Нови алтернативи в лечението на ексудативната форма на макулната дегенерация

Ексудативната МДСВ се характеризира с образуване на неоваскуларна мембрана в хориокапилариса в областта на макулата, която пенетрира през бруховата мембрана и пигментния епител и оформя тип 1 хороидална неоваскуларизация или остава под бруховта мембрана – тип 2 мембрана. В по-редки случаи в хориокапиляриса се оформят полипозни пролиферации, които се дефинират като PCV (полипоидална хороидална васкулопатия), характерна за т.нар. пахихороиден синдром – състояние на задебелена и хиперемирана хороидея, която се явява предпоставка за стаза в хороидалното съдово русло и редица хистопатологични промени които клинично могат да протекат като централна серозна хориоретинопатия (CSC), PCV, CNV и други).

Хороидална неоваскуларизация (CNV) може да се наблюдава освен при ексудативна МДСВ и при други състояния, най-често свързани с нарушение в целостта на Бруховата мембрана. Тук влизат ангиоидните стрии, травматичната макулопатия, хориоретинално огнище след увеит, хороидална екскавация и някои идеопатични форми. Появата на CNV е предпоставка за ексудация (серозна и хеморагична) в областта на макулата, която се съпътства от вторична инфламаторна реакция в тъканите и последващи усложнения като атрофия на пигментния епител, загуба на фоторецептори, субретинална фиброза.

Етиопатогенезата на хороидалната неоваскуларизация е комплексна, като основен тригер е исхемията и/или възпалението. Атрофията на пигментния епител води до понижаване нивата на PEDF (Pigment Epithelial Derived Factor) с последваща експресия на HIF (Hypoxy Inducible Factor), който води до експресия на AntiVEGF и други проангиогенни и инфламаторни медиатори.

Развитието на хориоидална неоваскуларизация при МДСВ настъпва при нарушаване на баланса между ангиогенни (VEGF-A, B, C, D, E, FGF, TGF, Angiopoetin 1 и 2) и ангиостатичните фактори (Angiostatin, Endostatin, Thrombospondin, PEDF). VEGF играе ключова роля в този процес. С въвеждането на AntiVEGF антителата се промени парадигмата в лечението на ексудативната МДСВ. Целта е да се подтисне патогенетичният път чрез блокиране на цитокините. Използват се bevacizumab, ranibizumab, aflibercept, brolucizumab[1,2].

Bevacizumab (Avastin)
Bevacizumab (Avastin) е рекомбинантно, хуманизирано моноклонално антитяло срещу VEGF със значително голямо молекулно тегло и дълъг полуживот при апликация в стъкловидното тяло. Одобрен пред 2004 г. от US Food and Drug Administration (FDA) за интравенозно приложение при метастатичен колоректален карцином. Bevacizumab предизвиква структурни промени в кръвоносните съдове, които се изразяват в намаляване броя на фенестрациите и укрепване връзките между ендотелните клетки, а това от своя страна води до блокиране на растежа на нови съдове и намаляване на съдовата пропускливост. Bevacizumab се прилага off-label при ексудативна МДСВ. Макар и ефективен той е изместен от аflibercept, който е с по-дълго действие. Ranibizumab е аналогичен на bevacizumab като молекула. Не е регистриран в България.

Aflibercept (Eylea)
Aflibercept (Eylea) е одобрен от FDA през 2011 г. Представлява рекомбинантен фузионен протеин, съставен от части от извънклетъчните домейни на рецептори 1 и 2 за VEGF, свързани с Fc-частта на човешки IgG1. Афлиберцепт се свързва с VEGF A и PlGF[1,2].

фигура 1: Патогенеза на ексудативната МДСВ

През последните години се проведоха редица проучвания, сравняващи ефективността и страничните ефекти от приложението на различните медикаменти. The Comparison of AMD Treatments Trials (CATT) сравнява ежемесечното приложение на ranibizumab (Lucentis – Genentech) и bevacizumab (Avastin – Genentech) като доказва еквивалентност между медикаментите. VIEW 1 и 2 studies сравняват aflibercept (Eylea) с ranibizumab. Афлиберцепт показва по-добро повлияване на субретиналната течност и възможност за разреждане на интервалите до 12 седм. RIVAL study потвърждава дългосрочните резултати в сходството между медикаментите по отношение на развитието на съпътстваща атрофия в хода на заболяването.

Проблем на терапията при ексудативната МДСВ се състои в нуждата от често мониториране и регулярно приложение на медикамент поради хронично-рецидивиращия ход на заболяването. В сравнение с bevacizumab и ranibizumab, aflibercept е с удължено действие. Това позволява по-дълги интервали на приложение. Това се потвърждава от ALTAIR study[3]. Въпреки това се наблюдава значителен брой резистентни на лечението пациенти. Предполага се развитие на тахифилаксия поради развитие на антитела към молекулата на медикамента. В тези случаи е индицирано превключване към друг медикамент или добавяне на стероид към терапията. Ние имаме опит със субтеноново приложение на триамцинолон. Ефектът е до 4 месеца като потенцира действието на AntiVEGF медикамента, повлиява инфламаторната реакция и потиска антителата срещу медикамента. Атрофичните промени неизбежно съпътстват лечението на ексудативната МДСВ. Те се дължат на облитериране на неоваскуларната мрежа и засилване на хороидалната исхемия. С цел допълнително удължаване на интервалите на приложение на интравитреален медикамент, Pharma­ceuticals и Bayer провеждат PULSAR trial, в което се сравнява терапевтичният ефект между 6 и 8 mg aflibercept. 80% от пациентите с ексудативна МДСВ са поддържали успешно 16-седмични интервали при приложение на двойна доза афлиберцепт при еквивалентен профил на безопасност. Очаква се това да повлияе на терапевтичните препоръки при лечение на ексудативна МДСВ.

Brolucizumab
Brolucizumab (Beovu – Novartis) е хуманизиран едноверижен фрагмент от антитяло с висок афинитет към VEGF-A и ниско молекулно тегло (26kDa), което позволява по-голяма концентрация на веществото при интравитреално инжектиране (6 mg в 50 μL) в сравнение с другите налични медикаменти (11 пъти повече в сравнение с aflibercept), което води до по-добра тъканна пенетрация, удължено действие и по-малко системни ефекти. За сравнение молекулното тегло на bevacizumab е 149 kDa, ranibizumab – 48 kDa, aflibercept – 115 kDa. Одобрен е през октомври 2019 г. от FDA за лечение на влажна форма на МДСВ. HAWK и HARRIER са двете големи рандомизирани клинични проучвания, които сравняват brolucizumab (3 mg и 6 mg) с aflibercept (2 mg) при лечение на ексудативна МДСВ. След натоварващия режим (три апликации през месец) са изследвани удължени интервали от 8 и 12 седмици. И двете проучвания показват добър ефект от приложението на brolucizumab[4-8].

Профилът на безопасност при brolucizumab е обект на дискусия. Не се установяват системни странични ефекти. Вътреочно възпаление (IntraОcular Inflammation, IOI) е регистрирано с честота 5.3 и 2.7% за brolucizumab в HAWK и HARRIER, съответно и при <1% в групата с aflibercept. Общо 6 от 730 пациенти (0.82%) са развили ретинални артериални оклузии в групата с brolucizumab 6 mg. До март 2020 г. са докладвани още 27 случая от Американската асоциация на ретиналните специалисти (ASRS). В литературата се откриват множество публикации, свързани с това усложнение от приложението на brolucizumab[9,10]. ЕМА одобрява приложението на медикамента като прави заключение, че ползата от неговото приложение многократно надхвърля риска от това рядко усложнение. Важен е подборът на пациентите, като се изключват такива с повишен риск от вазооклузивни инциденти.

Трябва да се отбележи, че при диабетен макулен едем това усложнение се среща значително по-рядко. Пациентите трябва да бъдат мониторирани и при развитие на увеит, васкулит или съдова оклузия, медикаментът да бъде спрян и да се започне лечение – възможно е приложението на триамцинолон субтеноново. Важно е да се отбележи, че случаи на вътреочно възпаление (вкл. стерилен ендофталмит) са докладвани след приложение на всички AntiVEGF медикаменти. Предполага се имунен механизъм. Ние имаме регистриран един случай на оклузивен васкулит след приложение на афлиберцепт.

От май 2022 г. препаратът се реимбурсира от здравната каса в България и представлява една нова алтернатива в лечението на ексудативната МДСВ. Нашият опит (20 пациенти, проследени за период от 3 до 18 месеца) показва добра поносимост и изключително мощен ефект върху регреса на хороидалната неоваскуларизация. Ефектът е дълго­траен, като позволява разреждане до 6 месеца между апликациите. Не сме регистрирали нито един случай на вътреочно възпаление или оклузия.

Faricimab
Faricimab (Vabysmo – Genentech) е одобрен през януари 2022 г. от FDA за лечение на ексудативна форма на МДСВ. Одобрението от ЕМА се очаква през септември 2022 г. Представлява биспецифично антитяло с двоен механизъм на действие – блокира angiopoietin-2 (Ang-2) и VEGF-A едновременно. Блокирането на Ang-2 води до стабилизация на перицитите, намалява ексудацията и възпалението. Фаза 3 клинични проучвания TENAYA и LUCERNE сравняват приложението на 6 mg faricimab с 2 mg aflibercept, като третираните пациенти са получавали интравитреална апликация през 4 месеца. STAIRWAY сравнява приложение през 4 месеца на faricimab срещу ежемесечно приложение на ranibizumab при лечение на МДСВ. 80% от пациентите на faricimab са показали стабилност при приложение на 12 седмици и 45% при приложение на 16 седмици. Показва отличен профил на безопасност[11,12].

Други алтернативи
Port Delivery System (PDS) представлява система за бавно освобождаване на медикамент и представлява една алтернатива за удължаване на интервалите между апликациите. Susvimo (Port Delivery System Ranibizumab Injection – Genentech) 100 mg/mL е перманентен имплант с възможност за допълване. Имплантира се през склерален отвор в областта на парс плана. Susvimo е одобрен от FDA през октомври 2021 г. за лечение на ексудативна МДСВ, базирано на резултатите от фаза 3 клинично проучване (Archway study), което показва, че 98% от пациентите се нуждаят от допълване след 6-ти месец. Susvimo се толерира добре, но се асоциира с висока честота на ендофталмит (трикратно в сравнение с ежемесечното приложение на ranibizumab)[11,12].

Генната терапия е атрактивна възможност за дефинитивно решение. OPTIC trial е фаза 1 ADVM-022 (Adverum Biotechnologies) проучване с интравитреално приложение на ген, произвеждащ aflibercept. Предварителните резултати показват, че 2/3 от пациентите не се нуждаят от допълнителна интравитреална апликация на медикамент до 68-ма седмица.
Нова ера в лечението на ексудативната МДСВ

Възможността да лекуваме това инвалидизиращо заболяване поставя редица въпроси от концептуален характер. Преди всичко идентифициране на рисковите пациенти – всички пациенти със суха форма, пациентите с хронично рецидивираща CSC.
Автоконтрол с амслерова мрежа и регулярно изследване с ОСТ, мониториране с домашно ОСТ, позволява ранно диагностициране на ексудативната конверсия на заболяването и ранно лечение.

Основната схема след трикратно ежемесечно натоварване е T&E (Treat and Extend) и PRN режим. Навлизането в практиката на медикаменти с удължено действие (brolucizumab, faricimab, Port Delivery System) позволява интервалите между апликациите да се удължават, което подобрява комплайънса и намалява рисковете, свързани с приложението на интравитреални медикаменти като ендофталмит, географска атрофия. Не бива да се забравя, че терапията не ерадикира заболяването, а само контролира неговия ход с цел запазване на централното зрение.

По-мощните медикаменти водят до по-бърз и по-изразен клиничен отговор, но могат да задълбочат хороидалнта исхемия и така да потенцират развитието на географска атрофия. Някои автори препоръчват да се започне с T&E, като се пропусне натоварващата фаза. Това е алтернатива, която позволява индивидуализиран подход[13,14].
Заключение

Новите дългодействащи препарати за лечение на ексудативна МДСВ ще подобрят терапевтичните алгоритми. Крайната цел е по-добро зрение и по-добро качество на живот при тези пациенти.

книгопис:
1. Видинова Х., Антонова Д., Интравитреалните инжекции като терапия на мдсв Показания, резултати, усложнения, Мединфо, март 2021.
2. Шахинян Л., Йорданов П., проф. Петкова И, .XXI век донесе революция в диагностиката и терапията на макулната дегенерация, свързана с възрастта,, Mединфо, брой 1, 2021.
3. Ohji M, Takahashi K, Okada AA, Kobayashi M, Matsuda Y, Terano Y; ALTAIR Investigators. Efficacy and Safety of Intravitreal Aflibercept Treat-and-Extend Regimens in Exudative Age-Related Macular Degeneration: 52- and 96-Week Findings from ALTAIR : A Randomized Controlled Trial. Adv Ther. 2020 Mar;37(3):1173-1187. doi: 10.1007/s12325-020-01236-x. Epub 2020 Feb 3. PMID: 32016788; PMCID: PMC7089719.
4. Sharma A, Parachuri N, Kumar N, Sharma R, Bandello F, Kuppermann BD, Loewenstein A. Brolucizumab-another anti-VEGF or beyond. Eye (Lond). 2020 Sep;34 (9):1499-1500. doi: 10.1038/s41433-020-0888-y. Epub 2020 Apr 21. PMID: 32317791; PMCID: PMC7608128.
5. Sharma A, Parachuri N, Kumar N, Sharma R, Bandello F, Kuppermann BD, Loewenstein A. Brolucizumab-key learnings from HAWK and HARRIER. Eye (Lond). 2020 Aug;34 (8):1318-1320. doi: 10.1038/s41433-020-0842-z. Epub 2020 Mar 13. PMID: 32203242; PMCID: PMC7376232.
6. Matsumoto H, Hoshino J, Mukai R, Nakamura K, Akiyama H. Short-term outcomes of intravitreal brolucizumab for treatment-naïve neovascular age-related macular degeneration with type 1 choroidal neovascularization including polypoidal choroidal vasculopathy. Sci Rep. 2021 Mar 24;11(1):6759. doi: 10.1038/s41598-021-86014-7. PMID: 33762600; PMCID: PMC7990919.
7. Ogura Y, Jaffe GJ, Cheung CMG, Kokame GT, Iida T, Takahashi K, Lee WK, Chang AA, Monés J, D’Souza D, Weissgerber G, Gedif K, Koh A. Efficacy and safety of brolucizumab versus aflibercept in eyes with polypoidal choroidal vasculopathy in Japanese participants of HAWK. Br J Ophthalmol. 2022 Jul;106 (7):994-999. doi: 10.1136/bjophthalmol-2021-319090. Epub 2021 Jul 22. PMID: 34301613; PMCID: PMC9234403.
8. Musiał-Kopiejka M, Polanowska K, Dobrowolski D, Krysik K, Wylęgała E, Grabarek BO, Lyssek-Boroń A. The Effectiveness of Brolucizumab and Aflibercept in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Int J Environ Res Public Health. 2022 Feb 17;19 (4):2303. doi: 10.3390/ ijerph19042303. PMID: 35206485; PMCID: PMC8872595.
9. Khoramnia R, Figueroa MS, Hattenbach LO, Pavesio CE, Anderesi M, Schmouder R, Chen Y, de Smet MD. Manifestations of intraocular inflammation over time in patients on brolucizumab for neovascular AMD. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2022 Ju260 (6):1843-1856. doi: 10.1007/s00417-021-05518-0. Epub 2021 Dec 21. PMID: 34932153; PMCID: PMC9061681.
10. Souied EH, Dugel PU, Ferreira A, Hashmonay R, Lu J, Kelly SP.Severe ocular inflammation following ranibizumab or afliberceptinjections for age-related macular degeneration: a retrospectiveclaims database analysis. Ophthalmic Epidemiol. 2016;23:71–9.
11. Avery R., Anti-VEGF Therapy: Past, Present, and Future, RETINA TODAY | MAY/JUNE 2021.
12. Loewenstein A., Iglicki M.,The Current Landscape of Intravitreal Treatments for Neovascular AMD, New drugs and devices help patients to receive personalized treatments, Retinal Physician, April 1, 2022.
13. Apte RS. Reducing Treatment Burden in AMD. Cell. 2020 Mar 19;180(6):1033. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.028. PMID: 32200797; PMCID: PMC7460805.
14. Pearce I, Amoaku W, Bailey C, Downey L, Gale R, Ghanchi F, Hamilton R, Mahmood S, Menon G, Nosek J, Talks J, Yang Y. The changing landscape for the management of patients with neovascular AMD: brolucizumab in clinical practice. Eye (Lond). 2022 Sep;36(9):1725-1734. doi: 10.1038/s41433-022-02008-3. Epub 2022 Mar 21. PMID: 35314774; PMCID: PMC8936380.