Цитомегаловирусна инфекция

Човешкият цитомегаловирус (CMV) за първи път е бил наб­лю­даван през 1881 г. от немския патолог Н. Ribbert, който забелязал клетки с увеличени размери и ядра. По-късно през 1956 г. е изолиран в тъканна култура от M. Smith и W. Rowe и през 1957 г. от Т. Weller и сътр.

фигура 1: Морфологични промени в инфектираните със CMV клетки

Сред известните херпесни вируси, засягащи човека, CMV (Cyto­mega­lo­virus, Human betaherpes virus 5, HHV-5) се отличава с най-голям геном (dsDNA, 235 kb). Множество гени на CMV кодират гликопротеини (gp), като само част от тях са компонент на вирусната обвивка.

CMV има дълъг репликативен цикъл (40 h) и проявява директен цитопатичен ефект с образуване на гигантски клетки с характерни вътреядрени включвания, описвани като “очи на сова” (Фиг. 1). Изолирането на CMV от левкоцити потвърждава интралевкоцитарното вирусно персистиране.
CMV е широко разпространен сред човешката популация със серопревалентност, варираща от 45% до 100%[1]. Степента на серопозитивност варира в зависимост от възрастта, географския регион и социално-икономическия статус на населението[2].

Отчетено е най-голямо разпространение на тази инфекция в Африка, Азия и Южна Америка, а най-ниско в Западна Европа и Северна Америка[3]. Ретроспективно серологично проучване установява 78.4% инфектираност на населението в Североизточна България[4].

Дан­ните от друго изследване, проведено в нашата страна, сочат 59% обща честота на разпространение на CMV IgG антителата сред общата популация, с възрастовото разпределение от 54.5% при деца от 4-14 години и 61.5% над 19-годишна възраст[5].

CMV се предава чрез директен контакт с различни биологични течнос­ти (слюнка, урина, сперма, церви­кален и вагинален секрет, кръв, кърма), което определя и множествените механизми на инфектиране (посредством целувка, при кърмене, сексуален контакт, кръвопреливане, трансплантация на органи или костен мозък). Възможно е интра­утеринно заразяване на плода, както и перинатално по време на родовия акт или постнатално с кърмата. За CMV е характерно безсимптомното вирусоотделяне (“viral shedding”). Кърмачетата и малките деца са важен източник на инфекция, тъй като могат да отделят вируса с урината и слюнката продължително време след заразяването[6].

Ключова роля в контрола на CMV инфекцията има клетъчно-медиираният имунитет. Първичната CMV инфекция при имунокомпетентни индивиди е асимптоматична или протича като леко, самоограничаващо се заболяване[7].

Случаите на симптоматична остра инфекция биват описвани като лека настинка или мононуклеозоподобен синдром (продължителен субфебрилитет, фарингит, лимфаденопатия). Има спорадични съобщения за случаи на остър CMV хепатит при имунокомпетентни индивиди[8].

За CMV е характерна персистираща инфекция с нисък вирусен товар, която бива контролирана при адекватно функционираща имунна система. След първично заразяване вирусът е с установена латентност в периферните мононуклеарни клетки, с периодични епизоди на реактивация при потиснат имунитет.

Степента на имуносупресия корелира с тежестта на клиничната симптоматика. CMV е важен фактор за заболеваемост и смъртност при имунокомпрометирани пациенти. Пов­та­рящите се (рекурентни) инфек­ции са в резултат от ендогенна реактивация на латентен вирус или могат да се дължат на екзогенна реактивация (реинфекция с друг щам). CMV инфекцията обуславя повишен риск от бактериални, други вируси и инвазивни гъбични инфекции[9]. Съобщава се, че смесената инфекция с повече от един щам е свързана с тежки клинични резултати, повишен вирусен товар и прогресия до CMV заболяване.

CMV инфекция и бременност. Конгенитална CMV инфекция
CMV инфекцията е сред клинично значимите вирусни инфекции при бременни и е компонент на TORCH панела. Заразяването по време на бременност може да има неблагоприятни последици както за майката, така и за плода. CMV може да доведе до спонтанен аборт, мъртво раждане или конгенитална инфекция с пантропност на вирусното засягане.

CMV е най-честата вродена инфекция и водеща негенетична причина за сензоневрална глухота[10]. По литературни данни засяга около 1% (0.2-2.5%) от всички живородени деца. В повечето случаи вродената CMV инфекция е асимптоматична и само 10-15% от новородените имат клинични признаци при раждането. Дългосрочните последици включват вирусиндуцирана загуба на слуха, двигателен/когнитивен дефицит и увреждане на зрението[11].

Рискът от майчино-фетална транс­мисия е по-висок при серонегативни бременни жени, които придобиват първична инфекция по време на бременност[12]. Най-голям е рискът през първите 20 седмици от бременността. Възможностите за предаване на CMV на плода се оценяват на 30-40% при първичната инфекция и на 1% при вторична инфекция (реактивация или реинфекция)[13].

Пост­­транс­плантационна CMV инфекция
Трансплантациите на солидни органи (Solid Organ Transplantation, SOТ) и хемопоетични стволови клетки (Hematopoietic Stem Cell Trans­plan­ta­tion, HSCT) са жизненоважни при лечението на определена група заболявания.

Прилагането на имуносупресивна терапия е от съществено значение за поддържане на функцията на алографта след органна трансплантация. Въпреки това употребата на медикаменти с имуносупресивен ефект предразполага към развитието на опортюнистични инфекции. CMV се посочва като най-важния инфекциозен агент, свързан със значителна заболеваемост и смъртност сред пациентите, претърпели трансплантация на солидни органи[14].

Инфекцията със CMV след трансплантация може да възникне както в ранната (в рамките на 100 дни след трансплантацията), така и в късната посттрансплантационна фаза. Най-висок риск съществува при CMV позитивен донор (D+)/CMV негативен реципиент (R−)[15].

CMV инфекцията е често срещана сред реципиентите на бъбречна трансплантация (KTRs)[16]. Сред факторите, определящи прогнозния риск от развитие на CMV инфекция/заболяване при KTRs са серостатусът на донора (D) и реципиента (R), типът донор (жив или починал), видът на трансплантирания орган, нивото на имуносупресия и използваните стратегии за превенция.

CMV-негативни реципиенти, получили бъбрек от CMV-негативни донори, имат ниска честота на инфекция с вируса. В случаите на серонегативен реципиент и серопозитивен донор и при липса на профилактика, в 70-90% от случаите може да се развие първична инфекция. При над 70% от серопозитивните трансплантирани реципиенти се наблюдава вторична инфекция в резултат от ендогенна реактивация на латентен вирус.

Развитието се благоприятства от приложението на кортикостероиди и цитостатици. Реактивирането на CMV при KTRs може да протече като асимптоматична виремия или с грипоподобна симптоматика, включваща фебрилитет, астено­адинамия и миалгии (CMV синдром).

В определени случаи може да се развитие тъканно-инвазивно потенциално фатално заболяване, отхвърляне на алографта и намалена преживяемост на пациента[17]. CMV може да причини гломерулно и интерстициално увреждане с последващо нарушение в бъбречната функция и отхвърляне на присадката.

Установено е, че рискът от CMV инфекция е 4.9 пъти по-голям сред реципиенти на бъбрек от починал донор, отколкото от жив донор[18]. Въпреки подходите за превенция, приб­лизително 1/4 от KTRs развиват CMV инфекция/заболяване.

CMV е отговорен за развитието на интерстициална пневмония при пациенти след солидна органна трансплантация и в частност след бъбречна трансплантация. В случаите на активна инфекция един от таргетните органи са белите дробове, като симптомите на вирусна пневмония са неспецифични. Установената честота на CMV-асоциираната пневмония след бъбречна трансплантация е от 2-10%[19].

Сред патогенетичните механизми за развитието се посочват вирус-индуцираният инфламаторен отговор с локална цитокинова продукция (IL-1, IL-6 TNF-ɑ), както и активирането на комплемента. CMV-пневмонията остава една от водещите причини за заболеваемост и смъртност сред пациентите, претърпели бъбречна трансплантация.

CMV е най-честата опортюнистична инфекция при реципиенти на чернодробна трансплантация[20]. Без профилактика показва тенденция за изява през първите три месеца след трансплантацията. CMV има склонност да атакува трансплантирания алографт, причинявайки хепатит при чернодробните реципиенти.

Инфекцията с вируса е с докладвана честота от 78-88% при серонегативни реципиенти (R-), получили серопозитивен донор (D+) без профилактика, като този процент намалява до 13% при серонегативни реципиенти и серонегативни донори[21].

Имуносупресивната терапия блокира функцията на Т-клетките и предизвиква тежка лимфопения, което обуславя повишен риск от CMV инфекция след чернодробна трансплантация[22]. Други рискови фактори включват напреднала възраст на донора и/или реципиента, HLA несъответствие, нарушен хуморален имунитет и коинфекция с други херпесни вируси[23].

Инфекцията със CMV е свързана с четирикратно повишен риск от отхвърляне на алографта.

Повечето случаи (60%) при пациенти след чернодробна трансплантация се представят като мононуклеозоподобен синдром, хепатит или с хематологични отклонения. Трансплантираният чернодробен алографт е податлив на развитие на CMV хепатит, протичащ с иктер и повишени стойности на черно­дробните ензими.

Описани са също случаи на фулминантен и грануломатозен хепатит на фона на CMV инфекция[24].

CMV играе важна роля в прогресията на хроничните хематологични заболявания. Високата серопревалентност в тази рискова група с увреден клетъчен имунитет, обуславя и висока честота на реактивация. CMV е сериозен проблем след алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки поради риска от реактивация.

Последствията, които са животозастрашаващи включват отхвърляне на трансплантанта, намаляване на преживяемостта на присадката и предразположение към развитие на опортюнистични инфекции. Профилактиката и лечението на CMV инфекция при пациенти след HSCT включва прилагането на антивирусни препарати, които инхибират репликацията на вируса – Ganciclovir, Valganciclovir и Leter­mo­vir[25].

CMV инфекция и HIV
Хората, живеещи с ХИВ/СПИН, обикновено имат висок процент на CMV серопозитивност. При тази рискова група във фазата на активна вирусна репликация съществува 5.2-51% риск от развитие на CMV инфекция[26]. CMV е важен патоген и кофактор в прогресията на HIV инфекцията, като клиничните прояви са резултат от реактивация на латентна инфекция. Ниският брой CD4+Т лимфоцити и високият вирусен товар се определят като рисков фактор за развитие на CMV заболяване (пневмония, хепатит, ретинит, ентерит, колит).

CMV колит
CMV може да засегне стомашно-чревния тракт под формата на гастрит, езофагит, ентерит и колит, като чревните лезии най-често ангажират дебелото черво. CMV колитът е много рядък при имунокомпетентни индивиди. Реактивацията е често срещана при пациенти с тежък кортикостероид рефрактерен улцерозен колит и при 5 до 10% от болните със СПИН.

В хода на заболяването може да се наблюдава рязко повишаване на С-реактивния протеин[27]. Симптомите на CMV колит, ако са налице, обикновено са неспецифични и включват диария, коремна болка, субфебрилитет, общо неразположение и загуба на тегло.

Ендо­скопските находки се представят с еритемо-ексудативни въз­палителни изменения на лигавицата, ерозии, язви и псевдотуморни лезии[28]. Перфорацията, свързана със CMV асоцииран колит, е животозастрашаващо усложнение.

CMV ретинит
CMV ретинитът е най-честата офталмологична опортюнистична инфекция, която може да доведе до загуба на зрение[29]. В 50% от случаите протичането е асимптомно. При клинично изявена инфекция най-често съобщаваните симптоми са замъглено зрение, загуба на периферно зрение и очен дискомфорт, като първо се засяга едното око, а впоследствие и другото. При преглед се установяват обширна съдова оклузия, тежко вътреочно възпаление и некроза (Фиг. 2). Много сериозно усложнение е отлепването на ретината.

CMV ретинитът е чест при болните от СПИН, като първите случаи са докладвани през 1982 г. Тъй като е прогресиращо заболяване, ако не бъде диагностициран и лекуван навреме, може да доведе до слепота, поради което от особено важно значение е провеждането на офталмологичен скрининг при рискови групи.

Диагноза
Класическият метод на култивиране на CMV в клетъчни култури е бавен и трудоемък, поради което не намира приложение в рутинната лабораторна практика. В диагностицирането и мониторирането на CMV инфекцията се използват съвременни диагностични методи, които включват детекция на CMV рр65 антигенемия, откриване и количествено определяне на CMV-DNA и доказване на специфични anti-CMV IgM/IgG антитела.

фигура 2: CMV ретинит (Wu et al., 2019)

CMV антиген се експресира в ранните фази на вирусна репликация. Количественият real-time PCR e бърз, надежден, високочувствителен и специфичен метод за детекция на CMV DNA в клинични проби (плазма, урина, ликвор, амниотична течност, БАЛ, слюнка).

Нивата на CMV виремия (IU/mL) имат прогностична стойност. Хуморалният имунен отговор е свързан със синтез на anti-CMV IgM/IgG антитела. CMV IgM се появяват рано (7-10 ден, с пик около 20 ден) и са чувствителен маркер за остра инфекция при имунокомпетентни индивиди, установяват се също при реактивация и реинфекция.

За определяне на риска от интра­утеринна трансмисия на вируса и за разграничаване на първична инфекция от реактивация на латентна инфекция се препоръчва изследване на CMV IgG Avidity (авидитет, антиген-свързваща активност). Доказателство за първична инфекция е установяването на CMV IgM антитела и ниска авидност на CMV IgG антителата. При реактивация, CMV IgG са с висок авидитет.

При съмнение за вътреутробна инфекция след 21 г.с. CMV DNA може да се докаже в амниотична течност. Препоръчителен скринингов тест за уточняване CMV серостатуса при бременни и жени в репродуктивна възраст, планиращи бременност, е Line blot IgG (TORCH). Определянето на продукцията на IFN-γ с Quantiferon CMV тест при ХИВ позитивни и трансплантирани пациенти позволява прогнозиране на риска от реактивация и мониторинг на антивирусната терапия. n

книгопис:

1. Goodrum F. Human cytomegalovirus latency: approaching the Gordian knot. Annu Rev Virol. 2016; 3: 333-357.
2. Cannon MJ, Schmid DS, Hyde TB. 2010. Review of cytomegalovirus seroprevalence and demographic characteristics associated with infection. Rev. Med. Virol. 20:202–213.
3. Hassan J, O’Neill D, Honari B, et al. (2016). Cytomegalovirus Infection in Ireland: Seroprevalence, HLA Class I Alleles, and Implications. Medicine (Baltimore), 95(6) e2735.
4. Stoykova Zh, Ivanova L, Todorova T, et al. Seroprevalence of cytomegalovirus in the North-Eastern Bulgarian population, 2003- 2015. Acta Microbiologica Bulgarica 2016; 32(3): 27–32.
5. Теохаров П. Проучвания върху етиологията на вирусните хепатити, разпространението и специфичната профилактика на основните хепатотропни вируси и разпространението на други потенциално хепатотропни вируси в България. Автореферат на дисертация за присъждане на научна степен ”доктор на науките”. София, НЦЗПБ. 2013:65.
6. Cannon MJ, Stowell JD, Clark R et al (2014) Repeated measures study of weekly and daily cytomegalovirus shedding patterns in saliva and urine of healthy cytomegalovirus-seropositive children. BMC Infect Dis 14:569.
7. Nolan N, Halai U-A, Regunath H et al (2017) Primary cytomegalovirus infection in immunocompetent adults in the United States-a case series. IDCases 10:123–126.
8. Gupta P, Suryadevara M, Das A. Cytomegalovirus-induced hepatitis in an immunocompetent patient. Am J Case Rep. 2014;15:447-49.
9. Eid A.J., Razonable R.R. Cytomegalovirus disease in solid organ transplant recipients: advances lead to new challenges and opportunities. Curr Opin Organ Transplant. 2007;12(6):610-617.
10. Stehel EK, Shoup AG, Owen KE, et al. Newborn hearing screening and detection of congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics. 2008;121:970-975.
11. Manicklal S., Emery V.C., Lazzarotto T. et al. The “silent” global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev. 2013; 26: 86-102.
12. Naing ZW, Scott GM, Shand A, et al.: Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy: A review of prevalence, clinical features, diagnosis and prevention. Aust NZ J Obstet Gynaecol. 56:9-18. 2016.
13. Schleiss MR. Congenital cytomegalovirus infection: update on management strategies. Curr Treat Option N 2008; 10(3): 186-92.
14. Ramanan P, Razonable RR. Cytomegalovirus infections in solid organ transplantation: a review. Infect Chemother. 2013;45:260–271.
15. Fisher RA. Cytomegalovirus infection and disease in the new era of immunosuppression following solid organ transplantation. Transpl Infect Dis. 2009;11:195–202. doi: 10.1111/j.1399-3062.2009.00372.x.
16. Cordero E, Casasola C, Ecarma R, Danguilan R. Cytomegalovirus disease in kidney transplant recipients: incidence, clinical profile, and risk factors. Transplant Proc. 2012;44:694-700.
17. De Keyzer K, Van Laecke S, Peeters P, Vanholder R. Human cytomegalovirus and kidney transplantation: a clinician’s update. Am J Kidney Dis. 2011;58:118-126.
18. de Matos SB, Meyer R, Lima FWM. Cytomegalovirus Infection after Renal Transplantation: Occurrence, Clinical Features, and the Cutoff for Antigenemia in a University Hospital in Brazil. Infect Chemother. 2017;49(4):255-261. doi:10.3947/ic.2017.49.4.255.
19. Chang G, Wu C, Pan S, et al. The diagnosis of pneumonia in renal transplant recipients using invasive and noninvasive procedures. Chest. 2004; 125:541-547.
20. Lizaola-Mayo BC, Rodriguez EA. Cytomegalovirus infection after liver transplantation. World J Transplant. 2020;10(7):183-190. doi:10.5500/wjt.v10.i7.183.
21. Lautenschlager I, Halme L, Höckerstedt K, Krogerus L, Taskinen E. Cytomegalovirus infection of the liver transplant: virological, histological, immunological, and clinical observations. Transpl Infect Dis. 2006;8:21–30.
22. Gardiner BJ, Nierenberg NE, Chow JK, Ruthazer R, Kent DM, Snydman DR. Absolute Lymphocyte Count: A Predictor of Recurrent Cytomegalovirus Disease in Solid Organ Transplant Recipients. Clin Infect Dis. 2018;67:1395–1402.
23. Razonable RR. Cytomegalovirus infection after liver transplantation: current concepts and challenges. World J Gastroenterol. 2008;14:4849-4860.
24. Tjwa M, De Hertogh G, Neuville B, Roskams T, Nevens F, Van Steenbergen W. Hepatic fibrin-ring granulomas in granulomatous hepatitis: report of four cases and review of the literature. Acta Clin Belg. 2001;56:341-348.
25. McIntosh M, Hauschild B, Miller V. Human cytomegalovirus and transplantation: drug development and regulatory issues.J Virus Erad. 2016, Jul 1; 2 (3):143-8.
26. Reitter A, Buxmann H, Haberl AE, et al. Incidence of CMV co-infection in HIV-positive women and their neonates in a tertiary referral centre: a cohort study. Med Microbiol Immunol. 2016;205(1):63–71. doi: 10.1007/s00430-015-0427-9.
27. Park SC, Jeen YM, Jeen YT. Approach to cytomegalovirus infections in patients with ulcerative colitis. Korean J Intern Med. 2017 May;32(3):383-392. doi: 10.3904/kjim.2017.087. Epub 2017 Apr 20. Erratum in: Korean J Intern Med. 2021 May;36(3):751.
28. Suzuki H, Kato J, Kuriyama M, et al. Specific endoscopic features of ulcerative colitis complicated by cytomegalovirus infection. World J Gastroenterol 2010;16:1245-1251.
29. Jabs DA. Cytomegalovirus retinitis and the acquired immunodeficiency syndrome-bench to bedside: LXVII Edward Jackson Memorial Lecture. Am J Ophthalmol 2011;151:198-216e1.