Принципи на медикаментозното лечение при неинфекциозните увеити

Нестероидни противо­възпалителни средства
НСПВС инхибират ензима циклооксигеназа (изоформи 1 и 2 или селективно 2). По такъв начин намаляват синтезата на простагландини, основни медиатори на възпалителния процес. НСПВС имат синергичен ефект с КС. Показани са за локално лечение при преден увеит, увеит със склерит или макулен оток, обикновено в комбинация с КС. Локално, НСПВС имат добра поносимост. Описани са редки случаи на забавена епителна регенерация, роговична перфорация, повишаване на вътреочното налягане (ВОН) и алергични прояви. Продължителната употреба на НСПВС от всички класове е свързана с повишен риск от миокарден инфаркт, инсулт, артериална хипертония, стомашни язви, гастроинтестинални хеморагии, хепато- и нефротоксичност.

Кортикостероиди
КС заемат основно място в терапията на увеитите. Те имат противовъзпалително, имуносупресивно, антиексудативно и антипролиферативно действие. КС са показани при активен възпалителен процес за лечение на макулен оток (МО), за намаляване възпалителната инфилтрация на ретината, хориоидеята и зрителния нерв. Съществуват разнообразни начини на приложение, като дозата и продължителността на терапията е препоръчително да бъдат индивидуализирани. Обикновено се започва с висока доза, която се намалява постепенно с редуциране на възпалителните прояви.

Топикалните КС намират приложение в лечението на предните увеити и панувеити. Дозирането може да варира от една капка на всеки час до капка дневно в зависимост от интензивността на възпалителния процес. КС може да се инжектират периокуларно при пациенти с интермедиерен, заден увеит и панувеит. Най-често се прилагат дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон ацетонид и метилпреднизолон ацетат. Системните кортикостероиди са показани при увеити с непосредствена опасност от загуба на зрение. Лечението с кортикостероиди е препоръчително да продължи не по-дълго от 3 месеца. При кортикозависимост след този период се въвежда системна некортикостероидна имуномодулираща терапия.

Предни­золонът е най-често прилаганият препарат с начална доза от порядъка на 1-2 mg/kg дневно, която се намалява постепенно. В определени случаи, при много тежък възпалителен процес, може да се приложи пулсово интравенозен метилпреднизолон 1000 mg за 1 час в три последователни дни. С оглед избягване на системни странични ефекти и за по-значително локално действие, кортикостероидите се прилагат интравитреално. Триамцинолон ацетонид (4 mg/0.1 ml) е най-често използваният препарат с продължителност на действие от 3 до 6 месеца. Прилагат се и дексаметазонов (действие до 6 месеца) и флуоцинолонови импланти (ефективност до 36 месеца). В последните години се развива и супрахориоидалното приложение на КС.

Усложненията на КС могат да бъдат системни, локални и смесени. Топикалните медикаменти могат да предизвикат развитието на катаракта, очна хипертензия/глаукома (при 35% от болните при продължителност на терапията повече от 2-4 седмици, влошаване протичането на инфекцио­зен кератит, керато- и склеромалация. Периокуларните КС потенциално могат до доведат до всичко изброено по-горе и в допълнение – клепачна птоза, цикатрикси на конюнктивата или Теноновата капсула, влошаване на инфекциозен увеит, перфорация на склерата, хеморагия. Интравитреалните КС са асоциирани с риск от ендофталмит (стерилен или инфекциозен), хемофталм, отлепване на ретината. Многократно по-висока е и честотата на развитие на катаракта и глаукома. Системните КС (перорални и интравенозни) освен с потенциални офталмологични странични ефекти са свързани и с повишаване на апетита, наддаване на тегло, пептични язви, задръжка на течности, остеопороза, асептична некроза на главата на бедрената кост, артериална хипертония, захарен диабет, промени в менструацията, безсъние, повишена раздразнителност, влошаване на системни инфекции (туберкулоза, сифилис), забавено заздравяване на рани, акне и др.

Некортико­стероидни имуномодулатори
При тежки, хронични, застрашаващи зрението увеити, които са кортикорезистентни или зависими от големи дози КС (по-висока от 5-10 mg дневно) или при които е невъзможно преустановяването на кортико­стероидната терапия, е показано приложението на системни некортикостероидни имуномодулиращи медикаменти. Все още в употреба е и по-старото понятие имуносупресивни средства. Ефектите им се асоциират с потискане пролиферацията на имунни клетки или въздействие върху определени медиатори на възпалителния процес.

Общите индикации за лечение с имуномодулатори включват – застрашаващ зрението увеит; възможност за излекуване (липса на необратими промени); контраиндикации за употребата на КС поради системни заболявания или странични ефекти; хронична кортикостероидна зависимост. Ранната терапия с имуносупресори е показана при някои определени форми на очно възпаление – очен цикатрициален пемфигоид, серпигинозен хориоидит, болест на Бехчет, офталмия симпатика (ОС), синдром на Вогт-Коянаги Харада (ВКХ), грануломатоза с полиангиит. Необходими условия преди започване на имуномодулираща терапия са липсата на инфекциозни процеси, бъбречни и чернодробни увреждания и възможност за често проследяване на състоянието, включително с пълна кръвна картина с диференциално броене (ПКК), бъбречна и черно­дробна функция, преглед по системи. При съпътстваща терапия със системни КС трябва да се проследяват периодично и кръвна захар, артериално налягане, костна плътност и липиден профил.
Понастоящем за лечението на увеити се прилагат няколко различни класа имуномодулиращи медикаменти – антиметаболити, Т-клетъчни инхибитори, алкилиращи агенти и биологични средства. Терапията обикновено се започва с “конвенционални“ препарати – антиметаболити или Т-клетъчни инхибитори. При липса на ефективност за 3-6 месеца се преминава към биологични или алкилиращи агенти. Възможни са и комбинации между някои групи медикаменти, както и с КС.

Антиметаболити
Антиметаболитите, най-често използвани за имуносупресивна терапия при увеити, включват препаратите азатиоприн, метотрексат и микофенолат.
Азатиопринът представлява пури­нов нуклеозиден аналог, който потиска ДНК репликацията и РНК транскрип­цията. Прилага се в доза до 2 mg/kg дневно. Показва добра ефективност при болестта на Бехчет, а също и при интермедиерен увеит, синдром на ВКХ, ОС и некротизиращ склерит. Отговорът към азатиоприн зависи от активността на ензима тиопурин-S-метилтрансфераза, влияещ вър­ху 6-меркаптопурина, като клиничната ефективност е потенциално добра при висока и средна активност на посочения ензим. При ниска активност терапия с азатиоприн не се препоръчва. Чести странични ефекти, наблюдавани при терапия с азатиоприн, са гадене, повръщане, болки в стомаха (25% от случаите). По-редки ефекти са миелосупресията и хепатотоксичността.

Чернодробни функционални проби и ПКК трябва да се изследват на всеки 4-6 седмици.
Метотрексат е аналог на фолиевата киселина и инхибитор на ензима дихидрофолат редуктаза. Инхибира репликацията на ДНК, но противовъзпалителният му ефект се дължи на екстрацелуларното освобождаване на аденозин. Обикновено се прилага веднъж седмично. Може да се използва перорално, субкутанно, интравенозно и интравитреално. Началната доза е 7.5-10.0 mg еднократно седмично, която може да се увеличи максимално до 15-25 mg при перорално приложение. Субкутанното и интравенозно приложение позволяват по-големи дози. Паралелно се прилага и фолиева киселина 1 mg дневно за превенция на странични ефекти. Метотрексат е доказал своята ефективност в лечението на разнообразни заболявания като ювенилен идиопатичен артрит-асоцииран иридоциклит, саркоидоза, панувеит и склерит. Постигането на пълен контрол над възпалителния процес може да отнеме до 6 месеца. ПКК и чернодробни тестове трябва да се повтарят на всеки 4-6 седмици. Обратима хепатотоксичност е наблюдавана при 15% от лекуваните, а цироза при по-малко от 0.1%. Препаратът е тератогенен.

Микофенолат инхибира инозин монофосфат дехидрогеназата и репликацията на ДНК. Приема се перорално като дневната доза е максимално 3 g за микофенолат мофетил. Индикациите за приложение и страничните ефекти са както при другите антиметаболити. Микофенолат е добра алтернатива на метотрексат при педиатрични увеити. Страничните ефекти, като гастроинтестинален дискомфорт и диария, са чести.

Т-клетъчни инхибитори
Циклоспорин принадлежи към групата на т.нар. Т-клетъчни инхибитори, възпрепятстващи взаимодействието между различните класове Т-лимфоцити. Началната дневна доза на циклоспорин е 2 mg/kg за Неорал и 2.5 mg/kg за Сандимун. В хода на терапията дозировката може да варира от 1-5 mg/kg в зависимост от ефективността и страничните ефекти. Най-честите странични ефекти са артериална хипертония и нефротоксичност. Допълнително може да се наблюдават парестезии, гастроинтестинален дискомфорт, умора, хипертрихоза, хиперплазия на венците. Артериалното налягане, серумният креатинин и ПКК трябва да се изследват месечно. Ако серум­ният креатинин се повиши с 30% над базовото ниво, е наложителна корекция на дозата. Циклоспорин е показал добри резултати при лечението на интермедиерен увеит, болест на Бехчет и ВКХ синдром.

Алкилиращи агенти
Алкилиращите агенти включват циклофосфамид и хлорамбуцил. Намират се на върха на терапевтичната стълбица и в повечето случаи се прилагат само в случаи на неуспех от терапията с други имуномодулатори. Като терапия на първи избор са показани при некротизиращ склерит, асоцииран със системен васкулит като грануломатоза с полиангиит и рецидивиращ полихон­дрит. Наред с изброените състояния, ефективността им е добра при интермедиерен увеит, ВКХ синдром, ОС, увеит при ювенилен артрит и болест на Бехчет.

Циклофосфамид е алкилиращ агент, активните метаболити на който алкилират пуриновите бази в ДНК и РНК, като по този начин нарушават репликацията на ДНК и водят до клетъчна смърт. Той е токсичен към неактивирани и активно реплициращи се лимфоцити. На клетъчно ниво потиска антитялообразуването и Т-клетъчното образуване (при високи дози предимно хелперни и супресорни клетки, а при ниски – най-често супресорните Т-лимфоцити). Може да се прилага перорално и парентерално, като оралната доза е 2 mg/kg дневно. Броят на лимфоцитите трябва да се поддържа между 3000-4000. Кумулативна доза цикло­фосфамид от 36 g е свързана с повишен риск от развитието на малигнен процес.

Най-честите странични ефекти са миелосупресия и хеморагичен цистит (описани са случаи на поява дори в рамките на 24 часа от началото на терапията). Други нежелани реакции включват тератогенност, стерилитет и обратима алопеция. Поради повишен риск от инфекции се препоръчва профилактика срещу Pneumocystis carinii пневмония с триметоприм-сулфаметоксазол (по 1 таблетка три пъти седмично). Седмично до месечно се изследват ПКК с диференциално броене, урина, чернодробна и бъбречна функция, а ако левкоцитите се понижат под 2500 клетки, терапията временно се преустановява.

Хлорамбуцил има подобен на циклофосфамид механизъм на действие. Прилага се перорално в доза от 0.1-0.2 mg/kg дневно. Дозата може да се коригира на всеки 3 седмици. Необходимо е ежеседмично изследване на ПКК поради високия риск от левкопения. Страничните ефекти включват потискане на костно-мозъчната функция, повишен риск от инфекции, азооспермия и др.

Биологични средства
Биологичните средства представляват медикаменти, неутрализиращи разнообразни цитокини, имащи отношение към възпалителния процес. Чрез тях се въвежда т.нар. таргетна или насочена имуномодулация и теоретично се избягват някои от общите странични ефекти на конвенционалните имуносупресори. В терапията на увеитите опитът е най-голям с инфликсимаб и адалимумаб, инхибиращи TNF-alpha, даклизумаб – срещу Il-2 рецептора и ритуксимаб, насочен към CD20+ лимфоцитите. Етанерсепт, TNF-alpha инхибитор с добър ефект при полиартикуларен ювенилен идиопатичен артрит и ревматоиден артрит, е практически неефективен при пациенти с увеит. TNF-alpha е важен медиатор на възпалението при спондилоартропатиите и саркоидозата. Инфликсимаб представлява химерично моноклонално IgG1 антитяло срещу TNF-alpha, намиращ приложение при болест на Бехчет, Бърдшот ретинохориоидопатия, саркоидоза, парс планит, идиопатичен увеит, ВКХ синдром, ювенилен идиопатичен артрит и HLA-B27-асоциирани процеси. Страничните ефекти на инфликсимаб са повишен риск от инфекции, хепатотоксичност, миелосупресия, медикаментозен лупус (около 75% от лекуваните развиват АНА след първите три инфузии), съдови тромбози, ИБС, демиелинизиращи заболявания, развитие на тумори и др.

Адалимумаб е хуманизирано моноклонално антитяло IgG1 към TNF-alpha, което е показало ефективност при педиатрични увеити и още при болест на Бехчет и други разнообразни форми на неинфекциозен увеит. Прилага се субкутанно, обикновено на всеки две седмици. Нерядко се използва в комбинация с метротрексат и ниски дози кортикостероиди. Възможните странични ефекти са като при инфликсимаб, но с понижена честота.

книгопис:
1. Foster CS, Vitale A. Diagnosis and Treatment of Uveitis Second Edition. Jaypee Brothers Medical Publishers, New Delhi, India, 2012.
2. Intraocular Inflammation and Uveitis. 2019-2020 Basic and Clinical Science Course. AAO.
3. Durrani K, Zakka FR, Ahmed M, et al. Systemic therapy with conventional and novel immunomodulatory agents for ocular inflammatory disease. Surv Ophthalmol. 2011;56:474-510.
4. Pasadhika, Rosenbaum. Update on the use of systemic biologic agents in the treatment of noninfectious uveitis Biologics: Targets and Therapy 2014:8 67–81.