Съвременно лечение на хемофилията

Хемофилията е най-често срещаното вродено нарушение на съсирваемостта на кръвта, дължащо се на дефицит или функционален дефект в молекулата на определен коагулационен фактор – при дефицит на фактор VIII е по-често срещаният тип – хемофилия А, а при дефицит на фактор IX – хемофилия

В. Известна от древността, за което има писмени данни (в Талмуда – свещената книга на евреите) става популярна покрай заболяването на Царевич Алексей, най-популярният хемофилик (сега е установено, че той бил болен от хемофилия В) една от най-трагичните личности в човешката история.

Хемофилията на Алексей е причина за влиянието на Распутин върху царската фамилия и политиката на Русия – пример как едно заболяване може да има политически последици.
Заболяването е генно детерминирано и се дължи на широк спектър от разнородни мутации в гена на фактор VІІІ (над 5200) или на фактор ІХ (над 1000) включително и генно реаранжиране, генни инверсии и делеции, missense и nonsense мутации.

Склонността към кървене и клиничната тежест на заболяването показват корелация със степента на дефицит на съответния фактор, което е дало основание да се създаде клинико-лабораторна класификация на хемофилията, съобразно клиничното протичане и активността на фактор VІІІ или ІХ в кръвта на болния:

• Тежка форма – ниво на фактор VІІІ или ІХ под 1%.
• Средно тежка форма – ниво на фактор VІІІ или ІХ между 1 и 5%.
• Лека форма – ниво на фактор VІІІ или ІХ между 6 и 30%.

Популярна е тежката форма на хемофилия, която се проявява основно с кръвоизливи в големите стави на крайниците, мускулни хематоми и по-рядко с кръвоизливи с друга локализация, като най-опасни са тези в жизненоважните органи – ЦНС, стомашно-чревен тракт и много рядко дихателна система.

Боледуващите от лека форма на хемофилия получават кръвоизливи само при оперативни интервенции или тежки травми и може дори да не знаят, че имат това заболяване.

Лечение
Тъй като хемофилията като генно детерминирано заболяване е нелечима (генната терапия е във фаза на клинични проучвания), усилията са насочени към лечение и профилактика на клиничните прояви.

Целите, които си поставя съвременната терапия са:

• Предотвратяване или овладяване на кръвоизливите.
• Подобряване на качеството на живот на болните.
• Предотвратяване на бъдещи увреждания и усложнения (артропатия, инхибитори, вирусни транс­мисивни инфекции).

Принципи на лечението на кръвоизливи при болни с хемофилията:

• Лечението трябва да бъде комплексно, т.е. да се съчетае лечението с коагулационни препарати с правилен хигиенен, двигателен, хранителен и медикаментозен режим.
• Лечението трябва да бъде максимално специфично според типа и формата на хемофилията и вида на кръвоизлива, т.е. да се преценява индивидуално с какъв препарат, в каква доза и ритъм и къде ще бъде проведено.
• Лечението трябва да започва максимално ранно, ако е възможно още при началните клинични прояви или дори при продромите на даден кръвоизлив.

Поради спецификата на заболяването, относителната му казуистичност, комплексността на про­б­лемите, както и новите терапевтични възможности, са наложили специфична организация като лечебно-диагностични структури – Центрове за лечение на хемофилия, и най-пълноценната им разновидност – Центрове за комплексно лечение на хемофилия. В тях не само се диагностицира типът и формата на заболяването и се лекуват острите кръвоизливи, но се полагат комплексни грижи както за проявите, така и за усложненията на заболяването. Комплекс от специалисти с различна квалификация оказват медицинска и консултативна помощ, обучават се пациентите за използване на препаратите в домашна обстановка[1].

Принципи на медика­ментозното лечение

• Златният стандарт на лечение на хемофилията е според[2]:
• Препаратите за лечение – рекомбинантни препарати.
• Терапевтичния подход – профилактика на кръвоизливите.
• Организация на грижите за болните – центрове за комплексно лечение на болните от хемофилия.

Прогресът в медикаментозното лечение при хемофилията, като препарати и като терапевтичен подход, е отразен на Фиг. 1.

фигура 1

Препарати за профилактика и лечение на кръвоизливи при хемофилия А
Съвременната профилактика и лечение на кръвоизливи при болни с хемофилия А е приложението на плаз­мени или рекомбинантни препарати, съдържащи в пречистен и концентриран вид коагулационния фактор осем.

• Плазмени препарати – съвременните плазмени препарати са високо пречистени и двойно или тройно вирусно инактивирани. В България са регистрирани широк спектър плазмени препарати, съдържащи фактор осем: Octanate, Immunate, Wilate, Fahndi, Beriate и др. Принципът на приложението им е един и същ.
• Рекомбинантни препарати – получават се с помощта на хибридоми от човешки или животински произход и са подложени на пречистване, концентриране и вирусно инактивиране. Те биват два вида:

1. Препарати със стандартен полуживот на фактор осем: (t/2 около 12 h) – Kogenate, Advate, ReFacto, Kovaltry, Nuwiq, Novoeight[3].
2. Препарати с удължен полуживот на фактор осем – четвърта генерация рекомбинантни препарати (t/2 16-18 h).

Удължаването на преживяемостта на фактор осем може да се постигне:

• Чрез т.нар. фузионна технология – молекулата на фактор осем е свързана с Fc фрагмент на нормални IgG имуноглобулини (Elocta), като се протектира разграждането му чрез взаимодействие с т.нар. неонатален Fc рецептор, или
• Чрез свързване с полиетилен гликол (ПЕГ), чрез който се редуцира взаимодействието с клирънсните рецептори – Adynovi, JIVI, Esperoct[4].
• Препарати за профилактика и лечение на кръвоизливи при хемофилия В
• Плазмени препарати, съдържащи се в пречистен, концентриран и вирусноинактивиран вид са Immunine, Octanine, Aimafix, Berinine и др.
• Рекомбинантни препарати със стан­дартен полуживот (t/2 18-24 h) са Benefix, Rixubis[5].
• Рекомбинантни препарати с удължен полуживот[6,7]:
• Получени чрез фузионна технология са Alprolix, чрез комплексирането на фактор девет с Fc фрагмент на IgG имуноглобулини (t/2 82.1 h) или Idelvion чрез комплексиране с албумин (t/2 101.7 h).
• Чрез свързване на молекулата с ПЕГ е Refixia (t/2 107-111 h).

Във фаза на клинични проучвания са различни разработки с нови варианти на препарати с подобрени качества (още по-продължителна преживяемост на съответния фактор)[8] или подкожно вместо венозно приложение[9,10], което е голямо предимство от практическа полза за пациентите. Това е и допълнителен фактор за тях да спазват с желание препоръчания ритъм на профилактика, особено при по-възрастните пациенти[11].

За клиничното приложение на тези препарати има разработени методични указания, които са част от медицинския стандарт по клинична хематология.

Според локализацията и тежестта на кръвоизливите те може да се лекуват в:

• Стационарна обстановка. Тук мо­же да се лекуват всички видове кръвоизливи, но задължително се лекуват всички тежки и животозаплашващи кръвоизливи.
• Амбулаторна обстановка. Тук мо­же да се лекуват всички по-леки кръвоизливи и тези, които не са с опасна за живота локализация.
• Домашна обстановка. Тук може да се лекуват същите кръвоизливи, които се лекуват в амбулаторна обстановка. Дава възможност да се прилага съответният препа­рат максимално рано, още при продромите и с това да се получи максимална клинична ефикасност. Болните или техни близки трябва да бъдат обучени на клиничните индикации за лечение, дозировките на препарата, неговото съхранение и правилно приложение, да бъдат тренирани за интравенозни инфузии.

Домашното лечение е основният вариант на лечение в напредналите страни и у нас, и е доказало своите здравни, социални и икономически предимства.

Профилактика на кръвоизливи при болни с тежка форма на хемофилия
При болни с тежка форма на хемофилия може да се провежда и профилактично третиране с препарати, съдържащи фактор VІІІ или фактор ІХ, което е качествено различен подход.

Профилактично третиране по принцип се счита прилагането на препарати, съдържащи коагулационни препарати, без да има клинични данни за кръвоизлив. Профилактиката се счита за златен стандарт при лечението на хемофилията и останалите вродени коагулопатии.

Профилактиката може да бъде: първична, вторична или третична; краткосрочна или дългосрочна; високодозова, нискодозова или с ескалиращи дозировки; стандартна или индивидуализирана.

Индивидуализираната профилактика се счита за най-добър подход, като приложението на коагулационните препарати е съобразено с фенотипната клинична характеристика на заболяването и на фармакокинетичните параметри на съответния коагулационен фактор при конкретния пациент[3].

Най-често към профилактично третиране се насочват деца в ранна детска възраст, както и възрастни индивиди, които в определени периоди получават много често кръвоизливи (над 4 кръвоизлива месечно).

Все пак трябва да се има предвид, че съвременната профилактика е основана на базата на разумен ком­промис между желаното (да предо­твратява настъпване на кръвоизливи най-вече в ставите) и възможното (от финансова) гледна точка.

Сега повечето профилактични схеми целят честотата на приложение и дозировката на препаратите да бъдат така изчислени, че да се поддържа прединфузионно ниво на съответния фактор над 1%. Все още няма достатъчно данни, които да гарантират при какво ниво на съответния фактор има пълно предот­вратяване на кръвоизливите[12].

Нефакторна терапия
Съвременните рекомбинантни технологии дават възможност за развитие и на алтернативни подходи на заместващата терапия с фактор VІІІ (фактор ІХ при хемофилия В).

Принципите на нефакторната терапия са:

• Ребалансиране на коагулацията[13]
• Създаването на изкуствено тромбофилно състояние както при вродени тромбофилни диатези, чрез блокиране на функциите на някой от естествените коагулационни инхибитори като TFPI, протеин С, протеин S или блокиране на синтеза на антитромбин ІІІ. По този начин се моделира фенотипната изява на заболяването към по-леки клинични прояви и редукция на нуждите от вливане на коагулационни препарати.

Такива препарати са:

• Concizumab – Това е моноклонално антитяло, свързващо се с Kunitz-протеазния инхибитор 2 домейн на TFPI, като се блокира взаимодействието на този домейн с активния център на фактор Ха и по този начин повишава образуването на тромбин. Продуктът има дълъг полуживот и се прилага подкожно.
• Fitusiran – нискомолекулна iРНК, ко­ято потиска синтеза на антитром­бина чрез интерфериране на пост­транскрибционната му експресия и по този начин увеличава производството на тромбин. Прилага се подкожно веднъж месечно при хемофилия А със и без инхибитори, както и при хемофилия В.

Миметика на функциите на фактор осем[14-16]
Друг алтернативен подход е замяната на фактор VІІІ със синтезирани молекули с малка молекулна маса, които може да се свързват с активирания фактор ІХ и субстрата му – фактор Х. Такъв препарат е Emicizumab (Hemlibra). Това е рекомбинантно биспецифично моноклонално антитяло (към фактор IXa и фактор X), което замества активирания фактор VІІІ в теназния комплекс.

Предимствата му са, че се прилага подкожно при различни режими (веднъж на 7-14-28 дни), няма кръстосана реактивност с инхибиторите срещу фактор VІІІ, нито индуцира нови инхибитори от този тип. Клиничната му ефикасност като профилактика е много висока. Може да се прилага при пациенти с хемофилия А, със и без наличност на инхибитори.

Кръвоизливите при болни с лека форма на хемофилия А може да се лекуват по същите терапевтични схеми и подход, като се редуцира количеството плазмен препарат съобразно нивото на фактор VІІІ в кръвта на пациента.

Много по-добре е при тези болни, там където е възможно, да се използват алтернативни методи на лечение. Такъв подход е приложението на DDAVP (1-Desamino-8-D-Arginino-Vasopressinum), който е синтетичен аналог на вазопресина. Произвежда се за парентерално (венозно или подкожно) приложение и като интраназален спрей.

Приложението му предизвиква повишение на нивата на фактор VІІІ и на фактора на Вилебранд от 2 до 5 пъти в сравнение с базисните им нива, като най-високото му ниво е след около 30 минути. Подходящи кръвоизливи за лечение с DDAVP са тези, които се лекуват с еднократно приложение на плазмен препарат.

До тук посочените терапевтични препарати и подходи са насочени към лечение или предотвратяване на проявите на хемофилията – кръвоизливите.

Генна терапия
Генната терапия е качествено различен подход – опит за излекуването на хемофилията. Повечето разработки представляват генно добавяне на нормален ген, свързан с хепатотропен вирус (аденоасоцииран AAV5, 8, hu37 или ленти вирус). В клинични проучвания са постигнати нива между 20 и 250% фактор VІІІ. Последните постижения при хемофилия В с ген на фактор ІХ Падуа, който има 5-10 пъти по-висока специфична активност в сравнение с нормалния фактор ІХ са постигнати нива между 16 и 81% фактор ІХ[17-19].

Още по-съвременен метод на генна терапия е генната корекция (gene editing), засега само на животни, при която чрез използване на специфични ендонуклеази („генни ножици“ – gene scissors) се „изрязва” мутантната част на гена на фактор VIII или IX и се замества с нормална генна структура. С генната терапия се решава на практика проблемът на пациента, но остава предаването на наследствеността.

Разбира се, към 2021 г. все още има много проблеми, които чакат своя окончателен отговор като евентуални далечни усложнения, продължителност на ефекта, имуногенност на вирусните вектори и имунен отговор на реципиента, приложимост при пациенти с инхибитори.

В заключение през последните години прогресът в лечението на хемофилията е огромен както като нови препарати с подобрени качества в сравнение с естествените фактори, така и като алтернативни терапевтични подходи – индивидуализирана профилактика с коагулационни препарати, алтернативна нефакторна профилактика и естествено генна терапия.

Родените през последните години болни и с тежка форма на хемофилия А или В имат практическия шанс да израснат с напълно запазено физическо здраве, да спортуват и да водят нормален начин на живот, като всеки друг здрав по отношение съсирваемостта на кръвта индивид.

книгопис:
1. Лисичков Т.: Вродени коагулопатии В Клинична хематология, ред. Т. Лисичков, Т. Мешков, София, 2004, 851-918.
2. Srivastava A., E. Santagustino, A. Dougall et al: WFH guidelines for management of hemophilia, 3rd edition, Haemophilia, 2020, 26, (Suppl. 6), 1-158.
3. Lissitchkov Т., L. Rusen, P. Georgiev, et al.: PK – guided personal prophylaxis With Niwiq (human-cl rhFVIII) in adults with severe haemophilia A., Haemophilia, 2017, 23, 697-704.
4. Klamroth R., P. Woiciechowski, S. Abalea et al.: Efficacy of rFVIIIFc versus emicizumab for the treatment of patients with haemophiia A without inhibitors: matching adjusted indirect comparison of A-LONG and HAVEN trials., J. Blood Med., 2021, 12, 115-122.
5. Windiga J., O. Stasyshin, T. Lissitchkov et al.: Safety, immunogenicity and hemostatic efficacy of Nonacog gamma in patients with severe or moderately severe hemophilia B: a continuation study., Clin. Apl. Thromb./Hemost., 2020, 26, 1-10.
6. Taylor J., R. Kruze-Jarres: A new era for hemophilia B treatment., Blood, 127, 14, 1734-1736.
7. Santagustino E., U. Martinowitz, T. Lissitchkov et al.: Long-acting recombinant coagulation factor IX albumin fusion protein (rIX-FP) in hemophilia B& results of a phase 3 trial., Blood, 2016, 127, 14, 1761-1769.
8. Lissitchkov Т., S. Poloskey, L. Wang, S. Et al.: Results of a phase 1 repeat dose of BIVV001-A new class of factor VIII replacement therapy. 13th annual congress of EAHAD 2020, 5-7 Feb. 2020, The Hague, The Nederlands, abstr. 057.
9. Mahlangu G., H. Levy, M. Lee: Efficacy and safety of subcutaneous prophylaxis with dalcinonacogalfa in adults with haemophilia B., Haemophilia, 2021, 27, 574-580.
10. L. Neuman, T. Lissitchkov, T. Andreeva et al.: Phase 1 study to evaluate pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of ascending doses of subcutaneous marzeptacog alfa (activated) in adults subjects with haemophilia., WFH _ Virtual Summit, June 14-19 2020, Med-MP-023 (208).
11. Hoefnagels J., L. Schrijvers, F. Leebeek et al.: Adherence to prophylaxis and its association with activation of self-management and treatment satisfaction., Haemophillia, 2021, 27, 581-590.
12. .Kempton K.: Prophylaxis in haemophilia: How much is enough? Blood, 2021, 137, 13, 1709-1711.
13. K. J. Pasi, T. Lissitchkov, V. Mamonov et al.: Targeting of antithrombin in hemophilia A and B with investigational siRNA therapeutic Fitusiran -results of phase 1 inhibitor cohort., J. Thromb. Haemost., 2021, 19, 1436-1446.
14. Escuriola-C., G. Auerswald, C. Konig et al.: Optimizing the treatment of patients with haemophilia A and inhibitors in the era of emicizumab: recommendations from German expert panel., Haemophilia, 2020, 26, 1-9.
15. Holstein K., M. Albisetti, C. Bidlingmaier et al.: Practical guidance of the GTH haemophilia board on the use of emicizumab in patients with haemophilia A. Haemostaseologie, 2020, Feb. 25, 1-11.
16. Sciner M., C. Negrier, I. Paz-Priel et al.: The effect of emicizumab prophylaxis on long-term self-repor ted physical health in patients with haemophilia A without FVIII inhibitors in the HAVEN 3 and HAVEN 4 studies., Haemophillia, 2021, 27, 854-865.
17. Pierce G., R. Kaczmarek, D. Noone et al.: Gene therapy to cure haemophilia: is robust scientific inquiry the missing factor? Haemophilia, 2020, 26, 931-933.
18. Pipe S.W., C.R.M. Hay, J. Sheehan, J. Lissitchkov Т et al.:: First-in-human gene therapy study of AAVhu37 capsid vector technology in severe haemophilia A: safety and FVIII activity results., ISTH 2020, OC 09.4.
19. O’Mahony B.: Novel treatment in haemophilia & other bleeding disorders: a periodic review., Irish Haemophilia Society, July 2020, issue 1. 2-26.