Имунотерапия с инхибитори на имунни контролни точки при карциноми на горен гастроинтестинален тракт. Нов терапевтичен подход с очаквано добра ефективност. Обзор

По целия свят разпространението на различни видове рак нараства и е една от водещите причини за инвалидност, заболеваемост и смъртност. Повечето ракови заболявания са хетерогенни както по хистология, така и по патология и обикновено се причиняват от натрупването на вариации в генома, които контролират нормалната физиология на клетките. Поради различни фактори или под въздействието на канцерогени, нормалните клетки могат да избягат от клетъчния цикъл, да придобият безкраен нерегулиран потенциал на делене и да доведат до натрупване на моноклонални нео­пластични клетки.

Основните видове рак на стомашно-чревния тракт, със значителна тежест на развитие на заболяването, включват рак на хранопровода, стомаха, панкреаса, хепатобилиарния и колоректален рак. Те могат да бъдат допълнително класифицирани в различни подтипове въз основа на хистологията. Според статистиката на American Cancer Society (2018) сред раковите заболявания на стомашно-чревния тракт, колоректалният има най-висока смъртност, свързана с рак, следван от рака на панкреаса, стомаха и хранопровода. През последните няколко десетилетия се наблюдава значителна промяна в тенденциите за лечение на рака на стомашно-чревния тракт с появата на имунотерапевтичните средства.

Имунотерапията бързо се развива в отделна терапевтична единица и потенциален пети стълб, наред с друго конвенционално лечение на ракови заболявания, като хирургична интервенция, химиотерапия, лъчетерапия или таргетна терапия[1]. Имунотерапията е по-специфична от конвенционалните методи на лечение, при които липсва специфичност въпреки комбинациите, и също така се съобщава, че подобрява общата преживяемост и преживяемостта без заболяване особено при пациенти с напреднало метастатично заболяване или злокачествено заболяване, рефрактерно на лечение от първа линия.

фигура 1: Общата преживяемост при (A) пациенти с PD-L1 CPS≥10, (B) пациент с плоскоклетъчен карцином и (C) всички пациенти[5]

При карциномите на стомашно-чревния тракт имунотерапията се състои главно от имунни чек­пойнт инхибитори (ICI), ваксинални терапии, цитокини. След обещаващите резултати от някои клинични изпитвания, Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) одобри множество средства за лечение на рак на стомашно-чревния тракт. В близко бъдеще комбинираните терапии, включително комбинациите от имунотерапия или имунотерапия плюс традиционни терапии, може да са стандарт за лечението на всички видове рак на стомашно-чревния тракт.

Карцином на хранопровода
Доказано е, че имунните чекпойнт инхибитори – (PD)-1, повишават антитуморната активност на Т-клетките при няколко вида рак, включително карцинома на хранопровода.
В KEYNOTE-028 фаза IB проучване на пациенти с PD-L1-позитивни напреднали солидни тумори (като при 28), отговарящи на условията пациенти с плоскоклетъчен карцином на хранопровода или аденокарцином на хранопровода или гастроезофагеалната връзка, при които стандартната терапия е била неуспешна, са получавали пембролизумаб 10 mg/kg на всеки 2 седмици.

Двадесет и трима PD-L1-позитивни пациенти [комбиниран положителен резултат (CPS) ≥1%] са включени в окончателния анализ. Средното проследяване е 7 месеца (диапазон от 1 до 33 месеца). Общият процент на отговор (ОПО) е 30% (95% CI: 13-53%); средната продължителност на отговора е 15 месеца (диапазон 6-26 месеца); медианата на ПБП е 1.8 месеца (95% CI: 1.7-2.9 месеца); 12-месечната преживяемост без прогресия (ПБП) е 22%; средната OS е 7.0 месеца (95% CI: 4.3-17.7 месеца). Токсичност от степен 3 се съобщава при 39% от пациентите, но не са регистрирани събития от степен 4. Авторите заключават, че пембролизумаб демонстрира сходен профил на ефикасност и безопасност при PD-L1 позитивни и напреднали езофагеални карциноми, както при други тумори. KEYNOTE-028 е първото проучване, което демонстрира активността и безопасността на паболизумаб при лечението на напреднал карцином на хранопровода[2].

В рандомизираното, отворено, фаза ІІІ ATTRACTION-3 проучване Kato и из­следователи сравняват Ниволумаб с химиотерапия (паклитаксел или доцетаксел) при пациенти с неоперабилен, напреднал или рецидивиращ плоскоклетъчен карцином на хранопровода, които са били рефрактерни към предишна химиотерапия на базата на фуоропиримидин и платина. Общата преживяемост е значително подобрена в групата на ниволумаб в сравнение с групата на химиотерапия (медиана, 10.9 месеца срещу 8.4 месеца; HR, 0.77; P=0.019); по този начин ниволумаб може да представлява нов стандартен вариант на лечение от втора линия терапия при тази локализация[3].

В допълнение, Keynote-181 е рандомизирано, отворено, фаза 3 проучване, сравняващо пембролизумаб и химио­терапия като терапия от втора линия за пациенти с напреднал/метастатичен плоскоклетъчен карцином (SCC) и аденокарцином (ACC) на хранопровода.

При пациенти с тумори, които имат комбиниран положителен резултат (CPS) ≥10, медианата на ОП е по-добра в рамото с пембролизумаб спрямо химиотерапия (средно 9.3 месеца срещу 6.7 месеца; HR 0.69; 95% CI 0.52-0.93; P=0.0074). От пациентите със CPS ≥10 медианата на ОП е била 10.3 месеца срещу 6.7 месеца при тези с SCC и 6.3 месеца срещу 6.9 месеца при тези с ACC (Фиг. 1). Тези данни също подкрепят пембролизумаб като нов стандарт от втора линия за лечение на рак на хранопровода с PD-L1 и CPS ≥10. В допълнение, и двете анти-PD-1 антитела показват по-благоприятни профили на безопасност от стандартите химиотерапевтични режими[4].
Няколко големи проучвания Фаза III са в ход в САЩ в адювантен аспект (CheckMate-577)[6], както и при първа линия, напреднало или метастатично заболяване с комбинирана имунотерапия или имунохимиотерапия (CheckMate-648, Keynote-590)[7].

KEYNOTE-590 е рандомизирано, двойно-сляпо проучване фаза III на пембролизумаб плюс химиотерапия срещу химиотерапия самостоятелно при пациенти с локално напреднал/неоперабилен или метастатичен аденокарцином и плоскоклетъчен карцином на хранопровода или аденокарцином на гастроезофагеална връзка. Избраният химиотерапевтичен режим е 5-флуороурацил, комбиниран с цисплатин (FP).

Данните показват, че комбинацията пембролизумаб плюс химиотерапия показва по-добри резултати от плацебо плюс химиотерапия по отношение на OП при пациенти с плоскоклетъчен карцином на хранопровода (HR 0.72) или при CPS ≥10 (HR 0.62), и особено при пациенти с CPS ≥10 (медиана: 13.9 срещу 8.8 месеца; HR 0.57; P<0.0001). В групата на пембролизумаб плюс химиотерапия (n=373) и групата на плацебо плюс химиотерапия (n=376), потвърденият ОПО е съответно 45.0% срещу 29.3% (P<0.0001), със средна продължителност на отговора от 8.3 спрямо 6.0 месеца (P<0.0001) съответно. За ця­лата изследвана популация, ОП на групата на пембролизумаб плюс химиотерапия е значително по-дълга от тази на групата на плацебо плюс химиотерапия (12.4 срещу 9.8 месеца, P<0.0001, HR 0.73)[8].

Трябва да се отбележи, че имунотерапията може да бъде по-ефективна при плоскоклетъчен рак на хранопровода с приблизително 44%, при положителен процент на PD-L1, отколкото при аденокарцином с 18%, при положителен процент на PD-L1. Като цяло плоскоклетъчният карцином има биологични характеристики, подходящи за имунотерапия, като висока честота на неоантигени, радиочувствителност и идентифициране на няколко имуногенни ракови антигена. Някои цитотоксични лекарства или молекулярни таргетни лекарства също се смята, че индуцират имуногенна смърт на туморни клетки, което води до индукция на цитотоксични Т-лимфоцити. Всъщност е доказано, че химио/лъчетерапията индуцира ракови антиген-специфични цитотоксични Т-лимфоцити при пациенти с плоскоклетъчен карцином на хранопровод. След съчетана химио/лъчетарапия при аденокарцином на хранопровода е доказано, че PD-L1 значително повишава нивото на имунните клетки от 45.16 до 77.42% (P=0.001)[9].

В допълнение към ниволумаб и пембролизумаб, камрелизумаб и тислелизумаб са анти-PD-1 антитела, които в момента се тестват в клинични изпитвания. Рандомизираното проучване фаза III ESCORT, което сравнява камрелизумаб с избран от изследователя химиотерапевтичен режим (доцетаксел или иринотекан) като химиотерапия от втора линия, показва повишаване в OП (8.3 срещу 6.2 месеца; HR 0.71; 95% CI 0.57-0.80; 1 P=0). В момента продължават няколко проучвания фаза III с използване на камрелизумаб или тислелизумаб за тази локализация[10].

В друго фаза II проучване, оценяващо безопасността и ефикасността на дурвалумаб, анти-PD-L1 антитяло, при пациенти с локално напреднал аденокарцином на хранопровода и гастроезофагеална връзка, които са имали остатъчно заболяване в патологичните проби след неоадювантна химио/лъчетерапия и R0 резекция, 1-годишната преживяемост без рецидив и ОП са съответно 79.2% и 95.5%. Адювантният дурвалумаб след тримодална терапия за аденокарцином на хранопровода се счита за безопасен, с подобрение на 1-годишния период без рецидив до 79.2% в сравнение с историческия процент от 50%[11].

Трастузумаб стимулира HER2-специфичните Т-клетъчни отговори и повишава експресията на туморния PD-L1, докато използването на анти-PD-1 антитяло може да подобри специфичния за Т-клетката имунитет на трастузумаб. Проведено е фаза II изпитване на пембролизумаб с химиотерапия (капецитабин и оксалиплатин) плюс трастузумаб за пациенти, нелекувани преди това с HER2 IHC 3+ или FISH+ тумори.

При всички 24 пациенти, подлежащи на оценка, се наблюдава регресия на тумора, общият процент на отговор е 83%, а средната преживяемост без прогресия е 11.4 месеца. Тези обещаващи резултати от фаза II за безопасност и ефикасност доведоха до започването на проучване фаза III Keynote 811, включващо пем­бролизумаб (трастузумаб) химиотерапия срещу плацебо /трастузумаб/ химиотерапия[12].

Карцином на стомах

PD-1/PD-L1 инхибитори
През 2016 г. проучването от фаза I KEYNOTE-012 показа, че пембролизу­маб има потенциална активност при лечението на напреднал рак на стомаха. В това проучване 8 от 36 пациенти (22%) са показали частичен отговор след лечение с пем­бролизумаб[13]. След това проучване KEYNOTE-059 показа резултат от монотерапия с пембролизумаб, която има обективен процент на отговор (OПО) от 11.6%, средна преживяемост без прогресия (ПБП) от 2 месеца и средна обща преживяемост (OП) от 5.6 месеца в групата на пембролизумаб[14].

Въз основа на резултатите от това проучване Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) одобри пембролизумаб през септември 2017 г. като лечение от трета линия за пациенти с PD-L1 комбиниран положителен резултат (CPS) ≥1 ло­кално авансирал или метастатичен карцином на стомах или ГЕВ. За съжаление, като лечение от втора линия пембролизумаб не успя в проучването KEYNOTE-061 да покаже значително предимство пред химиотерапията при PD-L1 позитивни пациенти[15].

През 2017 г. проучването ATTRAC­TION-2 при азиатски пациенти с рак на стомаха показа значителна полза в преживяемостта при пациенти, лекувани с ниволумаб в сравнение с плацебо, показвайки средна ОП от 5.26 месеца (95% CI, 4.60-6.37). Срещата на ASCO-GI през 2020 г. съобщава, че 3-годишният процент на ОП остава по-висок в групата на ниволумаб, отколкото в групата на плацебо (5.6% срещу 1.9%). Съответно ниволумаб е одобрен в Япония за лечение на рак на стомаха от трета линия. В допълнение, проучването установи, че ниволумаб е по-ефективен при пациенти с рак на стомаха, които са получавали поне четири различни предишни линии на лечение[16].

В проучването JAVELIN Gastric 100, монотерапия с авелумаб като поддържащо лечение след химиотерапия с оксалиплатин/флуоропиримидин от първа линия при напреднал карцином на стомах и ГЕВ, не успя да подобри ОП в сравнение с продължаването на химиотерапията при всички включени пациенти или тези с PD-L1 TPS ≥1%. Независимо от то­ва проучвателен анализ показа тенденция към продължителна OП за лечение с авелумаб при пациенти с PD-L1 CPS ≥1[17].

Като цяло, въпреки че инхибиторите на PD-1/PD-L1 показват клинична активност при лечение на напреднал карцином на стомах и ГЕВ, особено за късно лечение, ползите от монотерапията са относително ограничени особено в по-ранните аспекти на лечение.

Анти-CTLA 4 антитела
Ипилимумаб, хуманизирано IgG моноклонално антитяло, беше одобрено от FDA през 2011 г. за лечение на напреднал меланом. Във фаза I/II клинично проучване (CheckMate-032), монотерапията с ипилимумаб (3 mg/kg) доведе до ОПО от 14% при пациенти с напреднал рак на стомаха, които са прогресирали след лечение с химиотерапия[18]. За съжаление, във фаза II клинично изпитване (NCT01585987), ипилимумаб не показва значителна полза по отношение на преживяемостта като поддържаща терапия след химиотерапия от първа линия за напреднал карцином на стомах и ГЕВ[19].

Във фаза Ib/II проучване, при 12 пациенти с карцином на стомах и ГЕВ, които са получавали тремелимумаб като 2-ра линия на лечение след химио­терапия, се наблюдава медиана на ПБП от 1.7 месеца и средна OS от 7.7 месеца. Въпреки че тремелимумаб не успя да покаже добри резултати при всички пациенти, трайна антитуморна активност се наблюдава при някои пациенти с ОП над 32.7 месеца, което предполага, че са необходими допълнителни индикатори като биомаркери за идентифициране на пациенти, които могат да се възползват най-много от тремелимумаб[20].

Имунотерапия в комбинация с химиотерапия
В проучването KEYNOTE-059, Кохорта 2, са включени 25 пациенти с напреднал рак на стомаха, лекувани с пембролизумаб плюс 5-флуороурацил и цисплатин като първа линия тераия. ОПО (пълен + частичен отговор) е 60% (95% CI, 38.7-78.9) при всички пациенти. PD-L1-позитивните пациенти са имали малко по-висок OПО: 68.8% (95% CI, 41.3-89.0).

Медианата на ПБП и OП са съответно 6.6 месеца (95% CI, 5.9-10.6) и 13.8 месеца (95% CI, 7.3-не може да се оцени). В същото проучване PD-L1 позитивните пациенти в кохорта 3 са лекувани с монотерапия с пембролизумаб и имат OПО от 25.8%. Ясно е, че комбинираната терапия демонстрира много по-висок OПО, отколкото монотерапията с пембролизумаб.

фигура 2: Общата преживяемост при пациенти с PD-L1 CPS≥5[24]

Въпреки това групата с монотерапия изглежда има по-дълга ОП от комбинираната група (20.7 срещу 13.8 месеца)[21].
Като продължение на KEYNOTE-059, фаза III клинично изпитване, KEY­NOTE-062 включва пациенти с нелекуван, локално авансирал/неоперабилен или метастатичен рак на стомаха и ГЕВ с PD-L1 CPS 1% или повече. Като първа линия на лечение, пембролизумаб плюс химиотерапия, за съжаление, не успява да покаже превъзходство спрямо химиотерапията при средна ОП (12.5 срещу 11.1 месеца; HR, 0.85; 95% CI, 0.70-1.03; P=0.05). PD-L1 CPS от 10 или повече популации не показват превъзходство за комбинирана терапия при средна ОП (12.3 срещу 10.8 месеца, HR, 0.85; 95% CI, 0.62-1.17; P=0.16). Въпреки че проучването KEYNOTE-062 не е постигнало положителни резултати като цяло, проучвателният анализ показа, че пациентите с MSI-H или PD-L1 CPS от 1 или повече са имали значително по-дълга ОП, когато са лекувани с пембролизумаб, отколкото с химиотерапия (HR, 0.29; 95% CI, 0.11-0.81)[22].

В CheckMate-649, най-голямото рандомизирано клинично проучване фаза III при рак на стомаха, независимо от експресията на PD-L1, ниволумаб плюс химиотерапия, демонстрира превъзходство по отношение на ОП в сравнение с лечение с химиотерапия (средна ОП 13.8 срещу 11.6 месеца), намалявайки риска от смърт с 20% (HR 0.80; 95% CI, 0.71-0.90; P=0.0002). Комбинираната терапия има малко по-добър ефект при пациенти с по-висок PD-L1 резултат. В сравнение с химиотерапията ниволумаб плюс химиотерапия повишава OПО (60% срещу 45%) и удължава PFS и OП при пациенти (14.4 срещу 11.1 месеца, HR=0.71, 98.4% CI 0.59-0.86; P<0.0001-) при пациенти с РD-L1 CPS ≥5 (Фиг. 2). По този начин комбинираната терапия с ниволумаб ясно демонстрира превъзходство над химиотерапията в това проучване. Въз основа на проучването CheckMate-649, през април 2021 г., FDA одобри ниволумаб в комбинация с химиотерапия за пациенти с напреднал или метастатичен карцином на стомаха, ГЕВ и аденокарцином на хранопровода, независимо от експресионния статус на PD-L1[23].

Но остава въпросът защо резултатът от CheckMate-649 е много по-добър от KEYNOTE-062? Сравнявайки двете проучвания, се установява, че има известна разлика в режимите на химиотерапия. В проучването KEYNOTE-062 химиотерапевтичната група получава цисплатин плюс флуороурацил или капецитабин, докато в проучването Checkmate-649 химиотерапиите са или XELOX (оксалиплатин и капецитабин), или FOLFOX (фолинова киселина, флуороурацил и оксалиплатин). Все още предстои да се определи дали това се отразява на клиничната ефикасност на комбинираната терапия. В допълнение, KEYNOTE-062 набира по-малко пациенти, с ~250 пациенти във всяка група на лечение. За сравнение, CheckMate-649 има около 800 пациенти във всяка група.

Хепатоцелуларен карцином
PD1 и PDL1 инхибиторите са основните представители на системните терапии в клиничната практика или в процес на разработка за HCC. Ниволумаб и пембролизумаб са показали недвусмислени признаци на активност при изпитвания на фаза II, с едно рамо при втора линия, след неуспех на сорафениб. Ниволумаб и пембролизумаб показват 15-20% степен на обективни ремисии (включително 1-5% пълни отговори), които са трайни и са свързани с удължена преживяемост.

В проучването CheckMate-040 средната продължителност на отговора на ниволумаб сред 48 пациенти в кохортата с ескалация на дозата е 17 месеца (95% CI, 6-24 месеца), а 2-годишната преживяемост сред отговорилите е над 80%. Въз основа на тези резултати ниволумаб и пембролизумаб бяха одобрени от няколко регулаторни агенции като терапии от втора линия след сорафениб. KEYNOTE-240, фаза III изпитване на пембролизумаб срещу плацебо след сорафениб при 413 пациенти, показва статистически значимо удължаване на преживяемостта (HR 0.78; P=0.023), което въпреки това не отговаря на предварително определения статистически праг.

Този статистически отрицателен резултат вероятно е повлиян от двойната първична крайна точка на общата преживяемост и преживяемостта без прогресия и от факта, че ефективни терапии като регорафениб и ниволумаб станаха достъпни по време на проучването и вероятно подобриха преживяемостта след прогресия. ПБП и кривите на общата преживяемост показват, че някои пациенти са получили дългосрочна полза от пембролизумаб. Действително, почти 20% от пациентите, получаващи пем­бролизумаб, са останали без прогресия за повече от година в сравнение с по-малко от 7% от контролите.

В проучването CheckMate-459 фаза III, сравняващо ниволумаб спрямо сорафениб при 743 пациенти, които не са приемали системни средства, предварително определеният праг на статистическа значимост за общата преживяемост също не е спазен, въпреки че ОП е по-дълга след ниволумаб, отколкото след сорафениб – средна преживяемост 16.4 спрямо 14.7 месеци (HR 0.85; P=0.07). Кривите на преживяемост се припокриват напълно за първите 6 месеца, докато 1-годишната и 2-годишната преживяемост е била 60% и 37% за ниволумаб в сравнение с 55% и 33% за сорафениб съответно.

Отново, терапиите след прогресия вероятно са имали ефект върху общата преживяемост, тъй като най-малко 31% от пациентите, лекувани със сорафениб, по-късно са получили ICI или изследвано средство (често ICI), докато по сходен дял от пациентите в двете рамена са получили TKI (36% и 23%). Други крайни точки в проучването CheckMate-459 също показват преимущество на ниволумаб пред сорафениб, с по-траен контрол на заболяването (медиана 7.5 месеца срещу 5.7 месеца), по-добър профил на безо­пасност, с по-малко нежелани събития, свързани с лечението (TRAEs) от степен 3 или 4 (22% спрямо 49%), по-малко събития, водещи до прекратяване на лечението и по-добро свързано със здравето качество на живот. По-продължителното проследяване на CheckMate-459 предостави потвърждение за способността на nivolumab срещу sorafenib да увеличи процента на ОП (29% срещу 21% на 33 месеца) (Табл. 1).

PD-1/PD-L1 плюс VEGF инхибитори
Обосновката за комбиниране на анти-PD-1 лекарства с антиангиогенни средства е добре установена. Данните от предклинични модели показват, че експресията на съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) се свързва с намалена Т-клетъчна активност; обратно, анти-VEGF терапията увеличава изобилието от тумор-инфилтриращи лимфоцити вероятно чрез ендотелна стабилизация[26].

При ХЦК първите доказателства за ефикасност се появиха от изпитване фаза Ib на комбинацията на атезолизумаб (IgG1 анти-PD-L1) и бевацизумаб (анти-VEGF-A) при нелекуван преди това напреднал ХЦК[35]. Пациентите, лекувани с атезолизумаб и бевацизумаб, са имали OПО от 36% и медиана на ПБП от 5.6 месеца. Нежеланите реакции са в съответствие с известните профили на двете лекарства. Най-честите нежелани реакции от степен 3 или 4 са хипертония (13%) и протеинурия (7%). Сериозни нежелани реакция се наблюдават при 24% от участниците.

IMbrave-150, фаза III открито рандомизирано проучване, наскоро по­твърди ефикасността на тази ком­бинация като терапия на първа ли­ния. Като цяло, 336 пациенти с хистологично или цитологично потвърден напреднал ХЦК, неподлежащ на хирургично или радикално локорегионално лечение, CPS-A, ECOG PS 0-1, наивни от системни терапии, са рандомизирани със съотношение 2:1 да получават атезолизумаб 1200 mg плюс бевацизумаб 15 mg/kg на всеки 3 седмици или сорафениб 400 mg два пъти дневно. ОП и ПБП в ITT популацията са вторични крайни точки. Към момента на прекъсване на дан­ните (август 2019 г.), медианата на ПБП е значително по-дълга за комбинацията от атезолизумаб и бевацизумаб, 6.8 месеца срещу 4.3 месеца за сорафениб, с HR от 0.59 (95% CI: 0.4-0.76; p<0.001). ОПО, оценен от RECIST 1.1, е 27.3% за комбинацията и 11.9% за сорафениб.
Съобщава се, че сериозните нежелани реакции имат по-висока честота в комбинираната група (38 срещу 30%), най-често хипертония (15.2%) в съответствие с известния профил на бевацизумаб. От друга страна, пациентите в рамото на сорафениб са имали по-висока честота на нежелани реакции, по-сериозно засягащи качеството на живот, като диария, намален апетит и палмарно-плантарна еритродизестезия[27].

Комбинацията от атезолизумаб и бевацизумаб е първата терапия на първа линия постигнала ОП, по-добра от сорафениб, което доведе до одобрение от FDA. Публикувани са актуализирани резултати за IMbrave-150: общата преживяемост в комбинираната група е 19.2 месеца срещу 13.4 със сорафениб (HR 0.66, 95% CI: 0.52-0.85, p=0.0009)[28].

Заключение
Възможностите за лечение на рак на хранопровода и стомаха непрекъснато се увеличават в резултат на последните постижения в лъче/химиотерапията, химиотерапията и имунотерапията. Тези мултимодалности отварят възможности за нови комбинации както с традиционни, така и с нови агенти за оптимизиране на резултатите. Най-подходящият подход трябва да бъде избран чрез мултидисциплинарна екипна оценка и след отчитане на факторите на пациента, включително границата на полза и качеството на живот на всеки пациент. Важно е да се идентифицират прогнозни биомаркери за отговор и резултат за постигане на тези цели. По-задълбоченото познаване на специфични молекулярни подтипове и геномни промени може да позволи по-голяма прецизност при прилагането на нови терапии в близко бъдеще.

книгопис:
На разположение в редакцията.