Роля на ваксинопрофилактиката за превенцията на сезонния грип

Грипът е широко разпространено инфекциозно заболяване с типична клинична картина и епидемиологични характеристики, произтичащи в голяма степен от биологичните особености на патогена. Грипните вируси (IVs) се отличават с уникална изменчивост, дължаща се на непрекъснато настъпващите промени в повърхностните гликопротеини – хема­глутинин (Н, НА) и невраминидаза (N, NA). Три основни типа грипни вируси (А, В и С) заразяват хората.

Едновременната циркулация на грип­ните вируси тип А (Influenza A virus, IAV) и тип B (Influenza B virus, IBV) в човешката популация се свързва с появата на сезонни епидемии и клинично значими заболявания. IAV се разделят на подтипове на базата на техните повърхностни антигени. Три подтипа хемаглутинин (H1, H2 и H3) и два подтипа невраминидаза (N1 и N2) са най-вирулентни и причиняват ежегодните епидемии.

Пандемиите се предизвикват от най-често срещания и най-изменчив IAV, към когото се отнасят силно патогенните H1N1 (свински грип) и H5N1 (птичи грип). IBV са разделени на две отделни генетични линии – B/Yamagata и B/Victoria[1]. Двата IBV (Victoria/Yamagata) циркулират съвместно сред хората и на тях се дължат асоциираните с грипа около 290 000-650 000 смъртни случая годишно. IBV/Victoria показват значителни структурни промени в HA, докато IBV/ Yamagata демонстрират увеличено разнообразие, управлявано от гена на NA[2]. Двете антигенно различни линии се появяват през 1970 г., като от 2015 г. показват необичайно високи нива на епидемична активност. В европейския регион на СЗО през периода 1999-2015 г. 68% от доказаните случаи на грип В са от линията B/Yamagata и 32% от B/Victoria[3]. Грип С (Influenza C virus, IСV) се открива рядко и обикновено дава леки инфекции.

Появата на нови варианти на грипните вируси е в резултат на настъпващи мутации в повърхностните антигени, които възникват по време на вирусната репликация. Високият мутационен капацитет на грипните вируси и постоянните антигенни промени както в HA, така и в NA генерират процес, свързан с появата на нови щамове, известен като антигенен дрейф[4]. Размерът на епидемиите и пандемиите се определя от вирулентността на вируса и нивото на колективен имунитет на населението. Оценката на тежестта на грипните епидемии се извършва чрез проследяване на усложненията, главно бронхопневмониите и смъртните случаи по причина на грип.

Грипните вируси проявяват подчертан тропизъм към респираторния епител на горните и долните дихателни пътища. Тримерният глико­протеин (хемаглутинин) е основна детерминанта на вирулентността и изпълнява рецепторна функция. НА е отговорен за прикрепването на вируса към специфичен клетъчен рецептор (сиалова киселина).

Протеолитичното разцепване на НА е необходимо за генериране на инфекциозен вирус. NА е тетрамер и изпълнява основно ензимна функция. Поради склонните към грешки полимерази често настъпва генетично пренареждане. Незначителните вариации в повърхностните антигени обуславя възникването на сезонни епидемии, докато големите промени довеждат до появата на нов пандемичен щам. В страните с умерен климат ежегодните епидемии са със зимна сезонност и пик през януари–февруари. Възприемчивостта към грипа е всеобща, а контагиозният индекс много висок. Постинфекциозният имунитет е типовоспецифичен и краткотраен. Основният медиатор на защита срещу инфекция са неутрализиращите антитела, насочени към НА.

Грипът засяга хора от всички възрастови групи, като ежегодно се разболяват около 10% от възрастните и около 30% от децата. Тежки форми на протичане с усложнения и понякога летален изход се наблюдават по-често при високорисковите групи от населението (хората >65 год. и такива с множество съпътстващи заболявания, малки деца, бременни жени, имунокомпрометирани лица)[5]. Обикновено се отчита най-висока заболеваемост сред децата, докато при възрастните е най-голям процентът на усложненията. В глобален мащаб около 870 000 деца <5 год. и около 300 000 деца на възраст <1 год. биват хоспитализирани всяка година по причина на грип[6]. Приблизително 30-40% от приетите в болница пациенти с лабораторно потвърден грип развиват пневмония (първична грипна пневмония или вторична бактериална пневмония) и при повечето от тях се наблюдава обостряне на съществуващите хронични заболявания. Грип­ните вируси улесняват бактериалното колонизиране на дихателните пътища, като Staphylococcus aureus и Streptococcus pneumoniae се съобщават като най-чести причинители на бактериална пневмония. По данни на СЗО в световен мащаб от грип всяка година умират около 500 000 души[7]. От тях 100  000 смъртни случая се регистрират при деца <5 год. и между 120  000-240  000 при хора >75 год.[8]. Само в САЩ грипните епидемии причиняват средно около 20 000 смъртни случая годишно[9].

Грипът представлява значителна заплаха за глобалното обществено здраве. През всеки грипен сезон доминира определен подтип А вирус или тип В вирус. Адаптивният имунитет може да бъде придобит след преболедуване от естествена инфекция или чрез ваксинация. Основно средство за профилактика на грипа и неговите усложнения са съвременните противогрипни ваксини. Те са включени в списъка с препоръчителните ваксини и се прилагат съгласно действащата Наредба 15/12.05.2005 г. за имунизациите в България. В Европа единствено Холандия и Англия са включили противогрипната ваксинация като част от националната си имунизационна програма. СЗО и повечето държави категоризират високорисковите групи от населението като приоритетни за имунизация срещу грип. Изисква се ежегодното приложение на противогрипни ваксини преди началото на епидемичния сезон. Препоръчва се 75% ваксинационно покритие на групите с риск от сериозни усложнения[10].

фигура 1: Състав на инактивираните противогрипни ваксини (P.C. Soema et al., 2015)

Сред целевите групи за ваксинация са всички хора >65 години, възрастни с различни коморбидности, деца >6-месечна възраст с хронични заболявания, лица с повишен професионален риск от заразяване (медицински работници, служители в полицията, армията и транспорта) и такива, пребиваващи в организирани колективи (военни поделения, общежития, старчески домове). В нашата страна все още имунизационният обхват е нисък (2.61%) въпреки установените ползи, поради което и България е на едно от последните места в Европа по брой имунизирани лица срещу грип. Статистическите данни сочат, че през грипен сезон 2018-2019 г. са били продадени едва 135 450 дози ваксина (1.93/100 души). Наблюденията сочат, че противогрипните ваксини са имуногенни, безопасни и ефективни, а приложението им значително намалява риска от тежко протичане на заболяването, развитие на усложнения и смърт. Установено е, че около 2-10% от здравите индивиди не продуцират достатъчно протективни нива на антитела след ваксинация, което се дължи на генетични и имунни фактори[11].

При хора в напреднала възраст и лица, подложени на имуносупресия е възможно имунният отговор да бъде отслабен. Стареенето на имунната система (immunosenescence) допринася за повишената чувствителност на възрастните хора към инфекциозни заболявания (включително грип), главно поради промени в адаптивния имунитет, медииран от Т и В-лимфоцитите, което се свързва с незадоволителен резултат от ваксинацията. СЗО идентифицира бременните жени като приоритетна рискова група за противогрипна ваксинация. Въпреки това малко страни в света имат национална политика за имунизация срещу грип на бременни жени[12]. В САЩ всяка година средно 50% от бременните се имунизират срещу грип[13]. Ваксинирането на майката предоставя известна защита на новороденото чрез пасивно предадените протективни антитела. Консултативният комитет по имунизационни практики (Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP) от 2010 г. издава препоръки за рутинна ежегодна ваксинация на всички на възраст ≥6 месеца, които нямат противопоказания[14].

Настоящите насоки на ACIP за ваксиниране на деца включват начална и бустер доза. При деца на възраст от 6 месеца до 8 години, които нямат пред­ходна ваксинация, се препоръчват две дози противогрипна ваксина с интервал от 4 седмици. За децата на възраст >9 години и юноши, за които се счита, че са имунологично подготвени, ACIP препоръчва една доза ваксина. Децата, които първоначално не са имунизирани с две дози и които получават само една доза през текущия сезон, се считат за частично ваксинирани[15]. Прилагането на противогрипна ваксина в детска възраст е свързано с намалена заболеваемост, по-малко амбулаторни прегледи и хоспитализации. Установено е, че ваксините редуцират със 74% риска от прием на деца в интензивно отделение[16].

В сравнение с възрастните децата излъчват вируса в по-големи количества и за по-дълъг период от време. Ваксинирането на деца в училищна възраст е ефективно средство за ограничаване разпространението на грипа в общността, тъй като предаването в училищната среда и след това на възрастните членове в семейството улеснява вирусната трансмисия. Доказана е ползата от ваксинирането на децата с хронични пулмопатии (напр. намалени екзацербации на астма). С оглед спецификата на професията здравните работници са изложени на по-висок риск от заразяване, поради което се считат за приоритетна целева група за противогрипна ваксинация[17]. Ваксиналният обхват сред медицинските специалисти в световен мащаб е нисък (от 4-40%)[18]. Проучванията сочат, че нивата на ваксинално покритие сред медицинските сестри, които са в най-близък контакт с пациентите, са забележимо по-ниски от тези на лекарите[19]. Имунизацията има важна превантивна роля, тъй като защитава самите здравни работници, семействата им и техните пациенти. Ваксинирането на медицинския персонал има и социално-икономически аспект – редуцира заболяемостта в тази професионална група, намаляват се отсъствията от работа и се осигурява нормално функциониране на лечебните заведения.

Ежегодната ваксинация срещу сезонен грип е насочена към предот­вратяване на неблагоприятните последици от инфекцията като развитие на усложнения, повишен риск от хоспитализация и смърт. Противогрипните ваксини намаляват продължителността и тежестта на заболяването при имунизирани лица, осигуряват индивидуална защита и високо ниво на имунна прослойка (“колективен имунитет“). След ваксинация изработване на защитни антитела се постига за период от 2 седмици, като нивата на серопротекция остават стабилни в продължение на около 24 седмици[20]. Косвено имунизацията срещу грип оказва влияние и върху ограничаване на антибиотичната резистентност, тъй като по време на грипни епидемии се наблюдава ненужна и прекомерна употреба на антимикробни средства. В основата на противогрипната ваксинация стоят два класически имунологични феномена – имунологична памет и образуване на специфични защитни антитела, които с времето намаляват. Ефективността на противогрип­ните ваксини зависи от имунната реактивност и от степента на антигенно сходство между ваксиналните и циркулиращите епидемични щамове. Честите промени в повърхностните гликопротеини затруднява създаването на универсална ваксина. Непрекъснатата изменчивост на грипните вируси налага необходимостта от ежегодно актуализиране състава на противогрипните ваксини.

От 1973 г. СЗО два пъти годишно издава препоръки за състава им (съответно за Северното и Южното полукълбо), съобразно информацията за циркулиращите актуални щамове[21]. Според предназначението им противогрипните ваксини са профилактични. В България регистрирани и разрешени за употреба са тривалентни (Trivalent Influenza Vaccines, TIVs) и четиривалентни (Quadrivalent In­fluenza Vaccines, QIVs) ваксини, ко­ито имат сходна имуногенност, реактогенност и ефективност. Наличните TIVs съдържат два щама IAV и един щам IВV, представител на едната или другата линия. В състава са включени най-разпространените щамове на грип А (обикновено по един от подтипове H1N1 и H3N2) и щам на грип В. За първи път през 2007 г. Консултативният комитет по ваксини и свързани биологични продукти (VRBPAC) към FDA (Food and Drug Administration) на САЩ изтъква нуждата от четиривалентна противогрипна ваксина. Новите съвременни QIVs представляват голям напредък, тъй като предлагат по-широка и сигурна защита. През февруари 2013 г. в САЩ са лицензирани първите QIVs с два щама IAV и два щама IВV, представители на двете генетични линии. В Европа QIVs започват да се използват от сезон 2014/2015 г. В исторически аспект първата противогрипна ваксина е жива, атенюирана, моновалентна, съдържаща IAV и е разработена веднага след изолирането на грипния вирус през 1933 г.

По-късно през 1942 г. е създадена бивалентна ваксина. Традиционните противогрипни ваксини, според биологичната и химична характеристика на имуногена, са разделени на две групи – живи, атенюирани (Live Attenuated Influenza Vaccines, LAIVs) и убити, инактивирани (Inactivated Influenza Vaccines, IIVs). Живите противогрипни ваксини, приложени интраназално, предизвикват по-силен мукозен (IgA) и клетъчно-медииран имунен отговор[22]. Прилагат се във Великобритания и САЩ под формата на назален спрей от 2-18-годишна възраст. LAIVs имат някои ограничения – не са разрешени при деца <2 год. с анамнеза за астма или алергия към яйчен белтък, както и при бременни жени и имуносупресирани болни. С най-широко приложение в клиничната практика са инактивираните противогрипни ваксини за интрамускулно (i.m.) или интрадермално (i.d.) приложение, които индуцират хуморален имунен отговор.

Отличават се с добър профил на безопасност и се използват от 1940 г. с направени някои подобрения, касаещи предимно производствените технологии и при някои са добавени адюванти (имунопотенциатори) с цел постигане на адекватна имуногенност при възрастните хора. ECDC, CDC и AAP (Американската академия по педиатрия) изразяват единно становище, че IIVs ваксините трябва да бъдат основен избор за всички деца на възраст >6 месеца. Имунизацията с IIVs предизвиква локален и системен имунен отговор, а антителният отговор е доминиран от серумните IgG[23]. Използваните първоначално ваксини от първо поколение, целовирионни (Whole-Virus Vaccines, WIV) са реактогенни, вероятно поради наличието на примеси (яйчен протеин). Сега се прилагат субвирусни ваксини от ново поколение (Split-Virus Vaccines; subunit), които съдържат разграден вирус (Фиг. 1). Сплит ваксините са съставени от частици от сърцевината и от повърхността на вируса.

От 2011-2012 г. е налице интрадермална сплит ваксина, която осигурява бърз и ефективен имунен отговор. Субединичните ваксини включват само фрагменти от повърхността на вируса (пречистени антигени), понасят се добре, имат ниска честота на нежелани реакции, поради което са подходящи при рискови контингенти. Препоръчана от Постоянния комитет по имунизациите (STIKO) и одобрена през 2009 г. от FDA е високодозова противогрипна ваксина (high-dose IIV), предназначена за хора ≥65 години, които обикновено имат отслабен имунен отговор. Вирозомната субединична адювантна ваксина е нов клас IIVs, която провокира имунен отговор близък до естествения и индуцира високи титри на неутрализиращи антитела. Вирозомите са вирусоподобни частици, състоящи се от възстановени обвивки на грипен вирус (НА, NA и вирусни фосфолипиди). Рекомбинантната противогрипна ваксина (RIV4), произведена по рекомбинантна ДНК технология, съдържа рекомбинантни хемаглутининови протеини (rНА) и е предназначена за хора от 18-49 години.

Организирането на епидемиологичния и вирусологичен надзор на грипа в България започва през 1946 г., като произтичащите от него основни дейности включват целогодишно проследяване циркулацията на грип­ни вируси и отчитане динамиката на заболеваемостта в страната като цяло, както и по области и възрастови групи. След 2000 г. епидемиологичният надзор на грипа и други остри респираторни заболявания (ОРЗ) в страната ни е трансформиран в сентинелен, обхващащ всички 28 областни градове. У нас от 2007 г. функционира Информационна система за събиране и анализ на данни за заболяемостта от грип и ОРЗ, която предоставя възможност за сравнителна оценка на грипните епидемии (етиологични особености, продължителност, интензитет). Сезонните грипни епидемии носят високи медицински и икономически разходи. Необходимо е провеждане на обществени кампании за повишаване на осведомеността на населението относно важността на имунизацията срещу грип. Данните от редица наблюдения показват, че ваксинопрофилактиката намалява средно с 40-60% риска от заболяване при съвпадение на ваксиналните и епидемични щамове.

В хода на пандемията от COVID-19 от април 2020 г. се отчете необичаен грипен сезон със значително намалена глобална циркулация на грипните и други респираторни вируси, произтичаща вероятно от предприетите драстични мерки за намаляване разпространението на SARS-CoV-2. След 2021 г. поради ограниченото излагане на грип се увеличи податливостта на населението към нови варианти на вируса. Пандемията от COVID-19 оказа безпрецедентно въздействие върху хората и обществото и по този начин върху динамиката на разпространение на грипа. СЗО съобщи, че грипната активност между септември 2020 г. и януари 2021 г. е присъствала предимно в страните от тропиците и субтропиците, но е докладвана и в някои райони с умерен климат. Наскоро в няколко проучвания се набляга върху потенциалния защитен ефект на противогрипната ваксина срещу SARS-CoV-2[24]. Тази хипотеза се подкрепя от способност­та на противогрипната ваксинация да стимулира активирането на естествените клетки убийци (NK клетки), чиито нива са значително намалени при умерени и тежки случаи на COVID-19[25]. Препоръчва се синергична програма за имунизация срещу грип и COVID-19, особено като се има предвид, че уязвимите групи с повишен медицински риск са идентични и при двете заболявания.

Заключение
Грипът е висококонтагиозно инфекциозно заболяване с изразен епидемичен (пандемичен) потенциал. Ваксинопрофилактиката е доказано най-ефективното средство за превенция на грипа и свързаните с него усложнения. Ефективността на противогрипните ваксини зависи от редица фактори като възраст, имунен статус, общо здравословно състояние и степен на сходство на ваксиналните и циркулиращи грипни щамове. С наличните високоефективни четиривалентни ваксини се осигурява по-сигурна субоптимална протекция срещу грип. Все още обаче данните за България сочат задържане нивата на нисък имунизационен обхват. За преодоляване на тази негативна тенденция в страната ни е приета Национална програма за подобряване на ваксинопрофилактиката срещу сезонния грип за периода 2019-2022 г., чиято основна цел е снижаване на заболеваемостта, усложненията и смъртността по причина на грип. За насърчаване ежегодната имунизация срещу грип от особено важно значение е организирането на ваксинални кампании и повишаване осведомеността на населението относно ползите от противогрипните ваксини.

книгопис:

1. van de Sandt CE, Bodewes R, Rimmelzwaan GF, de Vries RD. Influenza B viruses: not to be discounted. Future Microbiol. 2015; 10 (9): 1447-65.
   Virk RK, Jayakumar J, Mendenhall IH, et al. Divergent evolutionary trajectories of influenza B viruses underlie their contemporaneous epidemic activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jan 7;117(1):619-628.
2. Caini S, Huang QS, Ciblak MA, et al. Global Influenza B Study. Epidemiological and virological characteristics of influenza B:results of the Global Influenza B Study. Influenza and Other Respiratory Viruses. 2015 Aug; 9 Suppl 1(Suppl 1):3-12. doi: 10.1111/irv.12319.
3. Doherty PC, Turner SJ, Webby RG, Thomas PG. Influenza and the challenge for immunology. Nat Immunol 2006;7(5):449-455.
4. Krammer, F., Smith, G.J.D., Fouchier, R.A.M. et al. Influenza. Nat Rev Dis Primers 4, 3 (2018). https://doi.org/10.1038/s41572-018-0002-y.
5. Kondrich J, Rosenthal M. Influenza in children. Curr Opin Pediatr. 2017 Ju29(3):297-302. doi: 10.1097/MOP.0000000000000495.
6. Lozano, R. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet 380, 2095-2128 (2012).
7. Iuliano AD, Roguski KM, Chang HH, et al. Estimates of global seasonal influenza-associated respiratory mortality: a modelling study.Lancet 2018;391:1285-1300. doi:10.1016/So140-6736 (17)33293-2.
8. Bridges C, Winquist A, Fukuda K, et al. Prevention and control of influenza: recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP). MMWR 2000; 49: 1–28.
9. Council of the European Union. State of play on implementation of the Council Recommendation of 22 December 2009 on seasonal influenza vaccination (2009/1019/EU). 2014. Available from: http://ec.europa.eu/health/vaccination/docs/seasonflu_staffwd2014_en.pdf. Accessed 9 September 2015.
10. Wiedermann U, Garner-Spitzer E, Wagner A. Primary vaccine failure to routine vaccines: Why and what to do? Hum Vaccin Immunother. 2016;12(1):239-43. doi: 10.1080/ 21645515. 2015.1093263.
11. Ortiz JR, Perut M, Dumolard L, et al. A global review of national influenza immunization policies: analysis of the 2014 WHO/UNICEF joint reporting form on immunization. Vaccine. 2016; 34(45):5400–5.
12. Cantu J, Tita AT. Management of influenza in pregnancy. Am J Perinatol. 2013 Feb; 30(2):99-103. doi: 10.1055/s-0032-1331033 Epub 2012 Dec 27. PMID: 23271379.
13. Fiore AE, Uyeki TM, Broder K, et al.; CDC. Prevention and control of influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2010. MMWR Recomm Rep 2010; 59 (No. RR-8):1–62.
14. Chung JR, Flannery B, Gaglani M, et al. Patterns of Influenza Vaccination and Vaccine Effectiveness Among Young US Children Who Receive Outpatient Care for Acute Respiratory Tract Illness. JAMA Pediatr. 2020 Jul 1;174(7):705-713. doi: 10.1001/jamapediatrics.2020.0372.
15. Ferdinands J.M., L.E.W.Olsho, A.A. Agan, et al. Effectiveness of Influenza Vaccine Against Life-threatening RT-PCR confirmed Influenza illness in US Children, 2010-2012. J.Infect.Dis.2014; 210(5): 674-683.
16. Haviari S, Benet T, Saadatian-Elahi M, et al. Vaccination of healthcare workers: A review. Hum Vaccin Immunother. 2015;11(11):2522–37.
17. 18. Zhang J, While AE, Norman IJ. Seasonal influenza vaccination knowledge, risk perception, health beliefs and vaccination behaviours of nurses. Epidemiol Infect. 2012; 140(9):1569–77. doi: 10.1017/S0950268811002214.
18. O’Lorcain P, Cotter S, Hickey L, et al. Seasonal influenza vaccine uptake in HSE-funded hospitals and nursing homes during the 2011/2012 influenza season. Ir Med J. 2014;107(3):74–75–7.
19. Grohskopf LA, Olsen SJ, Sokolow LZ, et al. Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) – United States, 2014-15 influenza season. Morbidity and Mortality Weekly Report. 2014;63(32):691-7.
20. World Health Organization. Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2019 southern hemisphere influenza season. I 2018. pp. 1-9.
21. Kandel R, Hartshorn KL. Prophylaxis and treatment of influenza virus infection. BioDrugs. 2001;15(5):303-23. doi: 10.2165/00063030-200115050-00003.
22. Sridhar S, Brokstad KA, Cox RJ. Influenza Vaccination Strategies: Comparing Inactivated and Live Attenuated Influenza Vaccines. Vaccines (Basel). 2015 Apr 24;3(2):373-89. doi: 10.3390/ vaccines 3020373.
23. Erismis B, Karabela SN, Eksi F, et al. Annual influenza vaccination effect on the susceptibility to COVID-19 infection. Cent Eur J Public Health. 2021;29(1):14–17. pmid:33831281.
    Jost S, Altfeld M. Control of human viral infections by natural killer cells. Annu Rev Immunol. 2013;31:163–194. pmid:23298212.