-честите симптоми, поради които родителите на деца в предучилищна възраст посещават детски кабинет. Тези малки пациенти представляват диагностично и терапевтично предизвикателство не само за общопрактикуващите лекари, но и за детските пулмолози. Като хронична в детската възраст се обозначава кашлица с продължителност над 4 седмици[1].

Основната причината за такова времево разделяне на остра и хронична кашлица е, че 3 до 4 седмици е перио­дът, необходим за възстановяването от най-често срещаните инфекциозни причини за кашлица, като същевременно позволява да се идентифицират онези деца, които биха се нуждаели от по-нататъшни изследвания. Хроничната кашлица се подразделя на „специфична“, характерна за дадено заболяване и „неспецифична“, при която точна зависимост не може да се установи. Според проучване повече от 80% от пациентите с този симптом търсят медицинска помощ над 5 пъти годишно, а повече от 50% посещават лекарски кабинет над 10 пъти годишно[2]. Хроничната кашлица оказва негативно влияние върху съня, учебния процес и качеството на живот както на болното дете, така и на цялото му семейство.

Хроничната кашлица може да се дължи на редица заболявания като бронхиална астма, инфекция на горните дихателни пътища (ИГДП), протрахиран бактериален бронхит (ПББ), както и хронични супуративни заболявания на дихателната система (ХСЗДС), като бронхиектатична болест. Първоначалната дефиниция на ПББ включва следните критерии[3]:

• Анамнеза за хронична влажна каш­лица (>4 седмици).
• Положителен микробиологичен ре­зул­тат от бронхоалвеоларен лаваж (БАЛ).
• Повлияване от двуседмична терапия с перорален амоксицилин/клавуланова киселина.

Десет години по-късно тази дефиниция се модифицира поради невъзможността за извършване на БАЛ при много от децата[4]. Понастоящем оригиналната дефиниция се обозначава като „ПББ-микро“, докато при „ПББ-клинична“ отпада нуждата от провеждане на БАЛ, но се набляга на активното търсене и изключване на алтернативни диагнози. По дефиниция не се изисква идентифициране на бактериалната инфекция чрез други методи, например индуцирана храчка. Такова изследване е по-лесно осъществимо и финансово необременяващо, и в проучвания показва резултати, сравними с тези от БАЛ[5]. Европейската респираторна асоциация (ERS) дефинира и така наречения „ПББ-продължителен“ като „ПББ-микро“ или „ПББ-клиничен“, за чието овладяване е необходимо 4-седмично антибиотично лечение, както и „рецидивиращ ПББ“, при който има повече от три епизода на ПББ годишно[4].

Клинични характеристики и диагноза
Няколко проучвания оценяват кохорти деца, насочени към специалист поради хронична влажна кашлица. Авторите намират, че ПББ е основната причина (39.8%), последвана от естественото отшумяване на кашлицата в 22.2%, докато астма, ГЕРБ и кашлица при болести на ГДП, типични за възрастни пациенти, общо се установяват при по-малко от 10% от децата[3]. В проучването прави впечатление малката средна възраст на пациентите (2.6 години), което показва, че ПББ е болест предимно на предучилищната възраст, но не са изключение и децата над 12 години.

Преобладаващата диагноза на насочване е бронхиална астма в 54%, което разкрива риска от ненужно продължително кортикостероидно лечение при непознаване на заболяването ПББ. Въпреки че обикновено родителите съобщават за „свиркащо дишане“ и хрипове, аускултаторно специалистите установяват влажни хрипове, провеждащи се по гръдната стена или крепитации. Наличието на атопично заболяване или експозиция на цигарен дим е еднаква за децата със и без ПББ.

По-обширно проучване, включващо 346 деца от пет големи болници в Австралия, насочени за първи път към специалист поради хронична влажна кашлица, отново показва, че ПББ е най-често поставяната дефинитивна диагноза, но при 17.6% от децата се установява сериозно подлежащо заболяване – бронхиектатична болест, хронична аспирация, муковисцидоза[6]. Тези резултати показват, че хроничната влажна кашлица е чадър, под който се крият много заболявания и поставянето на диагнозата ПББ трябва да става едва след внимателното им изключване. В ежедневната практика изключително полезен е алгоритъмът, създаден от работна група към ERS (Фиг. 1)[7].

фигура 1: Диагностичен алгоритъм при ПББ[6-8]

Диагнозата на ПББ е предимно клинична, тъй като при рутинно провежданите изследвания липсват специфични промени. Рентгенографията на бял дроб и сърце обикновено се интерпретира като нормална или с перибронхитни изменения. По-чувствителен метод за визуализиране на начални, фини промени е скенерът с висока резолюция (HRCT).

Функционалното изследване на дишането (спирометрия) при по-големите деца, също е в референтни стойности. Хематологичните показатели ПКК и CRP, най-често не дават индикации за възпалителна активност. Препоръчително е взимането на дълбок трахеален аспират или индуцирана храчка за микробиологично изследване преди започването на антибиотично лечение. Положителният резултат потвърждава диагнозата ПББ, но чувствителността на микробиологичните тестовете е ниска[4]. Макар че изследването на БАЛ се приема като златен стандарт за диагностика на ПББ, провежданото антибиотично лечение в рамките на месец преди фибро-бронхоскопията води до отрицателни резултати, дори при наличие на изявени клинични симптоми[9]. Най-характерната находка при бронхоскопията е увеличеният бронхиален секрет и отокът на долните дихателни пътища.

Диференциална диагноза
Най-честата диференциална диагноза (ДД) на ПББ е с продължителна кашлица след няколко застъпващи се вирусни инфекции, което е чест сценарий в ранната детска възраст. В тези случаи обикновено имаме вълнообразно протичане с периоди на подобрение, последвани от ново влошаване, докато при ПББ кашлицата е ежедневна, еднотипна, влажна, дълбока. Друга честа причина за хронична влажна кашлица е адено-тонзиларната хипертрофия. Винаги трябва насочено да се пита за консумация на ядки и респираторна драма поради наблюдението, че родителите често не са запознати с препоръките за забрана на прием на цели ядки в предучилищна възраст.

Особено внимание се обръща на пациентите с рецидивиращи или непълно повлияващи се епизоди на ПББ. В тези случаи в ДД план е необходимо да се изключат: муковисцидоза, първична цилиарна дискинезия, имунни дефицити, хронична аспирация при невромускулни заболявания или дисфункционално преглъщане. Под внимание се взима и бронхиалната астма, но тя не е причина за изолирана хронична влажна кашлица и се потвърждава с доказване на обратима бронхиална обструкция.

Етиопатогенеза
При различни проучвания, обобщаващи резултати от БАЛ при ПББ, най-често се изолират нетипизируеми Haemophilus influenzaе (NTHi) в 34.5-49%, следвани от Streptococcus pneumoniae (20-39%), Moraxella ca­tar­rha­lis (19-43%) и Staphylococcus aureus (5-12%)[10]. Необходимо е да се отбележи, че полимикробните инфекции, включващи повече от един патоген, са честа находка от БАЛ на деца с ПББ (30-50%)[10].

Бактериални патогени и микробиом
В редица проучвания, насочени към изучаване на микробиома на долни дихателни пътища (ДП) при деца с ПББ, бронхиектазии и муковисцидоза, не се установяват големи различния в състава на микроорганизмите. Ключов микроорганизъм и при трите групи деца е H. influenzae, както и орални аероби и анаероби (напр. Prevotella melaninogenica)[11]. При срав­няване микробиотата на здрави деца и деца с ПХБ се установява разлика в микробното богатство. При децата с ПХБ доминират протеобактерии със сигнификантно преобладаване на Haemophilus и Neisseria[12,13]. В скорошно проучване се установяват повече от един патоген в БАЛ на деца с ПББ, като в допълнение високото микробно число на бактериалната биомаса в БАЛ корелира силно със степента на неутрофилно възпаление. Предполага се, че възпалението на ДП не се причинява от един-единствен доминиращ патоген, а е резултат от взаимодействието му с променена по състав микробиота (напр. преобладаване на Prevotella)[14]. Това може да обясни защо при деца с хронична влажна кашлица и възпаление на долни ДП без доказан патоген, също има отговор от антибиотичното лечение[15].

Формиране на биофилм
По дефиниция биофилмът представлява „съвкупност от свързани с повърхността микробни клетки, които са затворени в матрица от извънклетъчна полимерна субстанция; бактериалният растеж и активност се засилват значително от включването на повърхност, към която тези организми биха могли да се прикрепят”[16]. Така оформената матрица намалява проникването на антибиотици, предпазвайки бактериите от антибактериалното им действие[17]. Разпространението на един доминиращ вид микроорганизми или смесена популация в биофилм води до хронично възпалително състояние, създаващо благоприятна среда за бактерии като нетипизируемия H. influenzae (NTHi)[18].
Предшестваща вирусна инфекция може да бъде предразполагащ фактор както за повърхностно прикрепване на бактериите, така и за формиране на биофилм. Вирусни инфекции могат да бъдат и отключващ фактор за обостряне на ПББ, при което от биофилма се отделя и разраства „планктонен“ (свободен) микроорганизъм, генериращ засилване на възпалителния отговор[18-20]. Наличието на биофилм може да бъде причина за нужда от продължителна антибиотична терапия и се доказва в БАЛ при деца както с бронхиектазии, така и с ПББ[3].

Предразполагащи фактори
Асоциация с лезии на големите ДП (трахео-бронхомалация)

Връзката между наличието на увреда на дихателните пътища и рецидивиращите бронхити е добре известна[21]. Често при деца с ПББ се установява придружаваща малация на ДП[20]. От една страна, малацията влошава ефективността на мукоцилиарния клирънс и оттам предразполага към развитие на ПББ. От друга страна, възпалението в бронхиалната стена е предразполагащ фактор за развитие на малация и задвижването на порочен кръг[3,22]. В литературата се съобщава честота на трахео и/или бронхомалация в 68 до 74% от случаите с ПББ. Малацията на дихателните пътища най-общо намалява ефективността на кашлицата и нарушава нормалния мукоцилиарен клирънс, които представляват ключови механизми за очистване на бактериите от дихателните пътища[23].

Имунитет и възпаление
Децата с ПББ обичайно нямат имунен дефицит, респективно имат нормални за възрастта серумни нива на имуноглобулини (IgG, IgA, IgM и IgE) и нормален антителен отговор към протеини (тетанус) и конюгирани протеин-полизахариди (напр. нормален ваксинален отговор спрямо H. influenzae тип b)[19,10,24-27].

ПББ и бронхиектазии:
През 2008 г. Chang et al. предлагат парадигмата, че ПББ, ХСЗДС и бронхиектазиите споделят общи подлежащи патобиологични механизми и имат различна прогресия в зависимост от степента на тежест[10]. Общите черти са хроничната влажна кашлица, наличието на дефектен мукоцилиарен клирънс, ендобронхиал­на бактериална инфекция и неутрофилно възпаление на дихателните пътища[28]. Главните различия между тези състояния са различната степен на клинична тежест, подобрението след 2-4 седмично адекватно антибиотично лечение при ПББ, както и находката на HRCT[28,29].

В скорошно проспективно лонгитудинално кохортно проучване, в което са проследени 161 деца с ПББ за период от 2 години, са установени два главни предразполагащи фактора за развитие на бронхиектазии – повтарящи се епизоди на ПББ (>3 епизода/годишно) и положителна кул­тура от БАЛ за H. influenzae[19]. Колонизацията с H. influenzae увеличава риска от развитие на бронхиектазии с над 7 пъти[19]. Резултатите от това проучване потвърждават подозираната връзка между ПББ и развитието на бронхиектазии в ранна детска възраст и предлагат проследяване на рисковите деца във времето, както и провеждане на HRCT[30].

Терапевтично поведение и прогноза
Лечението на ПББ е преди всичко антибиотично. Въз основа на предполагаемите микробни причинители, златен стандарт за лечение е амоксицилин-клавуланова киселина.

Използва се висока доза за амоксицилин (90 mg/kg/ден), а стандартният курс е 14 дни[15]. В литературата продължителността на терапията е широко дискутирана. При около 50% от пациентите се наблюдава драматично подобрение след началото на лечението и те са напълно безсимптомни след 2 седмици. При други деца обаче повлияването е непълно или се наблюдава бърз релапс. Проучване показва, че при пациентите, които имат нужда от по-дълги антибиотични курсове за овладяване на симптомите, често се установява подлежаща причина като трахео-бронхомалация или бронхиектазии[30]. Препоръките на Американската торакална асоциация (ATS) залагат на първоначално двуседмично лечение, с цел избягване на страничните ефекти и развитието на антибиотична резистентност[19]. Ако няма пълен клиничен отговор, се препоръчва лечението да бъде удължено до 4 седмици.

Британската торакална асоциация (BTS) препоръчва включване и на физиотерапия за мобилизиране на секретите от въздухоносните пътища въпреки липсата на проучвания, които да доказват ефективността.

Проучванията на естествения ход на ПББ в детска възраст са ограничени. Не е намерен еднозначен отговор на въпроса, доколко ПББ представлява рисков фактор за развитието на ХСЗДС и бронхиектазии, но много наблюдения показват такъв ход. Установяването на Haemophilus influenzaе в бронхиалните секрети е доказан рисков фактор за прогресия в бронхиектатична болест[19].

Заключение
Продължителната кашлица е чест симптом в предучилищна възраст и причина за многократни посещения на ОПЛ. От решаващо значение е лекарят да определи дали симптомите представляват повтарящи се вирусни инфекции с безсимптомни периоди между тях или персистират без промяна за дълъг период от време. Разработването на въпросници за оценка на кашлицата от пациентите ще е в помощ на терапевтите, тъй като перцепцията на симптома от децата и техните родители е много индивидуална.

При подозиране на диагнозата ПББ са необходими усилия за взимане на секрет от долните дихателни пътища за микробиологично изследване – дълбок трахеален аспират, индуцирана храчка. Продължителното антибиотично лечение крие рискове от странични реакции и развитие на антибиотична резистентност, поради което се препоръчва решението за стартиране на лечението и проследяването на децата да се осъществява от специалисти детски пулмолози.

При правилно поставени диагноза и лечение, подобрението на пациента е драматично. Въпреки това е необходимо микробиологично потвърждаване на ерадикацията на инфекцията. При непълен отговор или бърз релапс на симптомите се преминава към разширено диференциално-диагностично търсене и инвазивни изследвания като фибро-бронхоскопия, за да се установят и лекуват своевременно подлежащи състояния.

книгопис:
(1) Morice, A. H.; Millqvist, E.; Bieksiene, K.; Birring, S. S.; Dicpinigaitis, P.; Domingo Ribas, C.; Hilton Boon, M.; Kantar, A.; Lai, K.; McGarvey, L.; Rigau, D.; Satia, I.; Smith, J.; Song, W.-J.; Tonia, T.; van den Berg, J. W. K.; van Manen, M. J. G.; Zacharasiewicz, A. ERS Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Chronic Cough in Adults and Children. Eur. Respir. J. 2020, 55 (1), 1901136. https://doi.org/10.1183/13993003.01136-2019.
(2) Newcombe, P. A.; Sheffield, J. K.; Chang, A. B. Minimally Important Change in a Parent-Proxy Quality-of-Life Questionnaire for Pediatric Chronic Cough. Chest 2011, 139 (3), 576–580. https://doi.org/10.1378/chest.10-1476.
(3) Marchant, J. M.; Masters, I. B.; Taylor, S. M.; Cox, N. C.; Seymour, G. J.; Chang, A. B. Evaluation and Outcome of Young Children With Chronic Cough. Chest 2006, 129 (5), 1132–1141. https://doi.org/10.1378/chest.129.5.1132.
(4) Jochmann, A.; Artusio, L.; Robson, K.; Nagakumar, P.; Collins, N.; Fleming, L.; Bush, A.; Saglani, S. Infection and Inflammation in Induced Sputum from Preschool Children with Chronic Airways Diseases. Pediatr. Pulmonol. 2016, 51 (8), 778–786. https://doi.org/10.1002/ppul.23366.
(5) Chang, A. B.; Robertson, C. F.; Van Asperen, P. P.; Glasgow, N. J.; Mellis, C. M.; Masters, I. B.; Teoh, L.; Tjhung, I.; Morris, P. S.; Petsky, H. L.; Willis, C.; Landau, L. I. A Multicenter Study on Chronic Cough in Children. Chest 2012, 142 (4), 943–950. https://doi.org/10.1378/chest.11-2725.
(6) Kantar, A.; Chang, A. B.; Shields, M. D.; Marchant, J. M.; Grimwood, K.; Grigg, J.; Priftis, K. N.; Cutrera, R.; Midulla, F.; Brand, P. L. P.; Everard, M. L. ERS Statement on Protracted Bacterial Bronchitis in Children. The European respiratory journal. 2017. https://doi.org/10.1183/13993003.02139-2016.
(7) Zgherea, D.; Pagala, S.; Mendiratta, M.; Marcus, M. G.; Shelov, S. P.; Kazachkov, M. Bronchoscopic Findings in Children With Chronic Wet Cough. Pediatrics 2012, 129 (2), e364–e369. https://doi.org/10.1542/peds.2011-0805.
(8) Gallucci, M.; Pedretti, M.; Giannetti, A.; di Palmo, E.; Bertelli, L.; Pession, A.; Ricci, G. When the Cough Does Not Improve: A Review on Protracted Bacterial Bronchitis in Children. Front. Pediatr. 2020, 8. https://doi.org/10.3389/fped.2020.00433.
(9) Wurzel, D. F.; Marchant, J. M.; Clark, J. E.; Masters, I. B.; Yerkovich, S. T.; Upham, J. W.; Chang, A. B. Wet Cough in Children: Infective and Inflammatory Characteristics in Broncho-Alveolar Lavage Fluid. Pediatr. Pulmonol. 2014, 49 (6), 561–568. https://doi.org/10.1002/ppul.22792.
(10) Chang, A. B.; Oppenheimer, J. J.; Weinberger, M.; Rubin, B. K.; Irwin, R. S. Children With Chronic Wet or Productive Cough—Treatment and Investigations. Chest 2016, 149 (1), 120–142. https://doi.org/10.1378/chest.15-2065.
(11) van der Gast, C. J.; Cuthbertson, L.; Rogers, G. B.; Pope, C.; Marsh, R. L.; Redding, G. J.; Bruce, K. D.; Chang, A. B.; Hoffman, L. R. Three Clinically Distinct Chronic Pediatric Airway Infections Share a Common Core Microbiota. Ann. Am. Thorac. Soc. 2014, 11 (7), 1039–1048. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201312-456OC.
(12) Marsh, R. L.; Kaestli, M.; Chang, A. B.; Binks, M. J.; Pope, C. E.; Hoffman, L. R.; Smith-Vaughan, H. C. The Microbiota in Bronchoalveolar Lavage from Young Children with Chronic Lung Disease Includes Taxa Present in Both the Oropharynx and Nasopharynx. Microbiome 2016, 4 (1), 37. https://doi.org/10.1186/s40168-016-0182-1.
(13) Cuthbertson, L.; Craven, V.; Bingle, L.; Cookson, W. O. C. M.; Everard, M. L.; Moffatt, M. F. The Impact of Persistent Bacterial Bronchitis on the Pulmonary Microbiome of Children. PLoS One 2017, 12 (12), e0190075. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0190075.
(14) Marsh, R. L.; Smith-Vaughan, H. C.; Chen, A. C. H.; Marchant, J. M.; Yerkovich, S. T.; Gibson, P. G.; Pizzutto, S. J.; Hodge, S.; Upham, J. W.; Chang, A. B. Multiple Respiratory Microbiota Profiles Are Associated With Lower Airway Inflammation in Children With Protracted Bacterial Bronchitis. Chest 2019, 155 (4), 778–786. https://doi.org/10.1016/j.chest.2019.01.002.
(15) Marchant, J.; Masters, I. B.; Champion, A.; Petsky, H.; Chang, A. B. Randomised Controlled Trial of Amoxycillin Clavulanate in Children with Chronic Wet Cough. Thorax 2012, 67 (8), 689–693. https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2011-201506.
(16) Donlan, R. M. Biofilms: Microbial Life on Surfaces. Emerg. Infect. Dis. 2002, 8 (9), 881–890. https://doi.org/10.3201/eid0809.020063.
(17) Stewart, P. S. Mechanisms of Antibiotic Resistance in Bacterial Biofilms. Int. J. Med. Microbiol. 2002, 292 (2), 107–113. https://doi.org/10.1078/1438-4221-00196.
(18) Ishak, A.; Everard, M. L. Persistent and Recurrent Bacterial Bronchitis—A Paradigm Shift in Ou
r Understanding of Chronic Respiratory Disease. Front. Pediatr. 2017, 5. https://doi.org/10.3389/fped.2017.00019.
(19) Wurzel, D. F.; Marchant, J. M.; Yerkovich, S. T.; Upham, J. W.; Petsky, H. L.; Smith-Vaughan, H.; Masters, B.; Buntain, H.; Chang, A. B. Protracted Bacterial Bronchitis in Children: Natural History and Risk Factors for Bronchiectasis. In Chest; Elsevier Ltd, 2016; Vol. 150, pp 1101–1108. https://doi.org/10.1016/j.chest.2016.06.030.
(20) Wang, Y.; Hao, C.; Ji, W.; Lu, Y.; Wu, M.; Chen, S.; Wang, K.; Shao, X. Detecting Respiratory Viruses in Children with Protracted Bacterial Bronchitis. Respir. Med. 2019, 151, 55–58. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2019.04.003.
(21) Boogaard, R.; Huijsmans, S. H.; Pijnenburg, M. W. H.; Tiddens, H. A. W. M.; de Jongste, J. C.; Merkus, P. J. F. M. Tracheomalacia and Bronchomalacia in Children. Chest 2005, 128 (5), 3391–3397. https://doi.org/10.1378/chest.128.5.3391.
(22) Chang, A. B. Bronchoscopic Findings in Children with Non-Cystic Fibrosis Chronic Suppurative Lung Disease. Thorax 2002, 57 (11), 935–938. https://doi.org/10.1136/thorax.57.11.935.
(23) Fahy, J. V.; Dickey, B. F. Airway Mucus Function and Dysfunction. N. Engl. J. Med. 2010, 363 (23), 2233–2247. https://doi.org/10.1056/NEJMra0910061.
(24) Baines, K. J.; Upham, J. W.; Yerkovich, S. T.; Chang, A. B.; Marchant, J. M.; Carroll, M.; Simpson, J. L.; Gibson, P. G. Mediators of Neutrophil Function in Children With Protracted Bacterial Bronchitis. Chest 2014, 146 (4), 1013–1020. https://doi.org/10.1378/chest.14-0131.
(25) Chang, A. B.; Yerkovich, S. T.; Gibson, P. G.; Anderson-James, S.; Petsky, H. L.; Carroll, M. L.; Masters, I. B.; Marchant, J. M.; Wurzel, D.; Upham, J. W. Pulmonary Innate Immunity in Children with Protracted Bacterial Bronchitis. J. Pediatr. 2012, 161 (4), 621-625.e1. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2012.03.049.
(26) Wang, Y.; Hao, C.; Chi, F.; Yu, X.; Sun, H.; Huang, L.; Wang, M.; Ji, W.; Yan, Y.; Zhu, H.; Shao, X. Clinical Characteristics of Protracted Bacterial Bronchitis in Chinese Infants. Sci. Rep. 2015, 5 (1), 13731. https://doi.org/10.1038/srep13731.
(27) Marchant, J. M.; Gibson, P. G.; Grissell, T. V.; Timmins, N. L.; Masters, I. B.; Chang, A. B. Prospective Assessment of Protracted Bacterial Bronchitis: Airway Inflammation and Innate Immune Activation. Pediatr. Pulmonol. 2008, 43 (11), 1092–1099. https://doi.org/10.1002/ppul.20906.
(28) Chang, A. B.; Upham, J. W.; Masters, I. B.; Redding, G. R.; Gibson, P. G.; Marchant, J. M.; Grimwood, K. Protracted Bacterial Bronchitis: The Last Decade and the Road Ahead. Pediatr. Pulmonol. 2016, 51 (3), 225–242. https://doi.org/10.1002/ppul.23351.
(29) Chang, A. B.; Marchant, J. M. Protracted Bacterial Bronchitis Is a Precursor for Bronchiectasis in Children: Myth or Maxim? Breathe 2019, 15 (3), 167–170. https://doi.org/10.1183/20734735.0178-2019.
(30) Chang, A. B.; Mph, M.; Oppenheimer, J. J.; Fccp, M. M. W.; Rubin, B. K.; Mbchb, C. C. G.; Weir, K.; Msppath, B.; Irwin, R. S.; Fccp, M.; Expert, C.; Panel, C. Management of Children With Chronic Wet Cough and Protracted Bacterial Bronchitis. Chest 2017, 151 (4), 884–890. https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.01.025.