Сарком на Капоши при хора, живеещи с ХИВ инфекция

Преди установяването на HIV, Капоши саркомът (КС) е бил рядко заболяване. Между 1987 и 1993 г. честотата на Капоши саркома се увеличава 66 пъти – от 0.5 на 33 пациенти на 100 000 пациенти годишно при HIV инфектираните. Капоши саркомът (КС) е тумор, описан за първи път през 1872 г. от унгарския дерматолог Moritz Kaposi. През 2002 г. Goedert и сътрудници съобщават, че се касае за злокачествено заболяване на лимфните ендотелни клетки. През 80-те години на миналия век броят на случаите с Капоши саркома нараства значително и става най-честото злокачествено заболяване при имунокомпрометирани пациенти. Sung и сътрудници през 1997 г. класифицират заболяването в четири типа: класически, СПИН-свързан, ятрогенен (лекарственосвързан) и ендемичен (африкански)^[1-4].

СПИН-свързаният Капоши сарком, за разлика от другите форми, има по-агресивна еволюция и лоша прогноза, ако са засегнати вътрешни органи. В средата на 90-те години е бил начална проява на заболяването при 15% от мъжете, правещи секс с мъже (MSM). В последните години, в САЩ и Западна Европа, КС е начално СПИН-дефиниращо заболяване при 2-3% от HIV-инфектираните MSM. В Африка и развиващите се региони СПИН-свързаният КС е по-чест при хетеросексуалните възрастни пациенти и по-рядко при деца^[3,4]. Установено е, че човешкият херпесен вирус тип 8 (HHV-8) има водеща роля в развитието на Капоши саркома. Рискът от сарком на Капоши при мъже, заразени с HHV-8, се увеличава с 60% (P<0.001) за всяка година на инфекция с HIV-1. Бързият спад на CD4 клетките и по-високите нива на HIV-1 РНК са прогностични фактори за развитието на саркома на Капоши. Развитието на КС е по-вероятно, ако инфекцията с HHV-8 възникне при имунокомпрометиран човек. Интересен факт е, че тютюнопушенето намалява риска от развитието на КС при HHV-8 серопозитивни пациенти, инфектирани с HIV^[6,7].

Капоши саркомът е съставен от лимфоидни, вретеновидни и ендотелни клетки. Произходът на клетките не е напълно изяснен, но се установяват повишен ендотелен фактор VIIIa, клетъчни маркери на вретеновидните клетки като гладкомускулен alpha-актин и маркери на макрофагите като PAM-1, CD68 и CD14, експресирани от туморните клетки. Вретеновидните клетки пролиферират на фона на ретикуларни фибри, колаген и мононуклеарни клетки, включващи макрофаги, лимфоцити и плазмени клетки^[2-5]. Секвенции от генома на HHV-8 са били установени чрез PCR при повече от 90% от всички типове на Капоши саркома, което е доказателство за ролята на този вирус в патогенезата на тумора. Факторите, които допринасят за развитието на КС при пациенти, инфектирани с HHV-8 и HIV, включват нарушена продукция на цитокини, свързана с влиянието на HIV инфекцията върху ангиогенните цитокини — IL-1 beta, базисен фибробластен растежен фактор (bFGF), киселинен фибробластен растежен фактор, ендотелен растежен фактор и васкуларен ендотелен растежен фактор. Други цитокини като IL-6, гранулоцитно-моноцитен колонии стимулиращ фактор (GM-CSF), трансформиращ растежен фактор бета (TGF-beta), тумор некрозис фактор (TNF) и тромбоцито-произхождащ растежен фактор алфа (PDGF-alpha), които произхождат от чревните и мононуклеарните клетки, както и онкостатин M, IL-1, IL-6, фибробластният растежен фактор и HIV-tat протеин, които произхождат от HIV-инфектираните T-клетки, действат като ко-стимулиращи за клетките на КС. Така Капоши саркомът може да бъде причинен от HHV-8 със стимулация от автокринните и паракринни растежни фактори, секретирани от вретеновидните клетки, както и от поддържащата мрежа от мононуклеарни и ендотелни клетки. Коинфекцията с HIV води до по-агресивно протичане на заболяването, което се смекчава от провеждането на ефективна антиретровирусна терапия (АРТ)^[2,6-8].

Лезиите при Капоши сарком може да обхванат кожата, оралната мукоза, лимфните възли и вътрешните органи. Кожните лезии на практика са при всички засегнати пациенти и често са множествени. Те са с разнообразна локализация, но по-често са концентрирани по долните крайници, главата и врата^[2,8]. Могат да бъдат макуларни, папуларни, нодуларни или под формата на плаки (Фиг. 1).

фигура 1: Кожни лезии на Капоши сарком (пациент на отделение ОПИН, СБАЛИПБ “Проф. Иван Киров“)

Повечето от тях са палпируеми и несърбящи и имат размери от няколко милиметра до няколко сантиметра в диаметър. Могат да имат кафяв, розов, червен или виолетов цвят и често са засегнати мукозните мембрани (небце, гингива, конюнктива) (Фиг. 2).

фигура 2: Гингивални лезии на Капоши сарком (пациент на отделение ОПИН, СБАЛИПБ “Проф. Иван Киров)

СПИН-свързаният Капоши сарком има разнообразна клинична картина, от минимални мукокутанни лезии до генерализирано заболяване, с ангажиране на много органи. Висцералните прояви могат да са предшествани от кожни лезии. Понякога се наблюдава лимфедем. Белодробното засягане е трудно за отдиференциране от опортюнистична инфекция. Симптомите често са кашлица, диспнея, хемоптиза, гръдна болка. Понякога белодробният КС протича абсолютно безсимптомно, а промените се установяват само чрез образни методи. Гастроинтестиналните лезии могат да засегнат всеки отдел на гастроинтестиналния тракт и обикновено са индикатор за напреднала HIV инфекция. Пациентите може да съобщават за одинофагия, дисфагия, повръщане, диария. Стомашният КС може да доведе до пилорна обструкция, болка или кървене от горния гастроинтестинален тракт^[2,8].

фигура 3: Графия при белодробно засягане от Капоши сарком (пациент на отделение ОПИН, СБАЛИПБ “Проф. Иван Киров“)

При белодробна симптоматика, рентгенологичните находки са разнообразни и неспецифични. Те могат да включват дифузни ретикулонодуларни инфилтрати, интерстициални инфилтрати, плеврални ефузии, хилусна или медиастинална лимфаденопатия и изолирани белодробни нодули (Фиг. 3). При висцерален Капоши сарком за доказване на заболяването са необходими диагностични процедури като пункционна биопсия, бронхоскопия, езофагогастродуо­дуноскопия или колоноскопия с хистопатологично изследване на биопсичния материал^[1,2,8].

Ако Капоши саркомът е диагностициран при пациент наивен за антиретровирусна терапия (АРТ), необходимо е да бъде започната такава. При провеждане на АРТ и ранен Капоши сарком, само при 20% от пациентите се налага допълнителна химиотерапия. С намаляване на плазмената виремия на HIV и възстановяване на имунитета, лезиите на Капоши саркома намаляват значително, дори изчезват в повечето случаи без допълнително лечение. С провежданата АРТ се отчита подобрение и по отношение на хуморалния имунитет към херпесния вирус 8 (HHV8) и плазмената виремия на HHV8 значително намалява. Не при всички пациенти обаче антиретровирусната терапия самостоятелно е достатъчно лечение за Капоши саркома. Допълнителна цитотоксична химиотерапия се препоръчва в случаи на бърза прогресия на заболяването (особено при синдром на имунна реконституция – IRIS), висцерално засягане, симптоми свързани с Капоши саркома или лимфедем^[2,9]. Цитотоксичните агенти, които са одобрени от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) за лечение на СПИН-свързан сарком на Капоши са: липозомен доксорубицин, липозомен даунорубицин, паклитаксел и орален етопозид^[2,9].

Пегилиран липозомен Doxorubicin hydrochloride
Предпочитаният цитостатик за лечение на Капоши саркома при HIV-инфектирани в доза 20 mg/m² телесна повърхност. С този медикамент се постига пълна ремисия в 80% от случаите. Прилага се като венозни инфузии на всеки две седмици. С 6-8 курса на лечение се постига добър клиничен отговор. Релапсите са редки и се случват през първата година от лечението. Възможни странични ефекти от терапията са миелотоксичност и кардиотоксичност. Друг важен страничен ефект е палмо-плантарна еритродизестезия (PPE), която се проявява като болезнени еритеми на дланите и стъпалата.

Липозомен Daunorubicin
Прилага се като венозни инфузии в доза 40 mg/m² телесна повърхност на всеки 2-3 седмици.

Paclitaxel
Прилага се интравенозно в доза 100 mg/m² телесна повърхност на всеки 2 седмици или в доза 135 mg/m² на всеки 3 седмици. Препоръчително е да се използва само в случаи на прогресия на заболяването на фона на лечение с липозомен Doxorubicin или Daunorubicin. Добра ефективност в различни проучвания показва и лечението с Docetaxel. Таксаните обаче имат множество лекарствени взаимодействия с антиретровирусните медикаменти^[2,10].

Други цитостатици
При прогресия на заболяването на фона на провеждано цитостатично лечение с Doxorubicin или Daunorubicin или таксани, може да се приложи алтернативно лечение с перорален Etoposide или Irinotecan или използвания в миналото режим ABV (Adriamycine, Bleomycine и Vincristine). По-съвременен цитостатик използван eкспериментално за лечение на агресивен Капоши сарком при HIV-инфектирани е Vinorelbine. С него се постига ремисия в 21-43% от пациентите. Обичайната му доза е 25 mg/m² и се прилага като интравенозна инфузия на 1, 8, 15 и 21 ден от 28 дневен цикъл^[2].

Интерфероните също се използват за лечение на Капоши саркома при HIV-инфектирани, но с по-слаб ефект от липозомния Doxorubicin. Механиз­мът, по който оказват влияние, не е напълно изяснен. Предполага се, че активират процеса на апоптоза в саркомните клетки. Обичайните дневни дози, ако се използва Interferon-α 2a, са 3-6 х10⁶ UI подкожно или интрамускулно. При намаляване на размерите на лезиите или транс­формиране на цвета на лезиите в кафяв, апликациите се редуцират до 3 пъти седмично. Ремисия може да се очаква след 6 до 8 седмици. Ефектът зависи от имунния статус на пациента. При брой на CD4 клетките >400/µl ремисия се постига при минимум 45% от пациентите на интерфероново лечение. Ако броят на CD4 клетките е <200/µl, при само 7% от пациентите на интерфероново лечение се постига ремисия.
Сравнително малко на брой са проучванията, при които за лечение на Капоши саркома (както класически, така и при HIV-инфектирани) се използва пегилиран Interferon-α 2b в доза 50 µg подкожно веднъж седмично, но резултатите относно ефективността са положителни^[2,11,12].

Използват се и различни методи за локална терапия – криохирургия, интралезионно инжектиране на Vinca алкалоиди или интерферон, рентгенова лъчетерапия, електромагнитна терапия, фракционирана кобалтова терапия^[2].

Прилагани са и други медикаменти за лечение на КС – антивирусни, цитокини, инхибитори на ангиогенезата.

Valgancyclovir – оказва влияние чрез понижаване на репликацията и респективно плазмената концентрация на HHV8. Тъй като вирусът участва в ранната патогенеза на Капоши саркома, спорно е дали медикаментът ще има ефект при големи лезии.

Interleukin 12 – данните от провеждани проучвания за ефекта на комбинирано лечение от Interleukin 12 с липозомен Doxorubicin, показват добра ефективност.

Bevacizumab – данните от проучване показват умерен ефект от лечението с моноклоналното антитяло Bevacizumab при 31% от 17 HIV-инфектирани пациенти с прогресия на Капоши саркома на фона на АРТ. Продължават проучвания за комбинирана терапия от липозомален Doxorubicin плюс Bevacizumab^[2,13].

Imatinib – инхибитор на рецептор необходим за тромбоцит-активиращия растежен фактор. Инхибицията на този рецептор води до клинична и хистологична регресия на лезиите на Капоши саркома при 5 от 10 пациенти в рамките на 4-седмично лечение[2,14].
Инхибитори на матриксните металопротеинази (MMPs) – матриксните металопротеинази се експресират от клетките на Капоши саркома. Инхибитори на матриксните металопротеинази като COL-3 се проучват при пациенти с напреднал Капоши сарком. Постигане на ремисия се наблюдава в 41% от случаите. Най-честите странични ефекти са обрив и фотосензитивност^[2,15].

Ретиноиди (Tretinoin, Isotretinoin, Acitretin) могат да инхибират пролиферацията на клетките на Капоши саркома. Ефективността е умерена^[2].
Ранното диагностициране на HIV инфекцията и навременно започване на антиретровирусна терапия е превенция за всички HIV-свързани неопластични заболявания, в това число и Капоши саркома.

книгопис:
1. Янчева, Н., Томов, Т., Костадинов, Д., Славова, Я., Еленков, И., Страшимиров, Д., Янкова, М., Червенякова, Т. Случай на Капоши сарком с белодробна локализация при ХИВ – инфектиран пациент. Наука Инфектология и Паразитология. бр. 1, 2014, стр. 26-30.
2. HIV/СПИН – вчера, днес и утре. Под редакцията на проф. М. Стойчева-Въртигова и проф. М. Николова. 2018 г.
3. Antman K, Chang Y. Kaposi’s sarcoma. N Engl J Med. 2000 Apr 6. 342(14):1027-38.
4. Goedert J., Vitale F., Lauria C., Serraino D., Tamburini M, et al. The Classical Kaposi’s Sarcoma Working Group, Risk Factors for Classical Kaposi’s Sarcoma, JNCI: Journal of the National Cancer Institute, Volume 94, Issue 22, 20 November 2002, Pages 1712–1718.
5. Yarchoan R, Uldrick TS. HIV-Associated Cancers and Related Diseases. N Engl J Med. 2018 Mar 15; 378(11):1029-1041.
6. Renwick N, Halaby T, Weverling GJ, et al. Seroconversion for human herpesvirus 8 during HIV infection is highly predictive of Kaposi’s sarcoma. AIDS. 1998 Dec 24. 12(18):2481-8.
7. Jacobson LP, Jenkins FJ, Springer G, et al. Interaction of human immunodeficiency virus type 1 and human herpesvirus type 8 infections on the incidence of Kaposi’s sarcoma. J Infect Dis. 2000 Jun. 181(6):1940-9.
8. Kaposi’s Sarcoma in patients with late HIV diagnosis. Case report and review of literature. Rev Fac Cien Med Univ Nac Cordoba. 2017 Dec 14;74(4):393-397.
9. Mosam A, Shaik F, Uldrick T, Esterhuizen T, Friedlnad G, Scadden D, et al. The KAART Trial: A randomized controlled trial of HAART compared to the combination of HAART and chemotherapy in treatment naïve patients with HIV-associated Kaposi’s Sarcoma (HIV-KS) in KwaZulu-Natal (KZN) South Africa NCT 00380770 in: 17th Conference on Retorviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, CA. 2010.
10. Gill PS, Tulpule A, Espina BM, et al. Paclitaxel is safe and effective in the treatment of advanced AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol. 1999 Jun. 17(6):1876-83.
11. Real FX, Oettgen HF, Krown SE. Kaposi’s sarcoma and the acquired immunodeficiency syndrome: treatment with high and low doses of recombinant leukocyte A interferon. J Clin Oncol. 1986 Apr. 4(4):544-51.
12. Groopman JE, Gottlieb MS, Goodman J, et al. Recombinant alpha-2 interferon therapy for Kaposi’s sarcoma associated with the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med. 1984 May. 100(5):671-6.
13. Uldrick TS, Wyvill KM, Kumar P, O’Mahony D, Bernstein W, Aleman K, et al. Phase II study of bevacizumab in patients with HIV-associated Kaposi’s sarcoma receiving antiretroviral therapy. J Clin Oncol. 2012 May 1. 30 (13):1476-83.
14. Koon HB, Bubley GJ, Pantanowitz L, et al. Imatinib-induced regression of AIDS-related Kaposi’s sarcoma. J Clin Oncol. 2005 Feb 10. 23(5):982-9.
15. Cianfrocca M, Cooley TP, Lee JY, et al. Matrix metalloproteinase inhibitor COL-3 in the treatment of AIDS-related Kaposi’s sarcoma: a phase I AIDS malignancy consortium study. J Clin Oncol. 2002 Jan 1. 20(1):153-9.