Съвременна терапия за псориазис биологични медикаменти

Псориазис вулгарис е често срещано, хронично, имуномедиирано възпалително заболяване което има кожни и системни прояви. В световен мащаб от псориазис страдат около 1-3% от населението[1]. В България статистиката показва, че около 150 000 души са засегнати от заболяването. Първите прояви на заболяването обикновено започват между 15-25-годишна възраст. Засягат се еднакво и двата пола, заболяването се среща при всички раси и може да се отключи още от ранна детска възраст.

Причините за поява на заболяването не са напълно изяснени. Псориазисът е с мултифакторна етиология (генетични фактори, външни фактори). Под въздействието на разнообразни провокиращи фактори: физични и механични въздействия, инфекции (бактериални, вирусни), психичен стрес, медикаменти и др., настъпва отключване за заболяването[2].

Псориазисът е системно заболяване. Най-често със заболяването е асоцииран метаболитен синдром (хиперлипидемия, захарен диабет тип 2 и артериална хипертония)[3].

Пациентите с псориазис два пъти по-често страдат от сърдечно-съдови заболявания и поява на атеросклеротични плаки. При тях е значително по-висок рискът от миокарден инфаркт и инсулт[4].

Над 30% от пациентите страдат от псориатичен артрит, като се смята, че при около 15% от тях не е диагностициран навреме[5]. Болест­та на Крон и улцерозният колит също често са асоциирани с псориазис. Тежкият псориазис засяга в голяма степен качеството на живот на пациента, като страдат социалните контакти, личните контакти, страда самочувствието на пациента. Затова тези пациенти страдат много по-често от депресия, тревожност, алкохолна зависимост.

При около 90% от пациентите се среща плакатната форма. При тази форма са налице множество еритемо-сквамозни плаки, които са симетрично разположени по лакти, колена, скалп, корем, гръб. Често са засегнати и ноктите. Нокътното засягане е предиктор, че след време ще има и ставно засягане[6]. 80% от пациентите със ставно засягане имат и нокътни промени.

Други форми на псориазис са:

• Инвертен псориазис – засяга гънките и се характеризира с еритемни ерозивни плаки.
• Гутатен псориазис – характеризира се с множество малки дисеминирани плаки. Тази форма най-често се среща в детска възраст.
• Пустулозен псориазис – локализиран или генерализиран. Обривът е представен от множество малки стерилни пустули.

Хистологичните промени на псориатичната плака са акантоза, паракератоза и наличие на възпалителен инфилтрат, съставен от дермални дендритни клетки, макрофаги, Т-клетки и неутрофили. Неоваскуларизацията също е важна характеристика[7].

Псориазисът днес се смята че е имуномедиирано възпалително заболяване. Налице е продължителното възпаление, което води до неконтролирана пролиферация на кератиноцити и дисфункционална диференциация.

В патогенезата на псориазиса са включени: антимикробни пептиди, дендритни клетки, (TNF)-α, IL-23, IL-12, Th17, IL-17 и STAT (Signal Transducer аnd Activator оf Transcription)[8].

Дендритните клетки имат важна роля в началната фаза на възпалението.

Основните антимикробни пептиди, които имат роля в патогенезата на псориазиса, са β-дефензини, S100 протеини и кателицидин. Те се секретират от кератиноцитите, неутрофилите и макрофагите в отговор на цитокинова стимулация. Ролята на β-дефензините в патогенезата на псориазиса не е напълно ясна. S100A7 (psoriasin), S100A8 (calgranulin A), S100A9 (calgranulin B), S100A12 (calgranulin C), и S100A15 са силно експресирани при псориазис. S100A7 (псориазин) се смята за мощен и селективен хемотаксичен възпалителен протеин за Т-клетките и неутрофилите при псориазис.

Кателицидин LL37 медиира активирането на pDCs (плазмоцитните дендритни клетки) при псориазис. Кератиноцитите, изложени на LL37 и собствена ДНК, произвеждат тип I IFN, което е свързано с развитието на псориазис. LL37, свързани с РНК, стимулират плазмоцитни дендритни клетки чрез TLR7 и LL37-РНК комплекси действат върху миелоидни дендритни клетки през TLR8. Активираните миелоидни дендритни клетки мигрират в дрениращи лимфни възли и произвеждат TNFα, IL-23 и IL-12. Slan + моноцитите също реагират на активиране на LL37–РНК и произвеждат TNFα, IL-23 и IL-12. IL-23 и IL-12 индуцират наивни Т-клетки към Th17 и Th1 клетъчни подгрупи.

IL-17 се произвежда от Th17, Tc17, вро­дени лимфоидни клетки и 7δT клетки в кожата. IL-23 експресиран от дермални дендритни клетки (DCs) стимулира производството на IL-17.

Произвеждат се IL-17, TNF, IL-26 и IL-29 (IFNλ1) като автоантигени на псориазис. Тези цитокинови сигнали водят до активиране на CCAAT-свързващ протеин (C/EBP) β или δ, STAT1 и ядрен фактор kB. Това води до ускоряване на развитието на псориазис. IL-17 заедно с TNF потенцират транскрипцията на няколко провъзпалителни гена (напр. TNF, IL-1β, IL-6 и IL-8). Те активират миелоидните дендритни клетки (mDCs) и помагат диференциацията на Th17 клетки в кожата и дрениращите лимфни възли.

Отключващ момент в патогенезата на псориазиса при пациенти със съответна предиспозиция е активирането на Th1 и Th17 лимфоцитите. Активираните Т-клетки освобождават проинфламаторни цитокини (TNF-α, IL-17, IL-23, IFN-γ, AMPs), активизират се кератиноцитите, които произвеждат абнормно проинфламаторни медиатори. IL-23/IL-17 са ключовите цитокини в патогенезата на това заболяване.

Псориазисът е хронично заболяване, с оглед на което лечението е продължително. Лечението се определя в зависимост от тежестта на заболяването, възрастта на пациента, медикаментите, които приема, придружаващите заболявания. Тежестта на кожната форма на псориазис се определя чрез: засегнатата обща кожна повърхност – Body Surface Area (BSA), степента на изразеност на кожните прояви (еритем, инфилтрация и десквамация) и площта на засягане на кожата по формула на Psoriasis Area Severity Index (PASI), оценка на качеството на живот – Dermatology Life Quality Index (DLQI)[9]. Лечението при лек псориазис е с локални средства и фототерапия. При средно тежки и тежки форми се прилага системно лечение. Наличието на псориатичен артрит е много важно при избора на лечение. Метотрексат, Циклоспорин А, Неотигазон са едни от най-често прилаганите системни медикаменти. При неповлияване от тях и при наличие на средно тежък или тежък псориазис, съвременната терапия на заболяването е с биологични медикаменти.

TNFα – IL-23 – Th17 oста играе централна роля при Т-клетъчно медиирания плакатен псориазис, с оглед на което целта на биологичните медикаменти е да потиснат дадена част от тази ос. Всяка година се изработват нови биологични медикаменти след като патогенезата на заболяването става по-ясна. Преди първичните цели в клиничните проучвания за изпитваните медикаменти бяха постигане на PASI 75, т.е. изчистване на 75% от тялото от псориазис. Днес основната цел на новите молекули е постигане на PASI-100, което и в практиката виждаме, че е лесно постижимо благодарение на новите лекарства.

ТNF-α инхибитори
Adalimumab (Humira®) e първото рекомбинантно човешко моноклонално IgG1-антитяло, което специфично свързва и неутрализира тумор некротизиращия фактор (TNF-α). Този медикамент е одобрен за лечение на псориазис, псориатичен артрит, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит (болест на Бехтерев) и болестта на Крон.
Адалимумаб е показан за лечение на тежък хроничен плакатен псориа­зис при деца и юноши над 4-годишна възраст. Прилага се подкожно в дози от 80 mg при първия прием, 40 mg на първата седмица и след това по 40 mg през седмица. При деца дозата е 0.8 mg/kg (до максимално 40 mg на доза). Най-често срещаните НЛР са инфекции на ГДП, главоболие, мускулно-скелетни болки, реакции на мястото на подкожната апликация, целулити, вирусни, бактериални и кандидозни инфекции[10].
Certolizumab pegol (Cimzia®) е рекомбинантно хуманизирано с Fab’ антитяло-фрагмент срещу TNF-α. Началната доза на Cimzia при възрастни пациенти е 400 mg (прилагана като 2 подкожни инжекции по 200 mg дневно) на седмици 0, 2 и 4. Медикаментът е одобрен за лечение на псориазис, псориатичен артрит, ревматоиден артрит, анкилозиращ спондилит (болест на Бехтерев), и болестта на Крон. Този медикамент е единственият биологичен препарат, който може да се прилага по време на бременност[11].

Биологични продукти, насочени срещу p40 субединицата на IL-12/23
Ustekinumab (Stelara®) e човешко моноклонално антитяло, което специфично свързва p40 субединицата на IL-12 и IL-23. IL-23 има централна роля в патогенезата на псориазиса. Медикаментът е одобрен за лечение на плакатен псориазис и псориатичен артрит. Началната доза е 45 mg на седмица 0, 4, 12. Пациенти с тегло над 100 kg прилагат 90 mg вместо 45 mg. Проучвания показват че Устекинумаб е с дълъг период на действие и няма загуба на ефективност в продължение на 4 години. Най-честите НЛР са назофарингит, инфекции на ГДП, главоболие, гадене, немеланомни кожни тумори[12].

IL-17 инхибитори
Secukinumab (Cosentyx®) – е първият IL-17 инхибитор, одобрен за лечение на псориазис през 2015 г. и една година по-късно е одобрен и за лечение на псориатичен артрит. Sekucinumab e човешко моноклонално антитяло, блокиращо IL-17A IgG1. Прилага се в подкожни инжекции по 300 mg (2 пъти седмично по 150 mg) през седмица 1, 2 и 3. От седмица 4 се прилага в същата доза, по един път месечно. В сравнение с по-старите биологични лекарства, Секукинумаб има по-бързо начало на действие. Медикаментът е високоефективен и в сравнение с устекинумаб има по-високи нива на отговор PASI90 и PASI100. НЛР, които са докладвани са неутропения, кандидози, назофарингит, инфекции на ГДП, възпалителни чревни заболявания (Crohn disease), главоболие, диария[13,14].

Ixekizumab (Taltz®) e човешко IgG4 anti-IL-17A моноклонално антитяло, блокиращо IL-17. Одобрен е за лечение на псориазис от 2016 г. В началото се инжектира подкожно по 160 mg (2 пъти по 80 mg) през първата седмица, след което по 80 mg на 2, 4, 6, 8, 10 и 12 седмица. При добро повлияване поддържащата доза е 80 mg на всяка четвърта седмица. Най-честите НЛР са неутропения, кандидози, бронхит, назофарингит, синузит, болка и зачервяване на мястото на инжектиране[15].

Brodalimumab e човешко аnti-IL-17RA IgG2 моноклонално антитяло (IgG2), което е с висок афинитет към интерлевкин (IL) 17 рецептор А (IL-17R). Бродалимумаб блокира по-голяма част от IL-17 цитокините за разлика от другите два IL-17 инхибитора. Не са направени сравнителни проучвания, за да се покаже дали той е по-ефективен от другите IL-17 инхибитори. Най-честите НЛР са: артралгия, главоболие, умора, орофарингеална болка, кандидоза, неутропения, възпалително заболяване на червата, депресия и риск от самоубийство. Този медикамент не се прилага в България[16,17].

Bimekizumab е моноклонално антитяло, инхибиращо както IL-17A, така и IL-17 F1. С този двоен механизъм се предполага, че медикаментът ще бъде по-ефективен. В момента има няколко текущи фаза III проучвания, изучаващи ефикасността и безопасността на медикамента при лечение на псориазис[18].
В заключение, IL-17 инхибиторите са медикаменти с добър профил на безопасност и добра ефективност за лечение на псориазис и псориатичен артрит. Те са средство на първи избор за лечение на псориатичен артрит (при аксиално засягане). Не се прилагат при пациенти, които имат възпалителни чревни заболявания. IL-17 инхибиторите, които се прилагат в България са Cosentyx и Taltz.

IL-23 инхибитори
Guselkumab (Tremfya®) e единственото човешко моноклонално антитяло IgG1λ, насочено към p19 суб­единицата на IL-23. Медикаментът е одобрен за лечение на плакатен псориазис и псориатичен артрит. Прилага се в подкожни инжекции – първата доза е 100 mg, втората доза се поставя 4 седмици след първата, след което се инжектират по 100 mg на всеки 8 седмици. Guselkumab е одобрен от FDA и ЕМА като първия селективен инхибитор на IL-23 за лечение на псориатичен артрит. Най-честите НЛР са назофарингит, инфекции на горните дихателни пътища, еритем на мястото на инжектиране, главоболие, артралгия, сърбеж и болки в гърба[19].

Risankizumab (Skyrizi®) – e хуманизирано моноклонално антитяло IgG1, насочено срещу p19 субединицата на IL-23. Прилага се в подкожни инжекции (2 пъти по 75 mg през първата седмица), след което в същата дозировка на 4-та седмица и на всеки 12 седмици. Най-честите НЛР на медикамента са назофарингит, инфекции на горните дихателни пътища, главоболие, артралгия, диария и бронхит[20].

Tildrakizumab е хуманизирано моноклонално антитяло IgG1κ, което свързва и инхибира р19 субединицата на IL-23. Tildrakizumab e с подобен профил на безопасност като Guselkumab, като най-чести НЛР са назофарингит, главоболие и реакция на мястото на инжектиране. Медикаментът е одобрен за употреба в Съединените щати и ЕС. В България все още не се прилага[21].

Mirikizumab е хуманизирано IgG4 моноклонално антитяло, насочено към p19 субединицата на IL-23. До този момент настоящите проучвания показват, че профилът на безопасност на Mirikizumab е подобен на другите IL-23 инхибитори. Най-честите нежелани събития са назофарингит, инфекция на горните дихателни пътища, болка на мястото на инжектиране, хипертония и диария. Mедикаментът все още не е одобрен от FDA[22].

IL-23 инхибиторите са най-новите медикаменти за лечение на псориа­зис. Клиничните проучвания и нашият опит показват, че медикаментите са с много добър терапевтичен отговор.

IL-23 се смята за решаващ цитокин в патогенезата на псориа­зисa, като неговата роля е да индуцира и поддържа диференциацията на Th17 клетки и Th22 клетки. IL-23 инхибиторите, които се прилагат в България, са Tremfya и Skyrizi.

Нови медикаменти за лечение на псориазис, все още изпитвани в клинични проучвания
IL36 Receptor Antagonist – IL-36 играе важна роля за активирането на неутрофили и Th17 клетки при псориазис. IL-36 e основен цитокин при пустулозен псориазис. В момента медикаментът е във фаза 2 на клинично проучване[23].

Janus Kinase (JAK) Inhibitors – са разделени на две поколения: Тофацитиниб, Руксолитиниб и Барицитиниб принадлежат към първо поколение JAK инхибитори, а Децернотиниб и Филготиниб принадлежат към втора група. Досегашните проучвания не показват, че JAK инхибиторите са по-добри от последните биологични лекарства по отношение на ефикасността. Въпреки това JAK инхибиторите могат да бъдат включени в алгоритъма за лечение на псориазис, тъй като основното им предимство е, че се приемат перорално. Независимо от това са необходими допълнителни проучвания, които да покажат тяхната дългосрочна ефективност и безопасност[24].

Sphingosine-1-Phosphate (S1P) Ago­nist – Сфингозинот е аминоалкохол и е основна част от сфинголипидите, които са клас липиди, участващи в структурата на клетъчната мембрана. Сфингозин-1-фосфат (S1P) е липиден медиатор. Проучвания показват, че възпрепятства растежа на кератиноцитите и има антипролиферативни и противовъзпалителни ефекти. Ponesimod (ACT-128800) е перорален селективен S1PR1 агонист, който блокира продукцията на Т-клетките от лимфоидни органи. Странични действия, които са докладвани за медикамента са лимфопения, брадикардия, диспнея, замаяност[25].

Rho-Associated Kinase (ROCK2) Inhi­bi­tor – (ROCK) 1 и 2, са серинтреонин кинази, активирани от Rho GTPases. Проучвания показват, че приложението на селективен ROCK2 инхибитор (KD025) при здрави индивиди намалява секрецията на IL-17 и IL-21. От направените кожни биопсии се установява намаляване на дебелината на епидермиса, експресията на K16 и кожната инфилтрация на Т-клетките. В проучванията се доказва значително повишени нива на на цитокина IL-10, но нивата на (TNF)-α и IL-6 не се променят[26].

The AhR Agonist (Tapinarof) е локален препарат, който се прилага за лечение на псориазис и атопичен дерматит. Той свързва и активира AhR, лиганд-зависим транскрипционен фактор, което води до понижаване на провъзпалителните цитокини, включително интерлевкин 17, и помага за регулацията на кожната бариера[27].

Заключение
Псориазис вулгарис е системно за­боляване, което основно засяга ко­жата и ставите. Лечението на заболяването зависи от тежестта на заболяването, придружаващите заболявания на пациента, дали заболяването е придружено от псориатичен артрит и лекарствата, които приема. Съвременната терапия на заболяването е с биологични медикаменти. В България успешно се прилагат биологични лекарства, като изборът на медикамент се определя от преценката на лекуващия дерматолог. n

книгопис:

1. Dopytalska K., Sobolewski P., , Błaszczak A. Et al, Psoriasis in special localizations. Reumatologia. 2018; 56: 392–398.
2. Kamiya K., Kishimoto M., Suga J. Et al. Risk Factors for the Development of Psoriasis Int J Mol Sci , 2019;20(18):4347.
   Grozdev I., Korman N., Tsankov N. Psoriasis as a systemic disease. Clin Dermatol May-Jun 2014;32:343-350.
3. Masson W, Lobo M., Molinero G. Psoriasis and Cardiovascular Risk: A Comprehensive Review Adv Ther. 2020; 37: 2017–2033.
4. Villani A.P., Rouzaud M., Sevrain M., et al. Prevalence of undiagnosed psoriatic arthritis among psoriasis patients: Systematic review and meta-analysis. J. Am. Acad. Dermatol. 2015;73:242–248.
5. Цанков Н., Псоризис В: Дерматология и венерология. Под редакция на Н.Б.Златков и Н.К. Цанков, Медицина и физкултура, 2011, 79-84.
6. Kim B., Choi J., Bo Ri Kim, et al. Histopathological Findings Are Associated with the Clinical Types of Psoriasis but Not with the Corresponding Lesional Psoriasis Severity Index Ann Dermatol. 2015 Feb; 27: 26–31.
7. New Treatment Addressing the Pathogenesis of Psoriasis Michio Tokuyama 1, Tomotaka Mabuchi 1 Int J Mol Sci 2020 Oct 11;21:7488.
8. Aлгоритъм за лечение на пациенти с псориазис в България. Делийска Р.,, Ганчева Т, Христакиева Е. Мединфо 2020; 1:1-4.
9. Menter A., Tyring S.K., Gordon K.,et al. Adalimumab therapy for moderate to severe psoriasis: A randomized, controlled phase iii trial. J. Am. Acad. Dermatol. 2008;58:106–115.
10. Campanati A., D Benfaremo M., Luchetti M., Certolizumab pegol for the treatment of psoriasis, Expert Opin Biol Ther 2017 Mar;17:387-394.
    Kimball A.B., Papp K.A., Wasfi Y., Chan D., Bissonnette R., et al. Long-term efficacy of ustekinumab in patients with moderate-to-severe psoriasis treated for up to 5 years in the phoenix 1 study. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2013;27:1535–1545.
11. Thaci D., Blauvelt A., Reich K., et al. Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate to severe plaque psoriasis: Clear, a randomized controlled trial. J. Am. Acad. Dermatol. 2015;73:400–409.
12. Blauvelt A., Reich K., Tsai T.F., et al. Secukinumab is superior to ustekinumab in clearing skin of subjects with moderate-to-severe plaque psoriasis up to 1 year: Results from the clear study. J. Am. Acad. Dermatol. 2017;76:60–69.
13. Gordon K.B., Blauvelt A., Papp K.A., et al. Phase 3 trials of ixekizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis. N. Engl. J. Med. 2016;375:345–356.
    L Puig, Brodalumab: the first anti-IL-17 receptor agent for psoriasis. Drugs Today (Barc) 2017 ;53:283-297.
14. Papp K.A., Reich K., Paul C., et al. A prospective phase iii, randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis. Br. J. Dermatol. 2016;175:273–286.
15. Blauvelt A., Papp K., Merola J. Et al., Bimekizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: 60-week results from BE ABLE 2, a randomized, double-blinded, placebo-controlled, phase 2b extension study JAAD; 2020;83: 1367-1374.
16. Deodhar A., Helliwell P., Boehncke W., Guselkumab in patients with active psoriatic arthritis who were biologic-naive or had previously received TNFα inhibitor treatment (DISCOVER-1): a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 3 trial Lancet 2020 Apr 4;395:1115-1125.
17. Gordon KB, Strober B, Lebwohl M, et al. Efcacy and safety of risankizumab in moderate-to-severe plaque psoriasis (UltIMMa-1 and UltIMMa-2): results from two double-blind, randomised, placebo-controlled and ustekinumab-controlled phase 3 trials. Lancet. 2018;392:650–661.
18. Papp K, Thaçi D, Reich K, et al. Tildrakizumab (MK-3222), an anti-interleukin-23p19 monoclonal antibody, improves psoriasis in a phase IIb randomized placebo-controlled trial. Br J Dermatol. 2015;173(4):930–939.
19. Reich K, Rich P, Maari C,et al. Efficacy and safety of mirikizumab (LY3074828) in the treatment of moderate-to-severe plaque psoriasis: results from a randomized phase II study. Br J Dermatol. 2019;181:88–95.
20. Bachelez, H.; Choon, S.; Marrakchi, S.; et al. Inhibition of the Interleukin-36 Pathway for the Treatment of Generalized Pustular Psoriasis. N. Engl. J. Med. 2019 ;380:981–983.
21. Słuczanowska-Głąbowska S., Ziegler-Krawczyk A., Kamila Szumilas K., Role of Janus Kinase Inhibitors in Therapy of Psoriasiс, J. Clin. Med. 2021, 10(19), 4307.
22. Campione Е.,Cosio Т., Prete D., Experimental Pharmacological Management of Psoriasis J Exp Pharmacol. 2021; 13: 725–737.
23. Tokuyama M., Mabuchi T. New Treatment Addressing the Pathogenesis of Psoriasis,Int. J. Mol. Sci 2020 ;21:7488.
24. Bissonnette R.,Gold L.,Rubenstein D., M et al. Tapinarof in the treatment of psoriasis: A review of the unique mechanism of action of a novel therapeutic aryl hydrocarbon receptor–modulating agent JAAD; 2021;84: 1059-1067.