Long Covid. Синдром на пост-остър COVID-19

Светът продължава да се бори с последователните вълни от коронавирусната болест 2019 (COVID-19), предизвикани от появата на нови варианти на причинителя SARS-CoV-2. Значителна част от пациентите с COVID-19 демонстрират остатъчни симптоми извън острата фаза на инфекцията. Когато симптомите персистират след 12 седмици от началото на заболяването, се класифицират като пост-COVID-19 синдром[1].

Все още няма широко приета, унифицирана дефиниция на PACS/LC, но според болшинството от авторите синдромът се представя с пъстра палитра от симптоми и синдроми, които персистират от острата фаза на COVID-19 или възникват 4  седмици след началото на болестта, продължават над 12 седмици и не се асоциират с наличие на други заболявания. Симптомите на PACS флуктуират и се променят с времето, могат да включват различни органи и системи и повлияват ежедневните функции на пациентите[1,2]. Имайки предвид глобалната COVID-19 пандемия, огромният брой инфектирани (608 194 950 към 01.09.2022 г.), в близките месеци и години може да се очаква все по-голям брой болни с PACS да се нуждаят от специализирана медицинска помощ.

Важно е да се диференцират пациентите с рискови фактори за POCS, с оглед повишено внимание, превенция и прецизно проследяване в тези популационни групи. Според литературните данни рискови фактори за POCS/LC към момента на диагностицирането на COVID-19 са: напреднала възраст, пол, тежък клиничен ход с необходимост от хоспитализация, диабет тип 2, продължителна SARS-CoV-2 виремия, реактивиране на вируса на Epstein-Barr, някои автоантитела, повишени стойности на интерферони тип I, асоциация със системен лупус. С голяма предиктивна стойност е броят на симптомите, персистиращи след острата фаза на COVID-19[2-4].
Според редица автори тежестта на острия COVID-19 е рисков фактор за POCS/LC[3], но при индивиди с леко и умерено заболяване също се съобщава за широк спектър от симптоми след острата фаза на COVID-19[4-6]. В скорошно проучване на амбулаторно лекувани млади (16-30-годишни) пациенти с COVID-19 се съобщават персистиращи симптоми в близо 60%, 6 месеца след острото заболяване[7].

Клинична картина
COVID-19 е мултиорганно заболяване с широк спектър клинични прояви
При POCS/LC клиничната картина най-често включва системни прояви (умора, отпадналост, неразположение, редуциран двигателен капацитет и лоша концентрация), невропсихиатрични (нарушения на съня, хронично главоболие, „мозъчна мъгла“, дефекти в паметта, влошаване на настроението и болков синдром), сърдечни (сърцебиене, синкоп, аритмии и постурална ортостатична тахикардия) и респираторни симптоми (диспнея и кашлица), които могат да участват в различни комбинации[6-9]. Умората е най-често съобщаваният симптом.

Съобщава се в 14 до 71% от преболедувалите, средно в 53% в кохорти от хоспитализирани пациенти[3,6,8,9]. Докладвано е влошено качеството на живот по здравословни причини (HRQoL) при преболедувалите COVID 19, включително в 29% от амбулаторно лекуваните пациенти[3,10]. Обособени са няколко фенотипа/субтипа на PАCS/LC (Табл. 1), които могат да се припокриват и съчетават по различен начин при болните. Умора, отпадналост и когнитивна дисфункция са сред най-често срещаните симптоми[2-4,6,10].

Засягането на белите дробове е водещо при SARS-CoV-2 инфекцията
Белодробни симптоми, включително задух и кашлица, се отбелязват при значителна част от пациентите с PАCS/LC,. Други прояви, свързани с белите дробове, включват необходимост от продължителна кислородотерапия, персистиращи рентгенологични отклонения, бронхиектазии и белодробна фиброза, като честотата и тежестта не винаги корелират с тежестта на острия епизод на COVID-19[3,4,10,11].

В острата фаза на COVID-19 могат да се наблюдават широка гама неврологични и невропсихиатрични проблеми като обонятелни и вкусови увреждания, енцефалопатия и делириум, инсулт, невромускулни усложнения, реакции на стрес и психози[3,4,11]. При PАCS/LC освен остри нервнопсихични прояви, може да възникнат и продължителни неврологични и психиатрични последствия: хронично неразположение, нарушения на съня, хронично главоболие, обонятелни и вкусови увреждания, световъртеж, мозъчна мъгла. Описани са още: първа психиатрична диагноза на състояния като депресия, тревожност, посттравматично стресово разстройство и халюцинации[12-15].

Сърдечно-съдови увреждания. По време на острата SARS CoV-2 инфекция редица пациенти съобщават за болка/стягане в гърдите и сърцебиене, които могат да персистират или да възникнат в реконвалесцентния период[3,4,8,9,16-18]. Сърдечно-съдов магнитен резонанс (cMRI), извършен в кохорта от 100 пациенти с COVID-19, в диапазона 2-3 месеца след диагностицирането, идентифицира сърдечно засягане при 78% и продължаващо възпаление на миокарда при 60% независимо от предшестващите състояния, тежест и общ ход на острото заболяване[16]. В друга кохорта от 26 спортисти с лек остър COVID-19, cMRI, извършен 11-53 дни след диагностицирането, разкрива миокардит при 15% и данни за предходен миокарден инфаркт при 31% от изследваните[17].

Протромботичното състояние и тромботичните усложнения са важна част от клиничната картина на SARS CoV-2 инфекцията[1,3,4,6]. Те съучастват за развитие на ендо­телно увреждане и развитие на тром­­бемболии. Редица органни увреж­­дания са свързани с тромботични последствия, включително белодробни, сърдечно-съдови, неврологични и бъб­речни[1,18]. Продължителността на хипервъзпалителното протромботично състояние не е добре проучена и въпреки че се съобщава честота на венозната тромбемболия при POCS <5%, при пациенти с рискови фактори (имобилизация, персистиращо повишение на D-dimer, нео­плазии) се препоръчва продължаване на антикоагулантната терапия и след дехоспитализацията[1,18,19].

Стомашно-чревни симптоми – диария, гадене, повръщане и коремна болка се съобщават при 15-50% от пациентите с COVID-19, а абнормни чернодробни функционални тестове – при 20%[20-22]. При PАCS/LC обичайни симптоми от страна на стомашно-чревния тракт са: загуба на апетит, коремна болка, гадене, загуба на тегло, смутен чревен мотилитет или обострен синдром на раздразнените черва.

Има данни за продължително отделяне на SARS-CoV-2 в изпражнения дори след негативиране на назофарингиалните тестове. Като се има предвид високата експресия на ангиотензин-конвертиращия ензим 2 (ACE2) в лигавицата на тънките черва, COVID-19 има потенциала да нарушава чревния микробиом и улеснява поява на патобионти, което съучаства за стомашно-чревните нарушения[20-23].

Ендокринни аномалии. Новопоявил се диабет и диабетна кетоацидоза се съобщават при пациенти с остър COVID-19[24,25]. При пациенти с PACS/LC са установени персистиращи гликемични аномалии при 35% от 551 пациенти за поне 2 месеца след COVID-19[25], което би могло да се обясни с експресията на ACE2 от островните клетки на панкреаса и директното им увреждане от SARS-CoV-2[24].

Описани са още субакутна тиреотоксикоза, тиреоидит на Хашимото[26,27] седмици след отзвучаването на респираторните симптоми при пациенти с COVID-19.
Множество кожни прояви са свързани с остър COVID-19, като най-чести са обриви с различна морфологична характеристика: морбилиформени (22%), пернициозо-подобни (18%), уртикариални (16%), макуло-еритемни (13%), везикулозни (11%), папуло­сквамозни (9.9%) и други[5,14]. При 6-месечно проследяване след остър COVID-19 кожен обрив имат само 3% от пациентите, но 20% са с алопеция[9,14,28]. Косопадът настъпва 2-3 месеца след инфектиране със SARS-CoV-2 и отшумява след 3-6 месеца, Фактори като хипоксия, възпаление (по-специално повишени нива на интерлевкин IL-6) и някои медикаменти играят роля за развитието и тежестта на косопада[28].

Патогенеза
Механизмите, лежащи в основата на PACS /LC, все още не са добре проучени, което пречи на разработването на адекватно и специфично лечение. Патогенезата на PАCS/LC е многофакторна и проучванията са в няколко основни направления: персистиращо възпаление; автоимунен отговор; директна (невро)инвазия и персистиране на SARS-CoV-2 в имунологично недостъпни места с хронична стимулация на имунните клетки; дисбиоза и реактивация на латентни вируси; ендотелно увреждане с микроваскуларна исхемия, тъканни увреждания и органна дисфункция, предизвикана от вируса или имунните отговори[28-30].

Тежкото протичане на острата фаза на инфекция със SARS-CoV-2 се характеризира със свръхмерно въз­паление и имунна дисрегулация. Атипичните имунни отговори могат да доведат до персистиращо хронично възпаление и имунологични аномалии, потенциално отговорни за PACS/LC. В подкрепа на това съждение са данните, че при пациенти с PАCS/LC са установени повишени нива на възпалителни цитокини – интерферон тип I (IFNβ) и тип III (IFNλ1), участващи в медиирането на имунния отговор, повишени ефекторни Т и В-лимфоцити, активиране на метаболитните пътища, свързани с окислително фосфорилиране и реактивни кислородни радикали[14,29].
Имунната дисрегулация може да допринесе за PACS/LC чрез развитието на автоимунен отговор, който продължава след елиминирането на вируса. Индукцията на автоимунен отговор след редица вирусни инфекции е добре известно. Редица автоимунни заболявания и синдроми са свързани с COVID-19 – идиопатична тромбоцитопенична пурпура, синдром на Guillain-Barré, Miller Fisher синдром и краниален полиневрит, антифосфолипидни антитела, болест на Kawasaki и мултисистемен възпалителен синдром при деца със SARS-CoV-2 инфекция[1,3,7,9]. Наличието на автоантитела при пациентите с PACS/LC не е добре проучено и е необходима прецизна оценка на приноса им за тъканното увреждане и органната дисфункция..

Доклади за подобрени клинични симптоми на PACS/LC при прилагане на анти-SARS-CoV-2 ваксини доведоха до предположения за наличие на вирусни резервоари при пациенти с PACS/LC. Допуска се персистиране на вируса в гастроинестиналния тракт, централната нервна сисема и други относително имунологично защитени органи, които същевременно имат силна експресия на ACE-2 рецептори. Тази хипотеза е обект на интензивни проучвания[14,15].

Терапия
Все още няма целеви лечения за PACS/LC. Третират се специфични симптоми и синдроми, търсят се подходи за оптимизиране на QoL и функцията на поразените органи и системи[30-32]. Широко се препоръчва рехабилитация, физиотерапия, грижа за психичното здраве, антидепресанти, пробиотици и хранителни добавки. Проучва се ефектът на налични медикаменти за лечение на PACS/LC: Budesonid (инхалаторен), Colchicin, Fluvoxamin, моноклонални антитела, НСПВС, ваксинация срещу SARS-CoV-2, Sirolimus, статини, Vitamin D. Експериментални лечения на PACS/LC: LYT-100 – деутериран pirfenido Leronlimab – CCR5 антагонист; LMWF5A – nротивовъзпалителен пептид; SNG001 – инхалаторен интерферон бета[33,34].

Изводи
Грижата за пациенти с COVID-19 не приключва при изписване от болницата и е необходимо интердисциплинарно сътрудничество за оптималното им мониториране и лечение. Предвид глобалния мащаб на тази пандемия е очевидно, че нуждите от здравни грижи за пациенти с последствия от COVID-19 ще продължат да се увеличават в обозримо бъдеще. Важна задача е своевременното разработване на диагностични и терапевтични модели и интеграция в различни дисциплини за подобряване на психическото и физическо здраве на пациентите с PACS/LC.

книгопис:

1. Nalbandian, A., Sehgal, K., Gupta, A. et al. Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med 27, 601–615 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01283-z
2. Carole H. Sudre, Benjamin Murray, Claire J. Steves et al. Attributes and predictors of long COVID, Nature Medicine | VOL 27 | April 2021 | 626–631 | www.nature.com/naturemedicine. https://doi.org/10.1038/s41591-021-01292-y
3. Garrigues E, Janvier P, Kherabi Y, et al. Post-discharge persistent symptoms and health-related quality of life after hospitalization for COVID-19.J Infect. 2020;81(6):e4-e6. doi:10.1016/j.jinf.2020.08.029.
4. Al-Aly, Z., Xie, Y. & Bowe, B. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19. Nature 594, 259–264 (2021).
5. Blomberg, B. et al. Long COVID in a prospective cohort of home-isolated patients. Nat. Med. 27, 1607–1613 (2021.
6. Tenforde MW, Billig Rose E, Lindsell CJ, et al; CDC COVID-19 Response Team. Characteristics of adult outpatients and inpatients with COVID-19—11 academic medical centers, United States, March-May 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020;69(26):841-846. doi:10.15585/mmwr.mm6926e3.
7. Salamanna, F., Veronesi, F., Martini, L., et al. Post-COVID-19 syndrome: the persistent symptoms at the post-viral stage of the disease. A systematic review of the current data. Front. Med. 8, 653516 (2021).
8. Carfì A, Bernabei R, Landi F; Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19.JAMA. 2020;324(6):603-605. doi:10.1001/jama.2020.12603.
9. Jennifer K. Logue, BS; Nicholas M. Franko et al. Sequelae in Adults at 6 Months After COVID-19 Infection. JAMA Network Open. 2021;4(2):e210830. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.0830
   van der Sar-van der Brugge S, Talman S, Boonman-de Winter L, et al. Pulmonary function and health-related quality of life after COVID-19 pneumonia. Respir Med. 2020;176:106272. doi:10.1016/j.rmed.2020.106272.
10. Sudre, C. H. et al. Symptom clusters in COVID-19: a potential clinical prediction tool from the COVID Symptom study app. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2020.06.12.20129056 (2020).
11. Padda, I., Khehra, N., Jaferi et al. Te neurological complexities and prognosis of COVID-19. SN Compr. Clin. Med. https://doi. org/10.1007/s42399-020-00527-2 (2020).
12. National Institute for Health Research. Living with COVID-19. https://doi. org/10.3310/themedreview_41169 (2020).
13. Saurabh Mehandru and Miriam Merad . Pathological sequelae of long-haul COVID. Nature Immunology | VOL 23 | February 2022 | 194–202 | www.nature.com/natureimmunology
14. Taquet, M., Luciano, S., Geddes, J. R et al. Bidirectional associations between COVID-19 and psychiatric disorder: retrospective cohort studies of 62 354 COVID-19 cases in the USA. Lancet Psychiatry 8, 130–140 (2021).
15. Puntmann, V. O. et al. Outcomes of cardiovascular magnetic resonance imaging in patients recently recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19). JAMA Cardiol. 5, 1265–1273 (2020).
16. Rajpal, S. et al. Cardiovascular magnetic resonance fndings in competitive athletes recovering from COVID-19 infection. JAMA Cardiol. 6, 116–118 (2021).
17. Mitrani, R. D., Dabas, N. & Goldberger, J. J. COVID-19 cardiac injury: implications for long-term surveillance and outcomes in survivors. Heart Rhythm https://doi.org/10.1016/j.hrthm.2020.06.026 (2020).
18. Patell, R. et al. Postdischarge thrombosis and hemorrhage in patients with COVID-19. Blood 136, 1342–1346 (2020).
19. Livanos, A. E. et al. Intestinal host response to SARS-CoV-2 infection and COVID-19 outcomes in patients with gastrointestinal symptoms. Gastroenterology 160, 2435–2450.e2434 (2021).
20. Mao, R. et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 667–678 (2020).
21. Weng, J. et al. Gastrointestinal sequelae 90 days afer discharge for COVID-19. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 6, 344–346 (2021).
22. Wu, Y. et al. Prolonged presence of SARS-CoV-2 viral RNA in faecal samples. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 434–435 (2020).
23. Rubino, F. et al. New-onset diabetes in Covid-19. N. Engl. J. Med 383, 789–790 (2020).
24. Montefusco, L. et al. Acute and long-term disruption of glycometabolic control afer SARS-CoV-2 infection. Nat. Metab. 3, 774–785 (2021).
25. Brancatella, A. et al. Subacute thyroiditis afer Sars-COV-2 infection. J. Clin. Endocrinol. Metab. 105, 2367–2370 (2020).
26. Tee, L. Y., Harjanto, S. & Rosario, B. H. COVID-19 complicated by Hashimoto’s thyroiditis. Singapore Med. J. 62, 265 (2020).
27. Huang, C. et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 397, 220–232 (2021).
28. Phetsouphanh, C. et al. Immunological dysfunction persists for 8 months following initial mild–moderate SARS-CoV-2 infection. Nat. Immunol. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01113-x (2022).
29. Sheehy, L. M. Considerations for postacute rehabilitation for survivors of COVID-19. JMIR Public Health Surveill. 6, e19462 (2020).
30. Alwan, N. A. A negative COVID-19 test does not mean recovery. Nature 584, 170 (2020).
31. Menni, C. et al. Real-time tracking of self-reported symptoms to predict potential COVID-19. Nat. Med. 26, 1037–1040 (2020).
32. Charles Schmidt. COVID-19 long haulers. Nat Biotechnol. 2021; 39(8): 1017. Published online 2021 Jul 26. doi: 10.1038/s41587-021-01022-2
33. Bruce K. Patterson, Harish Seethamraju, Kush Dhody et al. CCR5 inhibition in critical COVID-19 patients decreases inflammatory cytokines, increases CD8 T-cells, and decreases SARS-CoV2 RNA in plasma by day 14. Int J Infect Dis. 2021 Feb; 103: 25–32.