д-р Мариана Мандажиева
Аджибадем Сити Клиник Младост, Медицински център „Искър”
В началото на новото хилядолетие с доклад, в резултат на панелна дискусия между водещи специалисти по темата уртикария[1], се поставя началото на изработването на EAACI/GA2LEN/EDV ръководства (Guidelines) за поведение при това заболяване[2]. На всеки 2-3 години в тези насоки за поведение при уртикария се систематизира цялото научно и практическо познание за уртикарията, надгражда се поведението при диагностицирането и се препоръчват за приложение новостите в лечението.
В последните EAACI/GA2LEN/EDV ръководства от септември 2021 г. се прави равносметка на познанията в патогенезата на уртикарията и корекция в препоръките за лечение[3].
В изработването на документа участват 64 експерти от 31 страни, които дават следното кратко и ясно определение за уртикария[3]:
Уртикарията е състояние, което се характеризира с развитие на уртики и/или ангиоедем (оток в по-дълбоките слоеве на кожата).
Уртикарията се класифицира въз основа на нейната продължителност на остра и хронична. При продължителност на обриви и/или отоци до 6 седмици, уртикарията се приема за остра, над 6 седмици – се определя като хронична[3,4]. Обривите се появяват спонтанно при хронична спонтанна уртикария (CSU) или в резултат на конкретен повтарящ се фактор като студ, топлина, слънчева светлина, вода, търкане и натиск на кожата, физическо натоварване и спорт[4]. При втория вариант говорим за хронична индуцирана уртикария (CIndU)[4] спонтанна уртикария може да протича с ежедневни признаци и симптоми, или да има интермитентен ход[3,4].
Диференциално-диагностични аспекти
Поради факта че нерядко се появява отново след месеци или години на пълна ремисия, CSU трябва да се разграничи от случаите, при които уртики и/или ангиоедем може да се появят като симптоми в контекста на други клинични състояния, например анафилаксия, автовъзпалителни синдроми, уртикария васкулит или брадикинин-медииран ангиоедем, включително наследствен ангиоедем (HAE) (Табл. 1)[3].
Източник: The international EAACI/GALEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. 2021 Sep 18[3]
Патофизиологични аспекти
Уртикарията е заболяване с основно участие на мастоцитите[5].
Точните патомеханизми в основата на CSU все още не са напълно разкрити, но се смята, че при много пациенти основният патогенетичен механизъм е автоимунитет по два пътя (Фиг. 1): тип I автоимунитет (автоалергичен): в организма се произвеждат IgE-автоантитела към собствени алергени като тиреоидна пероксидаза, интерлевкин-24, двойноверижна ДНК и други автоалергени, и тип IIb, при който се произвеждат IgG и вероятно IgM и IgA антитела към самите IgE и високоафинитивния рецептор за IgE (FcεRI) на пациента[6,7].
По тези два различни пътя се активират мастоцитите и базофилите в кожата[6,7]. В резултат на тази активация се отделят хистамин и други възпалителни медиатори, отговорни за появата на уртиките и отоците в по-дълбоките слоеве на кожата. Най-малко 8% от пациентите със CSU имат тип IIb възпаление с регистриране на значително по-ниски общи нива на IgE и изразени еозинопения и базопения[8].
Tип I и тип IIb уртикария представят различни eндотипове с различни клинични характеристики, лабораторни маркери и различен отговор на лечение. За пациентите с тип I уртикария е характерно успешното лечение с омализумаб (анти-IgE антитяло). Доказано е, че пациентите от фенотип IIb имат повишен риск от развитие на други автоимунни заболявания, като тиреоидит на Хашимото, витилиго и ревматоиден артрит[8]. В тези случаи лечението с антихистамини и омализумаб е най-често неуспешно, но има по-добър отговор на терапия с циклоспорин и фенебрутиниб (тирозин киназен инхибитор)[9]. Те също така се свързват с по-висока активност и продължителност на заболяването, което прави ефективното лечение едновременно критично и предизвикателно[10].
Диагностичен подход
По дефиниция острата уртикария е самоограничаващо се заболяване и обикновено не изисква диагностични лабораторни изследвания освен анамнеза за възможни провокиращи фактори. С остра уртикария може да протече хранителна алергия тип I при сенсибилизирани пациенти или свръхчувствителност към лекарства, най-често от групата на нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС)[3].
За разлика от острата уртикария, при CSU диагностичната насоченост има седем основни цели, които се основават на добре снетата анамнеза, пълно физикално изследване, основни изследвания и тестове за контрол на уртикарията (Табл. 2). В някои случаи се налагат по-задълбочени специални изследвания [11].
Адаптирано по: Metz M, Altrichter S, Buttgereit T, et al. Diagnostic workup in chronic spontaneous urticaria – what to test and why? J Allergy Clin Immunol Pract. 2021;9:2274-2283[11]
фигура 1: Източник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/
Социална тежест на хроничната уртикария
Хроничната уртикария е заболяване, чиято честота се е увеличила 4 до 10 пъти за последното десетилетие[12]. Засяга значителна част от населението на земята с честота от 0.7 до 1.4% в най-активната му възраст 20-40 год., като по-често боледуват жените[12]. Най-вероятно заболеваемостта е доста по-висока, поради факта че в много проучвания отсъстват насочени въпроси за индуцирана уртикария или пациентите пропускат леките симптоми[12,13]. Във възрастта до 18 г. честотата е дори 1-4%, а пациентите над 65 години представляват 10-21.7% от случаите на CSU[11,12].
CSU може да протече с изолиран ангиоедем, без уртикариален обрив, в около 10% от случаите[13]. Характерното протичане, добре събраната анамнеза и съответната лабораторна констелация позволяват да се отдиференцира от наследствения ангиоедем и други форми на брадикинин-медииран ангиоедем, например АСЕ-инхибитор-медииран ангиоедем[13]. В 7-30% от случаите със CSU се наблюдава едновременно протичане и на хронична индуцирана уртикария с най-често срещания симптоматичен дермографизъм[14].
CSU е заболяване, което засяга в най-голяма степен качеството на живот, сравнено с другите дерматологични заболявания[15]. Това се дължи основно на внезапната и непредвидима поява на обриви и/или отоци и сърбеж, които се отразяват негативно на съня и самочувствието на страдащите[15]. Пациентите живеят в постоянно очакване на поява на отоците и имат усещането за загуба на контрол над техния живот[16]. CSU води както до нарушение на съня и когнитивната функция, така и до смущения в социалния живот, работоспособността, междуличностните отношения и сексуалния живот[16]. Наличието на психиатрични коморбидности, нерядко от спектъра на тревожно-депресивните състояния, засилват влошеното качество на живот на пациентите със CSU[16].
Нарушената работоспособност, отсъствието от работа, наличието на коморбидности, лабораторните изследвания и лечението, което не се реимбурсира, правят CSU заболяване с голяма финансова тежест за пациентите.
Трудно е да се оцени индиректната и директната икономическа цена на уртикарията, различна за различните континенти и страни[15].
Уртикария и стрес
Много пациенти с хронична уртикария отбелязват значително стресово събитие в техния живот, предшестващо появата на хронична уртикария. Наред с това данните от мета-анализи показват, че психопатологиите преобладават в 31.6% от случаите, значително повече, сравнено със здрави пациенти[17].
фигура 2: Пациент с хронична уртикария с провокиращ фактор стрес. Обривът е интерпретиран като пеницилинов раш от пилешко месо
Въпреки че механизмите на стрес-индуцираното обостряне не са добре проучени, някои доказателства сочат, че активността на заболяването при пациенти със CSU може да бъде свързана със стреса (Фиг. 2)[18]. Доколко предшестващи психиатрични състояния предразполагат за отключване на уртикария или се развиват в хода на уртикарията, е неизвестно.
Досега само 5 проучвания предполагат, че стресът може да бъде замесен в патомеханизмите на CU, както и че стресът може да засили и регенерира основните механизми в патогенезата на CU[19,20]. За съжаление, няма свързани със стреса биомаркери с клинично значение, които биха могли да идентифицират индивидите, потенциално податливи на развитие на CU след появата на критичен житейски стрес[17].
Патофизиологията на CU все още е слабо разбрана въпреки многото доказателства, че стресът, имунитетът и възпалението в крайна сметка могат да доведат до дегранулация на мастоцитите и базофилите и следователно до поява на уртикариални обриви и отоци.
Връзката със стреса се свързва с потенциалната роля на невроендокринната система в етиопатогенезата на CU чрез възпалителна и невротрансмисионна дисрегулация[20,21].
Хормони и хронична уртикария
Хроничната уртикария и ангиоедем са заболявания с по-голяма честота сред жените[12]. Патогенетичното обяснение за влиянието на женските полови хормони при CSU най-вероятно се свързва с хормонални рецептори, експресирани върху мастоцитите и влияние върху броя и активацията на мастоцитите[22].
В клиничен аспект най-очевидните ефекти на половите хормони са състояния на циклична свръхчувствителност, с различен спектър от кожни и системни симптоми, вариращи от изолирана CSU със или без AE до анафилаксия (Фиг. 3)[22]. Въпреки това тяхната значимост в основната патогенеза за CSU все още е слабо изяснена. Автоимунитетът категорично е свързан със CSU, което е по-често срещано при жените[6,7,12,13]. Това предполага, че половите хормони могат да действат като адюванти при активиране или регулиране на автоимунните процеси[22]. Все още има значителни пропуски в разбирането на тяхната роля в тези условия, които изискват допълнително проучване[22].
фигура 3: Цикличен тласък на хронична уртикария с ангиоедем с 10-годишна давност при жена в менопауз
Медикаменти и хронична уртикария
След антибиотиците, групата на нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) заема второ място в етиологията на медикаментозните лекарствени реакции[23].
При пациентите със свръхчувствителност към НСПВС кожните реакции, основно уртикария и ангиоедем, са преобладаващ клиничен феномен. НСПВС са голяма и химично хетерогенна група лекарства, които инхибират ензима циклооксигеназа (СОХ), 1 и 2 изоформи[24]. При кожните реакции на свръхчувствителност към НСПВС дефинитивно се определят пет клинични фенотипа, където най-често присъства уртикария/ангиоедем (Табл. 3)[25].
В настоящата комплицирана ситуация на COVID-19, където необходимостта от антипиретична и противовъзпалителна терапия се налага на фона на хронични възпалителни заболявания, в това число алергични заболявания и немалко случаи на хронична уртикария, е важно навременната ориентация в симптоматиката и темпоралната връзка с провокиращото нестероидно средство (Фиг. 4).
фигура 4: Уртикариален обрив в хода на COVID-19 и лечение с аспирин. Екзантем на същото място един месец след отзвучаване на първичния обрив при повторен прием на аспирин
фигура 5: Пост-COVID-19 ваксинална кожна реакция (24 часа след приложение на ваксина на Moderna) интерпретирана като уртикария, по повод на която е назначен ВАТ тест (тест за определяне на активирани базофили) с ваксина. Диагнозата на персистиращата два месеца страничната реакция е себореен дерматит
При някои от случаите данните за респираторна алергия, най-вече към акари, или аспирин екзацербирана респираторна болест (бронхообструкция, провокирана от аспирин), ще ни ориентират, че се касае за тласък на хронична уртикария и/или ангиоедем. Възможно е да е началото на хронична уртикария[26,27]. Само в един от клиничните фенотипове има системна реакция от бърз тип, която протича най-вероятно по имунологичен механизъм – уртикария и анафилаксия, най-често в рамките на 1 час след приложение на медикамента.
Характерна е селективност – реакция винаги към конкретен медикамент и положителен кожноалергичен тест (най-често аналгин). Тестуването с метамизол е единственият случай, когато е приложимо провеждането на кожноалергично тестуване с нестероидни противовъзпалителни средства[28].
Уртикария и COVID-19
В допълнение на типичната респираторна клинична симптоматика, инфекцията с COVID-19 може да протече при 20.4% от пациентите с различни по характер кожни обриви, в това число уртикария, морбилиформени и пурпурни ерупции, везикули, наподобяващи варицела, петехии, акроцианоза, суха гангрена, преходно ливедо ретикуларис, червени папули и перниони[29]. Eжедневната ни клинична практика, публикуваните клинични случаи и проспективни наблюдения потвърждават немалката честота на уртикарията в хода на инфекция с COVID-19[30]. Информацията, събрана от дерматолози от най-засегната в началото на епидемията страна Испания, обхваща 429 случая с кожна симптоматика[30]. Публикуваните данни отреждат на уртикарията 19% от случаите на кожна манифестация при COVID-19. Уртикарията протича с различен интензитет и е в различна темпорална връзка с началото на заболяването.
В преобладаващата част от случаите уртикариалният обрив започва по време на първите симптоми или след отзвучаване на инфекция с SARS-CoV-2. Макар и рядко, може да предшества дебюта на основната симптоматика [30]. Испанският колектив съобщава също, че уртикария се наблюдава при по-тежко протичащ COVID-19, средната продължителност на обрива е 6.8 дни, а в 92% от случаите уртикариформените лезии са придружени от сърбеж[30]. Пациентите с тежко протичащ COVID-19 най-често са на множествена терапия, в това число на един или два антибиотика. Това налага детайлна диференциална диагноза и отхвърляне на медикаментозна алергия при всеки случай на уртикария в хода на инфекция със SARS-CoV-2.
Патофизиологията на уртикарията при COVID-19 остава неяснa и най-вероятно е мултифакторна. Известно е, че вирусните инфекции може да провокират уртикария в резултат на активация на комплемента и последващо активиране на мастоцитите[31]. Потенциалният ефект на SARS-CoV-2 върху възпалението изобщо, както и върху мастоцитите (основните ефекторни клетки при хроничната спонтанна уртикария), вероятно е в основата на патогенезата на постковидните/постинфекциозните инфламаторни синдроми с отделяне на проинфламаторни медиатори[32]. По този начин COVID-19 може да бъде причина и за обостряне на хроничната спонтанна уртикария. Единични са случаите на уртикария след приложение на COVID-19 ваксина[33].
В проучване върху регистър от 414 постваксинални кожни реакции след приложение на дози на Pfizer и Moderna се описват 18 случая на уртикария, като нито един не е съобщен в деня на първата доза. Toва изключва алергична реакция от бърз тип (Фиг. 5). Фактът, че появата на уртикария и ангиоедем се отчита >4 часа от приложение на ваксината, най-вероятно не се дължи на алергична реакция към ваксината. По-вероятен е имунен отговор на организма или имунологична реакция към нестероидни противовъзпалителни средства, приети по повод болка или фебрилитет след приложение на ваксината[33]. Появата на уртикария и ангиоедем >4 часа след приложение на COVID-19 ваксина не е противопоказание на провеждане на втора и последваща доза[33].
Хроничната уртикария в нейните две форми хронична спонтанна и хронична индуцирана уртикария е заболяване, което засяга всички възрастови групи. С нейната непредвидимост и невъзможността да се даде ясен отговор за това, което я поражда, е бреме както за пациентите, така и за техните семейства и партньори, финансов товар както за отделния индивид, така и за цялото общество.
книгопис:
На разположение в редакцията.
