Хронична лимфоцитна левкемия: от химиотерапия в болнични условия до перорална терапия за дома

Въведение
През последните две десетилетия тази парадигма беше променена с регистриранe на първия перорален препарат за лечение на ХЛЛ от Европейската асоциация по лекарства[1]. Този прогрес е базиран на геномните и епигеномните изследвания за патогенезата на ХЛЛ и разбирането на междуклетъчните взаимодействия на туморните клетки със заобикалящата ги микросреда, както и механизмите за нарушена вътреклетъчна сигнална трасдукция, която „придава“ на туморните клетки предимства в самовъзпроизвеждането и намалена апоптоза.

Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) е най-честата хематологична неоплазия, с нарастваща заболеваемост с около 14% от 1990 г. до наши дни[2,3]. По-често засяга мъжкия пол с пик на заболеваемостта на 85-89-годишна възраст. Хроничната лимфоцитна левкемия (ХЛЛ) се характеризира с наличие на моноклонална В-клетъчна популация в периферната кръв ≥5 x 109, с фенотип характерен за ХЛЛ[4].

Етиопатология и патогенеза
Генетична предиспозиция: Фамилно-базирани проучвания доказват 2-8 пъти по-висок риск от развитие на ХЛЛ при родственици от първа линия[5]. Чрез разширени генетични изследвания са идентифицирали над 45 предразполагащи локуса, повечето от които са разположени в промотори, енхансери или модификатори на редица транскрипционни фактори (напр. FOX, NFAT иTCF/LEF), които променят експресията на гените, участващи в имунния отговор и прогнозираната клетъчна смърт[5].

Въпреки тези постижения, предразположението към CLL остава не напълно проучен.
Патогенеза: Някои научни групи приемат, че ХЛЛ винаги се предшества от премалигнено заболяване, известно като моноклонална В-клетъчна лимфоцитоза (MBL, Мonoclonal B-cell Lymphocytosis), с фенотипна характеристика на ХЛЛ<5 х 109/л без лимфаденомегалия и/или хепатоспленомегалия[6]. Въпреки че MBL се приема за доброкачествено състояние, което може да продължи дълго време без клинично развитие/прогресия, годишно 1% от случаите на MBL прогресират в ХЛЛ[7,8] и 2-10% от случаите на ХЛЛ трансформират в друг вид лимфом: рихтеризация[9].

Въпреки тази естествена еволюция от прекарциноза в истинско малигнено заболяване и прогресия/трансформация в по-агресивен вид лимфом да е характерно за неоплазиите, 30% от пациентите с ХЛЛ никога не се нуждаят от специфична антитуморна терапия и умират от други причини и 1-2% дори показват спонтанна регресия[10].

Следователно естествената еволюция и моделът на развитие на ХЛЛ варира в значителна степен сред пациентите, което доведе до откриването на някои рискови фактори при ХЛЛ асоциирани с по-неблагоприятна прогноза и повишен риск от прогресия и смърт.

Известно е, че при болните с ХЛЛ, с неблагоприятния фактор[11,12] „кратко време за удвояване на лимфоцитите”, носителството на немутирали IGHV гени (имуноглобулин тежки вериги вариабални региони) е по-разпространено. При пациенти с трансформация в дифузен В едроклетъчен лимфом (DLBCL, Dufuse Large B-Cell Lymphoma) по-често се установяват мутации в NOTCH1, TP53, комплексен кариотип или MYC транслокация[9]. Противоположно, при пациенти със спонтанна регресия е наблюдавано намалено „изтощение“ на цитотоксичните (CD8+) Т-клетки и повишена пролиферация на хелперните (CD4+) Т-клетки, което потвърждава комплексното значение на нарушената сигнална трасдукция на клетъчно ниво в туморните клетки, както и значението за междуклетъчните взаимодействия[13].

Лечение

Имунохимиотерапия
Още през 60-те години на миналия век в клиничната практика се въвеждат алкилиращите медикаменти за лечението на ХЛЛ, но незадоволителната терапевтична ефективност налага търсене на по-ефективни химиотерапевтици и комбинации от тях, в резултат на което се инкорпорират комбинирани имунохимиотерапевтични режими с висока ефективност.

През 2005 г. са публикувани данните от едноцентрово клинично изпитване, доказващо висока ефективност на комбинирания режим от анти-CD20 моноклонално антитяло (Rituximab) в комбинация с пуринов аналог (Fludarabin) и алкилиращ медикамент (Cyclophosphamide) при 75 новодиагностицирани пациенти с ХЛЛ III/IV КС по Rai. Доказан е общ терапевтичен отговор (ORR, Overall Response Rate) от 95% и 69% 4-годишна свободна от събития преживяемост (Event Free Survival, EFS)[14].

Подобни са резултатите и при употребата на други комбинирани имунохимиотерапевтични режими (Табл. 1).

Въпреки доказаната висока терапевтична ефективност на ИХТ, над 80% ORR и продължителна (с години) EFS, описаните режими изискват ежемесечен болничен престой както за прилагането им, така и за овладяването на нежелана хематологична токсичност, която се е наблюдавала при поне ¼ от лекуваните[14,15,17].

През последните две десетилетия тази парадигма беше променена с регистриране на първия перорален препарат за лечение на ХЛЛ от Европейската асоциация по лекарства[1]. От специален интерес е и рискът от късни вторични неоплазии, асоциирани с прилагането на режимите FCR (5.0%) и BR (4.3%)[17].

Таргетна терапия
Клиничната разработка и развитието на медикаментите от групата на малките молекули за перорална употреба, се базира на познанията за вътреклетъчните механизми за сигнално предаване в клетките на ХЛЛ, както и междуклетъчните взаимодействия с околната микросреда.
Киназни инхибитори (BTKi)

Малигнените В-клетки, както и нормалните В-лимфоцити, съдържат цитоплазмени кинази, които имат основно значение за сигналната трансдукция от клетъчните повърхностни рецептори като В-клетъчния рецептор (BCR, B Cell Reseptor), CD20 и т.н. и по този начин се явяват основни регулатори на клетъчната пролиферация и преживяемост.

Основни В-клетъчни кинази са SYK (Spleen Tyrosine Kinase), BTK (Bruton Tyrosine Kinase) и PI3 (фосфо-инозитол 3 киназа)[19]. В нормални В-лимфоцити активирането на BCR от антиген води до конформационни промени, формирането на клъстери с други клeтъчно-повърхностни антигени, които активират цитоплазмените кинази SYK, BTK, PI3K и PLCG2 (phospholipase Cγ2) с последващата вътреклетъчна мобилизация на калций (Ca2+), активиране на протеин киназа С (PKC, Protein Kinase C), ERK (MAPK) и ядрения фактор κB (nκB, Nuclear Factor).

Описаните вътреклетъчни взаимодействия инициират активацията на транс­крипционни промотори, клетъчна пролиферация и потискане на програмирана клетъчна смърт[19]. Освен основната им роля за BCR сигналната трансдукция, BTK, SYK и PI3K регулират сигналната трансдукция и функция и на други повърхностни рецептори като рецептори за хемокини и адхезионни молекули, които имат значение за поддържане на клетъчния хомининг в лимфатичната тъкан[20,21].

Ibrutinib
Ibrutinib е селективен необратим инхибитор на BTK киназа[22]. Ефикасността и безопасността на Ibrutinib при лечение на новодиагностицирани пациенти с ХЛЛ на възраст ≥65 год. е оценена в рандомизирано фаза III проучване в сравнение с монотерапия със Cl.

ORR в групата, получавали ibrutinib, е 92%, с 34% постигната пълна ремисия. 7-годишният анализ на данните потвърди ползите от терапия с ibrutinib за PFS на 6.5 години (61% vs. 9%; HR [95% CI]: 0.146 [0.098-0.218]) и OS на 6.5 год. (78% vs. не е оценена след 5 год. на проследяване; HR [95% CI]: 0.450 [0.266-0.761]). PFS на пациенти с del11q и/или немутирали IGHV гени и/или TP53 мутация, не се е различавал значимо от тези с нисък риск, което е доказало, че лечението с новата таргетна терапия преодолява негативната прогноза от считаните за „високорискови“ в ерата на ИХТ характеристики на ХЛЛ[23].

Нежелани събития от специален интерес – хипертония степен ≥3 (година 5–6: 5%, n=4; година 6–7: 4%, n=3) и предсърдно мъждене от степен ≥3 (година 5–6: 1%, n=1; година 6–7: 1%, n=1); не е имало хеморагии степен ≥3 в годините 5-7. Ефективността на ibrutinib е докладвана и при пациенти с рефрактерна/рецидивирала ХЛЛ при до 8-годишно проследяване: ORR – 89%; пълна ремисия 10%, 7гPFS – 34%, 7гОS 55%.

Средната PFS за цялата група e била 52 мес., 26 мес. за пациентите с del17p, 51 мес. с del11q и не е достигната при тези с del12 или del13. Най-честото ст. ≥3 нежелано събитие при лечение с ibrutinib при първа и втора/последваща линия е артериалната хипертония (АХ – 28%), пневмония (24%) и неутропения (18%)[23-25]. Други нежелани събития от специален интерес са предсърдното мъждене (ППМ) и хеморагията[23]. Тези нежелани реакции от степен ≥3 обикновено намаляват с времето, с изключение на хипертонията.

Кардиоваскуларни нежелани събития: АХ и ППМ. Точният механизъм на повишаване риска от ППМ не е известен. Допуска се, че един от сигналните пътища, в които участва BTK и TEC е Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)-Akt, който е критичен регулатор в протекцията на сърдечната тъкан в условия на стрес. Инхибицията на BTK от ibrutinib вероятно намалява протективната роля на TEC-Phosphoinositide 3-Kinase (PI3K)-Akt за сърдечния мускул[29].

Хеморагии. Честотата на хеморагичните усложнения при употреба на ibrutinib е приблизително 9.0%. Механизмът на възникване не е напълно изяснен. BTK и Tec киназите са критични медиатори в сигналния път на тромбоцитния глико­протеин VI и свързването на CRP (Collagen-Related Peptide) чрез PLCγ2 (Phospholipase 2).

В PLTBTK клетки фосфорилирането на PLCγ2 е силно намалено, което води до подтискане на вътреклетъчната мобилизация на Са++ и на протеин киназа С, резултиращо в значително намаляване на тромбоцитната агрегация и секреция, индуцирана от колаген и CRP[30]. Смята се, че ibrutinib инхибира колаген-индуцираната тромбоцитна агрегация. Поради известния риск от по-продължително кървене терапията с ibrutinib трябва да се преустанови периоперативно.

Acalabrutinib
Acalabrutinib, подобно на ibrutinib, е необратим инхибитор на BTK. Фармакокинетични проучвания доказват по-висока селективност на свързване на аcalabrutinib с BTK в сравнение с ibrutinib и липса на афинитет към EGFR, ITK и TEC[31,32].

Въпреки очаквания по-нисък процент клас специфични нежелани реакции ст. ≥3, в 3% от лекуваните е регистрирано кървене и в 5% ППМ[33]. Ефикасността на аcalabrutinib е демонстрирана в две фаза III рандомизирани проучвания. При новодиагностицирани пациенти с ХЛЛ аcalabrutinib като монотерапия или в комбиниран режим с анти-CD20 моноклонално (obinutuzumab) антитяло е сравнен с obinutuzumab плюс chlorambucil[34].

Значимо подобрение на 2г.PFS е доказано за двете групи, получили аcalabrutinib като монотерапия (87%) или в комбинация (93%) в сравнение със стандартна ИХТ (47%). Ефективността на монотерапия аcalabrutinib е демонстрирана и при пациенти с рефрактерна/рецидивирала ХЛЛ, сравнявайки го с rituximab (анти-CD20 моноклонално антитяло) в комбинация с idelalisib или bendamustine: 22месPFS 82% vs 48%[35].

BCL-2 антагонисти
Програмираната клетъчна смърт (апоптоза) е естествен клетъчен механизъм. В регулацията на вътрешния апоптоичен път участват множество протеини с различни функции. Активаторите и ефекторите на апоптозата образуват пори във външната мембрана на митохондриите, с последващо освобождаване на цитохром С и активиране на каспаза 9, което в крайна сметка води до протеолитична клетъчна смърт.

Регулаторната функция на BCL-2 протеините, споделящи BCL-2-подобни хомоложни домени 1-4 (BH1-BH4), е супресор на вътрешния апоптотичен път. Чрез блокиране на активаторите и ефекторите на апоптозата се предотвратява естествената клетъчна смърт[36].

Известно е, че клетките на ХЛЛ повсевместно експресират BCL-2 протеини, което е предпоставка за таргетирането на тази група протеини в лечението на ХЛЛ[37]. Някои проучвания доказват, че свръхекспресията на BCL-2 протеини е свързана с делеция на 13q14.3.82[38].

Venetoclax
Venetoclax е орален високоселекти­вен инхибитор на BCL-2 протеините. Ефективността и безопасността на venetoclax в лечението на рефрактерна/рецидивирала ХЛЛ е изследвана във фаза I и II проучвания, където е докладван 79.4%, 25месPFS от. и 86.7% 1гOS[39,40]. Най-често наблюдаваните нежелани събития ст. ≥3 са неутропения (40%), инфекция (20%), анемия (18%), и тромбоцитопения (15%).

Venetoclax показва висока ефективност и безопасност и в комбинирани режими с анти-CD20 моноклонално антитяло (rituximab) в сравнение с конвекционални ИХТ (BR), прилаган като втора/последваща линия терапия. Наблюдавано е значимо подобрение на 2г.PFS от 84.9% vs. 36.3%[41]. ползата от venetoclax плюс rituximab е потвърдена и в приложения подгрупов анализ, отчитащ наличието на неблагоприятния цитогенетичен фактор del17p: 2г.PFS 81.5% vs. 27.8% (HR0.13; 95%CI, 0.05-0.29).

В друго рандомизирано фаза III проучване е демонстрирана ефективността на комбинацията venetoclax с obinutuzumab (анти-CD20 моноклонално антитяло) (VenO) като първа линия на лечение на ХЛЛ. Значително подобрение на 2г.PFS е наблюдавано при пациенти, лекувани с VenO в сравнение с контролна група chlorambucil–obinutuzumab: 88.2% vs. 64.1% със запазването на ползата при носителството на TP53 делеция и/мутация. Ст. ≥3 нежелани събития са били неутропения 52.8% и инфекция 17.5%[42].

Продължителността на постигнатия терапевтичен отговор при ХЛЛ зависи от дълбочината на постигнатата ремисия (MRD отрицателни ремисии). В представените клинични изпитвания процентът на MRD отрицателните ремисии достига 58%[43]. Нежелано събитие от специален интерес при приложението на venetoclax е потенциалната опасност от животозастрашаващо усложнение тумор-лизис синдром, наблюдавано в около 4% от пациентите, получавали медикамента[41-43].

Venetoclax е алтернатива на инхибиторите на BTK, когато пациентите имат противопоказания или непоносимост за приложение на ibrutinib или когато се предпочита терапия с фиксирана продължителност. Важно е, че venetoclax е ефективен и при пациенти с ХЛЛ, които са развили рези­стентност към инхибиторите на BTK, с постигнат ORR 65% и средна PFS от 24.7 месеца[43].

Същевременно инхибиторите на BTK са удобни за амбулаторна употреба (няма нужда от парентерални манипулации или туморен лизис мониторинг).

Заключение
Одобрението и интегрирането на пероралните тергетни медикаменти (ibrutinib, acalabrutinib, venetoclax) в лечението на ХЛЛ, доказаната им ефективност и подобрение на PFS в сравнение със стандартната имунохимиотерапия както на първа линия, така и при пациенти с рефрактерно/рецидивирало заболяване, предопредели инкорпорирането им в международните стандарти за лечение на ХЛЛ[44,45].

Първоначално таргетна терапия се въвежда като препоръчана първа терапевтична опция при пациенти с del17р и/или ТР53 мутация поради данните за липса на достатъчна ефективност при използваните дотогава стандартни комбинирани курсова имунохимиотерапия. Впоследствие таргетните медикаменти се внедряват и в лечението на пациенти без del17p поради риска от възникване на вторични неоплазии в частност миелодисплазия/остра миелоидна левкемия, както и високия риск от хематологична токсичност по време на индукционното лечение с ИХТ[15,17,44,45].

Изборът на таргетна терапия ibrutinib или venetoclax не е строго определен. В някои ръководства ibrutinib се препоръчва при високорискови пациенти от рецидив/прогресия базиран на мутационния статус (наличие на del17р хромозома и/или ТР53 мутация или del11q или немутирали IGHV), когато се смята, че пациентът ще се нуждае от продължителна антитуморна терапия за поддържане на състояние на постигната ремисия[23,46].

Venetoclax-базирана терапия показва висок процент на постигната дълбока ремисия на заболяването (MRD негативна болест) и е показан за лечение с определена продължителност без нужда от поддържаща терапия. По този начин изборът на таргетна терапия остава базиран на индивидуалните особености на пациента и клиничния опит на съответната клиника.

Очаква се терапевтичните опции за лечение на ХЛЛ през следващите години да претърпят по-нататъшна еволюция, базирана на резултатите от клинични изпитвания, оценяващи ефективността на комбинациите между моноклонални антитела и таргетни молекули, както и възможностите за по-ранно спиране на таргетната терапия при регистрирана ремисия на заболяването.

книгопис:
1. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/imbruvica.
2. https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/leukaemia-cll/incidence
3. Sant M., Allemani C., Tereanu C., et al. Incidence of hematologic malignancies in Europe by morphologic subtype: resultsof the HAEMACARE project. Blood 2010; 116(19): 3724-3734.
4. Who classification of Tumors of hematopoietic and lymphoid tissue: 4th edition
5. Berndt SI, Camp NJ, Skibola CF, et al. Metaanalysis of genome-wide association studies discovers multiple loci for chronic lymphocytic leukemia. Nat Commun. 2016;7(1): 10933.
6. Landgren O, Albitar M, Ma W, et al. B-cell clones as early markers for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2009;360(7):659-667.
7. Criado I, Rodríguez-Caballero A, Gutiérrez ML, et al. Low-count monoclonal B-cell lymphocytosis persists after seven years of follow up and is associated with a poorer outcome. Haematologica. 2018;103(7):1198- 1208.
8. Rawstron AC, Bennett FL, O’Connor SJM, et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2008;359(6):575-583.
9. Rossi D, Spina V, Gaidano G. Biology and treatment of Richter syndrome. Blood. 2018;131(25):2761-2772.
10. Del Giudice I, Chiaretti S, Tavolaro S, et al. Spontaneous regression of chronic lymphocytic leukemia: clinical and biologic features of 9 cases. Blood. 2009;114(3):638-646.
11. Montserrat E, Sanchez‐Bisono J, Viñolas N, Rozman C. Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic leukaemia: analysis of its prognostic significance. Br J Haematol. 1986;62(3):567-575. 86.
12. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, et al. iwCLL guidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, and supportive management of CLL. Blood. 2018;131(25):2745-2760.
13. Kwok M, Oldreive C, Rawstron AC, et al. Integrative analysis of spontaneous CLL regression highlights genetic and microenvironmental interdependency in CLL. Blood. 2020;135(6):411-428.
14. Keating MJ, O’Brien S, AlbitarM, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2005;23:4079–4088.
15. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2010;376:1164–1174.
16. Fischer K, Cramer P, Busch R, et al. Bendamustine combined with rituximab in patients with relapsed and/or refractory chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J ClinOncol. 2011;29:3559–3566.
17. Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J, et al. First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): an international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2016;17:928–942.
18. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet. 2015;385:1873–1883.
19. Burger JA, Li KW, Keating MJ, et al. Leukemia cell proliferation and death in chronic lymphocytic leukemia patients on therapy with the BTK inhibitor ibrutinib. JCI Insight. 2017;2:e89904.
20. Spaargaren M, Beuling EA, Rurup ML, et al. The B cell antigen receptor controls integrin activity through Btk and PLCgamma2. J ExpMed. 2003; 198, 10:1539–1550.
21. de Gorter DJ, Beuling EA, Kersseboom R, et al. Bruton’s tyrosine kinase and phospholipase Cgamma2 mediate chemokine-controlled B cell migration and homing. Immunity. 2007;26:93–104.
22. Honigberg LA, SmithAM, Sirisawad M, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:13075–13080.
23. Ghia et al., EHA 2021; EP36 (poster presentation)
24. Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al. Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2019;381:432–443.
25. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Ibrutinib treatment for first-line and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: final analysis of the pivotal phase Ib/II PCYC-1102 study. Clin Cancer Res. 2020;26:3918–3927.
26. . Mato AR, Nabhan C., Thompson MC, Lamanna N., Brander DM., et al. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica 2018 Volume 103(5):874-879
27. Brown JR, Moslehi J, O’Brien S, et al. Characterization of atrial fibrillation adverse events reported in ibrutinib randomized controlled registration trials. Haematologica. 2017;102:1796–1805
28. Lampson BL, Yu L, Glynn RJ, et al. Ventricular arrhythmias and sudden death in patients taking ibrutinib. Blood. 2017;129:2581–2584.
29. McMullen JR., Boey EJH,Ooi JYY, Seymour JF, Keating MJ,Tam CS. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling. Blood, 2014;124(25):3829-30.
30. Kamel S, Horton L , Ysebaert L. , Levade M., Burbury K., et al. Ibrutinib inhibits collagen-mediated but not ADP-mediated platelet aggregation. Leukemia, 2015; 29: 783–787.
31. Barf T, Covey T, Izumi R, et al. Acalabrutinib (ACP-196): a covalent Bruton tyrosine kinase inhibitor with a differentiated selectivity and in vivo potency profile. J Pharmacol Exp Ther. 2017;363:240–252.
32. Byrd JC, Harrington B, O’Brien S, et al. Acalabrutinib (ACP-196) in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl JMed. 2016;374:323–332.
33. Ghia P, Dlugosz-Danecka M, Scarfò L, et al.Acalabrutinib: a highly selective, potent Bruton tyrosine kinase inhibitor for the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Leuk Lymphoma. 2021;11, 62:1066–1076.
34. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naïve chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395:1278–1291.
35. Ghia P, Pluta A, Wach M, et al. ASCEND: phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 2020;38:2849–2861.
36. Pollyea DA, Amaya M., Strati P., Konopleva MY. Venetoclax for AML: changing the treatment paradigm. Blood advances 2019; 3(24): 4326-4335.
37. Hanada M, Delia D, Aiello A, et al. Bcl-2 gene hypomethylation and high-level expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood,1993;82:1820–1828
38. Cimmino A, Calin GA, FabbriM, et al. miR-15 andmiR-16 induce apoptosis by targeting BCL2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102:13944–13949.
39. Roberts AW, DavidsMS, Pagel JM, et al. Targeting BCL2 with venetoclax in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2016;374:311–322.
40. Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J, et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2016;17:768–778.
41. Seymour JF, Kipps TJ, Eichhorst BF, et al. Venetoclax plus rituximab is superior to bendamustine plus rituximab in patients with relapsed/ refractory chronic lymphocytic leukemia—results from pre-planned interim analysis of the randomized phase 3 MURANO study. Blood. 2017;130 (suppl 1):LBA-2–LBA-2.
42. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2019;380:2225–2236Ma S, Brander DM, Seymour JF, et al. Deep and durable responses following venetoclax (ABT-199 / GDC-0199) combined with rituximab in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: results from a phase 1b study. Blood. 2015;126:830–830.].
43. Jones JA, Mato AR, Wierda WG, et al. Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2018;19:65-75.
44. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf
45. Eichhorst B, Robak T, Montserrat E, et al. Chronic lymphocytic leukaemia: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2021;32:23–33.
46. Ahn IE, Tian X, Wiestner A. Ibrutinib for chronic lymphocytic leukemia with TP53 alterations. N Engl JMed. 2020;383:498–500.