Хронични вирусни хепатити. Около 240 млн. хора по света са инфектирани с вируса на хепатит В (HBV)[1,2]

Хроничен В хепатит
Днес се приема, че около 240 млн. хора по света са инфектирани с вируса на хепатит В (HBV)[1,2]. Около 20% от болните с хроничен хепатит В развиват чернодробна цироза с трайна загуба на трудоспособност и с нисък процент на преживяемост. Честотата на първичния рак на черния дроб при тези болни е висока: 2-5% годишно.

Диагнозата хронична хепатит В вирусна (HBV) инфекция се поставя при установяване на носителство на HBsAg за повече от 6 месеца в случаите с остър хепатит. Допълнителни вирусни маркери, уточняващи вида на HBV инфекцията, са HBeAg/anti-HBe.

HBeAg-положителен хроничен хепатит В се причинява от така наречения „див тип” HBV, характерен за ранната фаза на хроничната HBV инфекция.

HBeAg-отрицателен хроничен хепатит В се развива в резултат на доминираща репликация на HBV варианти с нуклеотидни замествания в precore и core зоната на HBV генома. Той се развива в по-късна фаза от естествения ход на хроничната HBV инфекция.

Оценка на вирусната репликация се осъществява чрез определяне на серумната концентрация на НВV DNA с високочувствителен количес­твен RT PCR.

Количественото изследване на серумното ниво на HBsAg се налага главно при пациенти, подлежащи на лечение с интерферон (PegIFN-a2a). Решението за спирането на NUC се основава на доказване на трайна загуба на HBsAg и поява на anti-HBs антитела.

При липсващи категорични белези за цироза или при наличие на противоречиви и несигурни данни за наличие на значимо чернодробно увреждане се налага извършване на чернодробна биопсия. Неинвазивните методи за изследване на тежестта на чернодробното увреждане (ехографска еластография) сега са основно използвани за преценка необходимостта от лечение на пациентите с хроничен В хепатит.

Естественият ход на хроничната НВV инфекция схематично се разделя на пет основни фази, които не винаги следват една след друга.

Фаза 1: HBeAg (+) хронична инфекция (в миналото имунотолерантна фаза) – пациентите са HBsAg (+) и HBeAg (+) с много високо ниво на НВV DNA, трайно нормален ALT при липса на възпаление и фиброза в черния дроб.

Фаза 2: HBeAg (+) хроничен хепатит В – характеризира се с HBsAg (+) и HBeAg (+) серология, HBV DNA >2000 IU/ml, персистиращо увеличен ALT и наличие на различни по степен некро-възпалителни и фиброзни промени в черния дроб. В тази фаза вирусният товар е по-нисък в сравнение с фаза 1. След HBeAg/anti-HBe сероконверсия пациентите могат да останат трайно в следващата фаза 3 или да преминат направо във фаза 4.

Фаза 3: HBeAg (-) хронична инфекция (в миналото неактивно носителство на HBV) – пациентите са HBsAg (+), HBeAg (-) и анти-НВе (+) с HBV DNA <2000 IU/ml, трайно нормален ALT и липса на възпаление и фиброза в черния дроб. В някои случаи на фона на трайно нормални черно­дробни ензими се установява наличие на малко по-висока виремия HBV DNA >2000 IU/ml. Възпалението и фиброзните промени в хепара обаче липсват или са леки.

Фаза 4: HBeAg (-) хроничен хепатит В. Характеризира се с HBeAg (-) и анти-НВе (+) статус, флуктуиращ или постоянно повишен ALT и HBV DNA >2000 IU/ml. Чернодробната хистология показва активно възпаление и фиброза. При немалка част от пациентите е налице тежка фиброза или цироза. В тези случаи може да са налице нормален ALT и HBV DNA <2000 IU/ml. В тази фаза се установяват HBV варианти с мутации в precore или core promoter региона на HBV, които блокират или силно потискат експресията на HBeAg. Те са с висока репликативна способност и това води до постоянно или интермитентно активиране на вирусната репликация и много ниска честота на спонтанна ремисия на болестта.

Фаза 5: HBsAg (-) фаза, т.нар. „окултна НВV инфекция”. Пациентите са HBsAg (-), но anti-HBc total (+) със или без положителни anti-HBs антитела. ALT e в норма, а серумната HBV DNA най-често е отрицателна. В черния дроб обаче се открива HBV DNA под формата на cccDNA. Тя предопределя появата на HBV-реактивация при имуносупресия, както и риск от възникване на НСС.
Най-общо с класически индикации за започване на противовирусно лечение са пациентите с умерен или тежък хроничен хепатит или цироза, т.е. болните във фаза 2 и фаза 4. Тези индикации са едни и същи при HBeAg (+) и HBeAg (-) пациенти с хроничен хепатит В. Освен това показани за противовирусна терапия са и някои специфични групи болни с хронична HBV инфекция (без хепатит), които са във фаза 1, фаза 4 или с наличие на окултна инфекция.

Болните с компенсирана или декомпенсирана цироза подлежат на лечение с NUC, независимо от нивата на ALT и на HBV DNA.

Бременни жени с хронична НВV инфекция и НВV DNA >200 000 IU/ml или тигър на HBsAg >10000 IU/ml трябва да започнат профилактично лечение с tenofovir между 24-28-ма гестационна седмица за профилактика на вертикалната трансмисия на HBV от майката на новороденото. Бременни жени с хроничен хепатит В и напреднала фиброза (F3) или цироза, са показани за противовирусно лечение с tenofovir през целия период на бременността, като лечението при тях не се спира след раждането. При възникване на бременност на фона на започнато противовирусно лечение с tenofovir, терапията се продължава по време на цялата бременност и след раждането.

Понастоящем разполагаме със следните два одобрени модела за лечение:

I модел: Продължително потискане на вирусното размножаване с антивирусни медикаменти от групата на нуклеотидни/нуклеозидни аналози (NUC). Медикаментите от групата на NUC са: entecavir (ETV); tenofovir disoproxil (TDF), tenofovir alafenamide (TAF); lamivudine (LAM); adefovir (ADF); telbivudine (TBV). Те се подразделят на две големи групи: с висока бариера за резистентност срещу HBV: TDF, TAF и ETV; с ниска бариера за резистентност – LAM, ADF, TBV.

Продължителната монотерапия с ETV или TDF е лечение на избор с NUC поради мощното противовирусно действие на тези медикаменти и високата им бариера за резистентност срещу HBV, която при продължително лечение е 0% за TDF и едва 1.2% за ETV (при липса на предшестващо противовирусно лечение).

LAM бързо потиска НВV репликацията, евтин е, но е с ниска генетична бариера, предизвиква висока рези­стентност по време на лечение, която е около 60% на 6-тата година от терапията и поради това вече не се препоръчва за лечение. При нарушена бъбречна функция и eGFR <50 ml/min дозата на NUC трябва да се коригира, съгласно указанията в кратката характеристика на продукта.

II модел: Прилагане на терапевтичен курс с пегелиран интерферон алфа-2а (Peg-IFN a2a), който е с фик­сирана продължителност от 48 седмици. Основава се на имуномодулиращия ефект на алфа-интерферона и на антивирусното му действие, което обаче е много по-слабо от това на NUC. Предимство на интерфероновата терапия е фиксираната продължителност на лечението от 48 седмици. Използването му е ограничено поради ниската честота на траен отговор, както и от множество странични ефекти.

Най-добри резултати с интерферон се получават при млади лица, HBeAg (+) или HBeAg (-) с изходни нива на НВV DNA <10 000 000 IU/ml, наличие на лек до умерено тежък хепатит и начален ALT >2х над нормата, както и при липса на тежки съпътстващи заболявания. В края на 3-тия месец от началото на лечението се извършва оценка на ранния отговор посредством контролно определяне на серумната НВV DNA чрез количествен RT PCR и успоредно изследване на титъра на HBsAg.

Терапията се спира преждевременно при следните критерии:

При HBeAg (-) болни – липса на спад в нивото на HBV DNA на 12-тата седмица от началото на лечението с повече от 2log10 в сравнение с изходната виремия и едновременно с това липса на каквато и да е редукция на HBsAg в сравнение с нивото му преди лечението.

При HBeAg (+) пациенти лечението се спира, ако на 12-тата седмица от началото на терапията не се отчита никаква редукция на количествения HBsAg в сравнение с изходното му ниво или при стойност на HBsAg >20000 IU/ml на 24-тата седмица от лечението.

Вирусологичният отговор се дефинира като наличие на НВV DNA <2 000 IU/ml в края на терапевтичния курс и 6-12 месеца след спирането на лечението.

Хроничен С хепатит
Инфекцията с хепатитния С вирус (HCV) е една от главните причини за хронични чернодробни заболявания по целия свят. Продължителността на естествения ход на HCV инфекцията е много вариабилна. )

Чернодробното увреждане може да варира от минимални хистологични промени до значима фиброза и цироза със или без хепатоцелуларен карцином (HCC). Сега се приема, че в света има 71 млн. лица хронично инфектирани с HCV, мнозинството от които не подозират за заболяването си[3]. Ако anti-HCV антитела са открити при пациенти със съмнение за хронична HCV инфекция, то пациентите трябва да бъдат изследвани за HCV RNA или за HCV core antigen.

Понятието ,,наскоро“ придобит хепатит С беше въведено официално преди около година в света на хепатологията от Европейската и Американската асоциации за изучаване на черен дроб. Всички пациенти със съмнение за de novo наскоро придобита HCV инфекция трябва да бъдат тестувани за anti-HCV антитела и за HCV RNA или HCV core antigen в серум или плазма.

Наскоро придобит хепатит С може да се подозира при клиничните знаци и симптоми, съвместими с остър хепатит (ниво на АЛАТ >10 пъти над горна референтна граница и/или жълтеница), при липса на история за хронично чернодробно заболяване или друга причина за остър хепатит и/или ако е открит нов вероятен източник на предаване на инфекцията с HCV.

Ерата на пангенотипните режими даде възможност да се провежда опростено лечение, което не изисква изразходване на ресурси за генотипизиране на вируса и за извършване на чест лабораторен мониторинг на пациентите в хода на терапията[4]. Ерадикацията се осъществява с опростени противовирусни режими, които са високоефективни и с малка продължителност, поради което са и с висока успеваемост[5].

Крайната точка на лечението си остава постигането на недоловима HCV RNA в серум или плазма чрез PCR изследване с долна граница за откриване ≤15 IU/ml, 12 седмици (SVR12) или 24 седмици (SVR24) след края на лечението.

Пангенотипният режим Sofosbuvir/Velpatasvir (SOF/VEL) е еднотаблетен (400 mg/100 mg), който се предписва за период от 12 седмици, независимо от генотипа на вируса на хепатит С[5]. В проучванията във фаза III, този режим демонстрира ТВО >95% с отличен профил на безопасност при пациенти с генотип 1-6[6,7].

Добавяне на Рибавирин се предвижда при пациенти с чернодробна цироза, които са инфектирани с генотип 3, лекувани преди това с PEG-IFN и е препоръчително при такива с декомпенсирана чернодробна цироза[8,9]. Всички останали пациенти могат да бъдат лекувани с фиксиран 12-седмичен режим, който не изисква терапевтично мониториране[9].

Комбинацията Glecaprevir/Pibren­ta­s­vir (G/P) индицирана за лечение на хроничен вирусен хепатит С при възрастни пациенти без оформе­на чернодробна цироза, както и при такива в компенсиран стадий на чернодробното заболяване, инфектирани с всички генотипове на HCV. Glecaprevir блокира действието на NS3/4A протеазата, докато pibrentasvir е NS5A-инхибитор.

Таблетките съдържат 100 mg glecaprevir и 40 mg pibrentasvir. Препоръчителната доза е 3 таблетки дневно за 8, 12 или 16 седмици. Наличието или не на хронично бъбречно заболяване не променя ефективността на терапията, а от друга страна комбинацията G/P e доказано безопасна за приложение при тази група пациенти[10].

Комбинацията SOF/VEL/VOX е индицирана за лечение на хроничен вирусен хепатит С при възрастни пациенти без оформена черно­дробна цироза, както и при такива в компенсиран стадий на чернодробното заболяване, при които е проведен неуспешен опит за лечение с DAAs, съдържащи NS5A инхибитори или само терапия със Sofosbuvir без NS5A-инхибитор.

Всяка таблетка съдържа 400 mg Sofosbuvir, 100 mg Velpatasvir и 100 mg Voxilaprevir.

Препоръчителната доза е от 1 таблетка дневно, приета по време на хранене за период от 8 до 12 седмици. Режимът не се препоръчва при пациенти с декомпенсирана чернодробна цироза (Child-Pugh клас B или C)[11].

Важен аспект в лечението на хроничният вирусен хепатит С при DAAs са потенциалните лекарствени взаимодействия (DDIs), които се очакват особено при пациенти с други заболявания (HIV ко-инфекция, сърдечно-съдови заболявания). Знанието и навременната намеса във вероятни лекарствени взаимодействия в хода на противовирусната терапия е от първостепенно значение[14].

Новите ДДАс режими на лечение, включващи elbasvir/grazoprevir, sofosbuvir/velpatasvir и sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir са с по-добър профил на безопасност и по-малко лекарствени взаимодействия спрямо предходната генерация[15].

Хроничен D хепатит
Носители на HDV са само болни с HBV инфекция, като се счита, че 15-20 млн. от HBsAg (+) пол. пациенти са и anti-HDV (+) пол.

Клинично HDV инфекцията протича като ко-инфекция или суперинфекция. При ко-инфекция е налице едновременно инфектиране с HBV и HDV и клиника на остър хепатит с 95% самоизлекуване. При суперинфекция с HDV се инфектират болни с хроничен В хепатит с 90% вероятност за хронифициране на инфекцията. При тези болни чернодробната болест протича по-тежко, с бърза прогресия до чернодробна цироза.

Инфекция с HDV се търси при лица, носители на HBsAg. Доказването на anti-HDV антитела, независимо дали са от клас IgM и IgG, е достатъчно за поставяне на диагнозата. Измерването на серумната HDV-RNA определя нивото на вирусното размножаване и потвърждава актуалността на инфекцията. В по-голямата част от случаите с хроничен Делта хепатит, HDV доминира над HBV. Нивата на HBV-DNA са по-ниски спрямо нивата на HDV-RNA и HBeAg е най-често негативен при позитивни anti-HBe антитела.

Генетичният анализ на HDV разкри наличието на поне 7 генотипа – от I до VII. Генотип I е най-разпространеният по света генотип и с най-голяма честота в Европа, Северна Америка, Средния Изток и Северна Африка. Свързва се с по-тежка чернодробна болест.

PegIFNα за поне 48 седмици е сегашната терапия на избор при HBV-HDV ко-инфектирани пациенти с компенсирана чернодробна болест[16]. При HBV-HDV ко-инфектирани пациенти с продължаваща HBV-ДНК репликация е възможно лечение с нуклеотидни аналози.

Лечението с PegIFNα може да продължи 48 седмици независимо от терапевтичния отговор, ако терапията се понася добре.

Алтернативни терапевтични опции за HDV понастоящем се експериментират в клинични проучвания[17]. Новите лекарства са създадени с цел да блокират различни стъпки в жизнения цикъл на HDV. Инхибиторът на пренилацията lonafarnib показва дозозависимо намаляване нивата на HDV-РНК до 2 log IU/ml след 28-дневно лечение[18].

Инхибиторът на навлизането на HBV в хепатоцита myrcludex-B за 24-седмична монотерапия показва намаляване на HDV-РНК при пациенти с хроничен хепатит δ, участвали в едно пилотно клинично проучване фаза 2а[19].

Крайните резултати показват, че лечението с myrcludex-B води до дозозависимо намаляване на нивата на HDV-РНК както в серума, така и в черния дроб[20]. Медикаментът Rep 2139-Ca e хидрофобен олигонуклеотид, който блокира освобождаването на подвирусните HBsAg частици от хепатоцитите.

Лекарството се прилага интравенозно веднъж седмично, като предизвиква намаляване на HBsAg при пациентите с хроничен хепатит В. След 15-седмична монотерапия с Rep 2139-Ca, добавянето на PegIFNα за нови 15 седмици, води до намаляване на HDV-РНК и HBsAg при всички пациенти[21]. n

книгопис:
1. EASL Clinical Practical Guidelines: on the management of hepatitis B virus infection. J Hepatol 2017.
2. Mauss S, Berg T, Rockstroh J, Sarrazin C, Wedemeyer H. Hepatology – A Clinical Textbook 2017.
3. European Association for the Study of the Liver. EASL recommendations on the treatment of hepatitis C: Final update of the series. J Hepatol 2020.
4. Michael J Zoratti , Ayesha Siddiqua, Rita E Morassut , Dena Zeraatkar , Roger Chou, Judith van Holten, Feng Xie , Eric Druyts , Pangenotypic direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C virus infection: A systematic literature review and meta-analysis, EClinicalMedicine. 2020 Jan 5;18:100237, doi: 10.1016/j.eclinm.2019.12.007. eCollection 2020 Jan.
5. EPCLUSA, Gilead Sciences Inc.EPCLUSA (sofosbuvir and velpatasvir) tablets for oral use. US prescribing information Foster City, CA. Revised: August 2017.
6. Feld JJ, Jacobson IM, Heґzode C, Asselah T, Ruane P, Gruener N, Abergel A, Mangia A, Lai LC, et al.
7. Sofosbuvir and Velpatasvir for HCV Genotype 1, 2, 4, 5, and 6 Infection N Engl J Med 2015; 373:2599–260 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1512610 PMID: 26571066.
8. Foster G, Afdhal N, Roberts SK et al Sofosbuvir and velpatasvir for HCV genotype 2 and 3 infection N Engl J Med 2015; 373:2608–17 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1512612 PMID: 26575258.
9. AASLD/IDSA. HCV guidance: Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C.https://hcvguidelines.org./Accessed 15 March, 2018.
10. CADTH COMMON DRUG REVIEW Clinical Review Report SOFOSBUVIR / VELPATASVIR / VOXILAPREVIR (VOSEVI), February 2018.
12. Xiaoyun Wang , Xiude Fan , Huan Deng, Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir for chronic hepatitis C virus genotypes 1-6 infection: A systematic review and meta-analysis, Int J Antimicrob Agents. 2019 Dec;54(6):780-789.
13. I. Carmona, P. Cordero, J. Ampuero, Role of assessing liver fibrosis in management of chronic hepatitis C virus infection, Clinical Microbiology and Infection Volume 22, Issue 10, October 2016, Pages 839-845.
14. Christiana Graf 1, Marcus M Mücke 1, Georg Dultz , Efficacy of Direct-acting Antivirals for Chronic Hepatitis C Virus Infection in People Who Inject Drugs or Receive Opioid Substitution Therapy: A Systematic Review and Meta-analysis, Clin Infect Di. 2020 May 23;70(11):2355-2365.
15. Nadège Néant 1, Caroline Solas, Drug-Drug Interactions Potential of Direct-Acting Antivirals for the treatment of Chronic Hepatitis C Virus infection, Int J Antimicrob Agents, 2020 Jul;56(1):105571.
16. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. Journal of Hepatology 2017.
17. Wranke A, Wedemeyer H. Antiviral therapy of hepatitis delta virus infection – progress and challenges towards cure. Curr Opin Virol 2016; 20:112-118.
18. Koh C, Canini L, Dahari H, et al. Oral prenylation inhibition with lonafarmib in chronic hepatitis D infection: a proof-of concept randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2a trial. Lancet Infect Dis 2015; 15:1187-74.
19. Bogomolov P, Alexandrov A, Voronkova N, et al. Treatment of chronic hepatitis D with the entry inhibitor myrcludex B: First results of a phase Ib/IIa study. J Hepatol 2016; 65:490-8.
20. Wedemeyer H, Bogomolov P, Blank A, et al. Final results of a multicenter, open-label phase 2b clinical trial to assess safety and efficacy of Myrcludex B in combination with Tenofovir in patients with chronic HBV/HDV co-infection. J Hepatol 2018; 68: Suppl. I: S3.
21. Bazinet M, Pantea V, Cebotarescu V, et al. Safety and efficacy of REP 2139 and pegylated interferon alfa-2a for treatment-naïve patients with chronic hepatitis B virus and hepatitis D virus co-infection (REP 301 and REP 301-LTF): a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2:877-89.