д-р Красимир Краев, дм1, доц. д-р Мариела Генева-Попова, дм2, д-р Станислава Попова-Белова, дм2, д-р Величка Попова, дм1, доц. д-р Иван Шейтанов, дм3
1Катедра по пропедевтика на вътрешни болести „Антон Митов“, Медицински факултет, МУ-Пловдив, Клиника по ревматология, УМБАЛ “Каспела“, гр. Пловдив
2Катедра по пропедевтика на вътрешни болести „Антон Митов“, Медицински факултет, МУ-Пловдив, Клиника по ревматология, УМБАЛ “Свети Георги“, гр. Пловдив,
3Катедра по ревматология, Медицински факултет, МУ-София,
Клиника по ревматология, УМБАЛ “Св. Иван Рилски“, гр. София
Подаграта е метаболитно възпалително ставно заболяване, характеризиращо се с натрупване на кристали мононатриев урат в стави и околоставни структури, при серумни нива на пикочна киселина, надвишаващи физиологичния праг на разтворимост. Лечението на подаграта е многокомпонентно и включва различни медикаменти като ксантин-оксидазни инхибитори (алопуринол или фебуксостат) или алтеранативен терапевтичен вариант с урикозуричен медикамент (пробенецид). Фебуксостат инхибира провъзпалителните цитокини IL-1, IL-6, TNF-alpha и COX-2, поради което се изказва хипотеза, че вероятно той инхибира и простагландин-ендопероксид синтаза.
***
Подаграта е метаболитно възпалително ставно заболяване, характеризиращо се с натрупване на кристали мононатриев урат (МНУ) в стави и околоставни структури, при серумни нива на пикочна киселина (ПК), надвишаващи физиологичния праг на разтворимост и възможност за тяхната утилизация[1].
Последните години се проучват факторите, свързани с генетиката на заболяването, която обуславя предразположението към развитие на хиперурикемия и структурата и функциите на транспортния комплекс, който контролира бъбречната и чревната обработка на уратите[2]. Авторите дефинират различни първични терапевтични цели в зависимост от тежестта на заболяването и вторичната превенция. Все повече автори анализират действията на наличните лекарства и предотвратяването на риска от нежелани събития[3].
В България около 10% от населението има генетично обусловена повишена ПК в серума, без това да води до повишена заболеваемост от подагра[1,2]. Честотата на болестта постепенно се увеличава през последните няколко декади. От подагра страдат предимно мъже, като отношението мъже:жени е 9:1. Менопаузата увеличава риска за развитие на подагра при жените. От последните проучвания честотата на подаграта в САЩ е 3.9% от възрастното население, във Великобритания – 1.4% от населението, а в някои етнически групи като Маорите в Нова Зеландия честотата варира от 6.1% в общата популация до 70% при мъжете на възраст над 75 години. Причините за това са много – съпътстващи заболявания като метаболитен синдром, захарен диабет тип 2, хронична бъбречна недостатъчност (ХБН), затлъстяване, лоши диетичните навици, прекомерната консумация на алкохол и все по-широкото приложение на тиазидни и бримкови диуретици[4].
През последните години се доказа, че хиперурикемията е независим рисков фактор за развитие на артериална хипертония, хронична бъбречна увреда метаболитен синдром, чернодробна стеатоза и инсулинова резистентност[5,6]. Вторична хиперурекемия и подагра се среща и при миело- и лимфопролиферативни заболявания, особено по време на лечението им.
Въпреки широкото си разпространение, подаграта често пъти не се диагностицира правилно или диагнозата бива поставяна късно, а дори и когато се открие навреме, лечението не винаги е оптимално. Продължаващото уратно депозиране, не само че провокира нови ставни кризи, но може и да доведе до хронифициране на процеса с последваща необратима ставна увреда и инвалидизация[7,8].
Уратното депозиране в бъбреците често не се отчита клинически поради липса на оплаквания и болки, но води до бъбречна недостатъчност и смърт[7]. Въпреки че разпространението на това заболяване е еднакво при мъжете и жените, мъжете са шест пъти по-склонни да имат серумни концентрации на пикочна киселина над 7 mg на dL (420 μmol на L)[1,9].
Патогенетични аспекти на заболяването
Хиперурикемията се определя като серумна концентрация на пикочната киселина над 7 mg на dL (420 μmol на литър (L). Тази концентрация е и границата на разтворимост на мононатриевия урат в кръвната плазма. При нива от 8 mg на dL (480 μmol на L) или повече, мононатриевият урат е по-вероятно да се утаи в тъканите. При pH 7 повече от 90% от пикочната киселина съществува като мононатриев урат[10,11].
Пикочната киселина, крайният продукт на пуриновия метаболизъм, е отпадъчен продукт, който няма физиологична роля. Хората нямат уриказа, ензим, който разгражда пикочната киселина до по-разтворим във вода продукт (алантоин). Повишената серумна концентрация на пикочна киселина е резултат или от свръхпроизводство, или от недостатъчна екскреция на пикочна киселина[1,12].
Въпреки че хиперурикемията е рисков фактор за развитието на подагра, точната връзка между хиперурикемията и острата подагра не е ясна. Остър подагрозен артрит може да възникне при наличие на нормални серумни концентрации на пикочна киселина. Обратно, много хора с хиперурикемия никога не изпитват пристъп на подагрозен артрит[12,13].
Серумните нива на пикочната киселина се повишават (и настъпва хиперурекемия) при всяко нарушение, което води до пролиферация на клетки или прекомерен обмен на нуклеопротеини.
Хиперурикемия може да възникне и при намалена бъбречна функция и при генетични заболявания, които увеличават производството или ограничават отделянето на ПК. Съществуват медикаменти, които повишават серумната концентрация на пикочна киселина чрез модифициране на филтрирания товар на пикочна киселина или някой от процесите на тубулен транспорт[1,14,15].
Хиперурикемията е ключовият рисков фактор за подагра и се счита за предпоставка за образуване на кристали на мононатриев урат. Недостатъчната екскреция на урати чрез бъбречни и чревни механизми е основният механизъм за хиперурикемия при повечето хора. Множество генетични, екологични и метаболитни фактори са свързани с транспорта или синтеза на серумен урат и алтерурат. Свръхнасищането с урат е най-важният фактор за образуването на кристали на МНУ и други фактори (като температура, рН и компоненти на съединителната тъкан) имат роля. Нуклеотид-свързващият олигомеризационен домейн, богат на левцин и пириновият домейн, съдържащ протеин 3, играят основна роля във възпалителния отговор към МНУ[1,7].
Причината за развитие и процесът на подагра е много сложен. Въпреки това последните проучвания предлагат нови перспективи за механизма от имунологична гледна точка. Патологичният процес на подагра включва както вроден, така и адаптивен имунен отговор. Развитието на подагра е свързано с наличието на МНУ, които служат като “сигнал за опасност”, засягащ определени имунни клетки, производството на цитокини и експресията на ефекторна молекула, задействайки и двата вида имунни отговори[7]. Различни подгрупи клетки, хемокини, рецептори за разпознаване на образи и провъзпалителните цитокини имат значение за патогенезата на подаграта[16].
Интерлевкин 1β е ключовият цитокин, медииращ възпалителната каскада при подагра. Вариациите в регулаторните механизми на този възпалителен отговор могат да повлияят на чувствителността на индивида към развитие на подагра[17]. Серумният урат се регулира от уратни транспорти молекули в бъбреците и червата, особено GLUT9 (SLC2A9), URAT1 (SLC22A12) и ABCG2. Активирането на NLRP3 от кристали на мононатриев урат с освобождаване на IL-1β играе основна роля в инициирането на пристъпа на подагра, последвано от агрегиране на извънклетъчни неутрофили и макрофаги[18].
Клинично представяне
Първоначалните пристъпи на подагра обикновено са моноартритни. Възможно е да се появят и полиартритни пристъпи. Повече от 75% от острите пристъпи на подагра засягат ставите на долния крайник, особено първата метатарзофалангеална става. Пациентите с повтарящи се пристъпи на подагра имат по-голяма продължителност на заболяването и е по-вероятно да имат полиартритна болест[1]. Ставното засягане при полиартритни атаки обикновено има възходящ и асиметричен модел. В допълнение към големия пръст, други засегнати области включват стъпалата, петите, глезените, коленете, пръстите, китките и лактите[19,20].
Бъбречни прояви на подаграта
Трите бъбречни усложнения на подаграта са нефролитиаза, остра и хронична подагрозна нефропатия. Нефролитиазата се среща при приблизително 10 до 25% от пациентите с първична подагра. Разтворимостта на кристалите на пикочната киселина се увеличава, когато pH на урината стане по-алкално. Киселата урина, наситена с кристали на пикочната киселина, може да доведе до спонтанно образуване на камъни[21,22].
Острата подагрозна нефропатия обикновено е резултат от масивен злокачествен клетъчен обмен, който възниква при лечението на миелопролиферативни или лимфопролиферативни заболявания.
Блокирането на потока на урината, вследствие на утаяването на пикочна киселина в събирателните канали и уретерите, може да доведе до остра бъбречна недостатъчност[21,22].
Дългосрочното отлагане на кристали в бъбречния паренхим може да причини хронична уратна нефропатия. Образуването на микротофи предизвиква гигантоклетъчна възпалителна реакция. Това води до протеинурия и неспособност на бъбреците да концентрират урината[23].
Ролята на новите медикаменти, използвани за лечение на подагра, за блокиране на цитокинов синтез и СОХ-2
Лечението на подаграта е многофакторно, като задължително първата стъпка в лечението включва промяна на гореспоменатите модифицируеми външни фактори, основната част от които са вредните навици на болния. Имайки предвид предизвикателството, пред което е поставен пациентът, при необходимостта от промяна на изгражданите с дълги години навици и привички, е съвсем нормално тази стъпка да бъде обречена на провал[1].
При неуспех от лечението посредством диета и промяна на начина на живот се пристъпва към медикаментозно лечение. То се разделя най-общо на два периода – лечение при остър пристъп и лечение на следпристъпния период. В периода на острия пристъп средства на избор са НСПВС, кортикостероиди и колхицин, възможна опция е и венозното приложение на физиологичен серум, който чисто физиологично намаля серумната концентрацията на пикочната киселина.
В следпристъпния период се употребяват урикозурици, които повишават бъбречната екскреция на пикочната киселина, както и инхибитори на ксантин оксидазата (алопуринол) или селективен инхибитор на ксантин оксидазата (фебуксостат).
Особено внимание в последните години ревматолозите обръщат на фебуксостат, отчасти поради наличните странични ефекти на алопуринола, в т.ч. реакции на свръхчувствителност, както и необходимостта от корекция на дозата на алопуринол при пациенти с нарушена бъбречна функция. Бъбречните прояви при пациенти с подагра са чести и сериозни и поради това при доста голям процент от пациентите се налага корекция на дозата на алопуринол[24].
Фебуксостат е непуринов селективен инхибитор на ксантиноксидаза. Той действа чрез неконкурентно блокиране на молибденовия птеринов център, който е активното място на ксантин оксидазата. Ксантин оксидазата е необходима за окисляване последователно на хипоксантин и ксантин до пикочна киселина. По този начин фебуксостат инхибира ксантин оксидазата, като по този начин намалява производството на пикочна киселина. Фебуксостат инхибира както окислената, така и редуцираната форма на ксантиноксидазата благодарение на тясното си свързване с мястото на молибденовия птерин[25].
В клиничната практика и в различни клинични проучвания се наблюдава, че при пациентите на лечение с фебуксостат има по-бързо намаление на серумната концентрация на пикочна киселина, както и честотата на последващите пристъпи[25,26].
През 2018 г. екип от Китай проучва клиничните ефекти на фебуксостат поради нарастващата му популярност сред ревматолозите, която се дължи на относителната непоносимост на китайската раса към алопуринола. Тази непоносимост се дължи на наличие нa HLA-B*5801 алел у китайската раса, който води до по-сериозни реакции на свръхчувствителност към медикамента и дори смърт[27].
Едно от откритията, които екипът прави е значителното намаление в серума на пациентите на провъзпалителни цитокини. Това е пряко свързано с възпалението и съответно болката при пациенти с подагрозна криза. Откритието противоречи на установената в клиничната практика зависимост от „влошаване“ на пристъпа при употреба на алопуринол или фебуксостат по време на острия подагрозен епизод, което се дължи на бързото намаляване на пикочната киселина в серума и активация на депа от пикочна киселина, разположени в тъканите и органите на пациента[27].
Освен провъзпалителните цитокини IL-1, IL-6, TNF-alpha фебуксостат инхибира и COX-2, което със сигурност предизвиква научен интерес. Екипът от лекарите, провели горецитираното проучване, изказва хипотеза, че вероятно фебуксостат инхибира простагландин-ендопероксид синтаза[28].
Дори към днешна дата подаграта е едно от заболяванията, които често не се поддават на медикаментозен и немедикаментозен контрол, освен това хроничното протичане на заболяването, както и големият процент на полиморбидност при пациентите с подагра прави ограничена употребата на НСПВС и кортикостероиди при голям брой от тях. Всичко това показва важността на едно такова действие на фебуксостата поради възможността да имаме наличен още един медикамент за употреба в острия период, вероятно в комбинация с НСПВС или колхицин[29,30].
През септември месец т.г. в МУ-Пловдив, МУ-София и Българска академия на науките стартира проект, който има за цел да изследва нивото на IL-1, IL-6, TNF-alpha и COX-2 при пациенти от българската популация. Тяхното ниво ще бъде изследвано посредством ELISA, ще бъдат изследвани и концентрацията на пикочна киселина и различни белтъчни молекули, свързани с острата фаза на възпалението. В проучването ще бъдат включени здрави доброволци и пациенти с подагра, които ще бъдат проследени в динамика. Поради естеството на изследваните вещества в серума на пациентите, те ще бъдат на терапия с колхицин, но без НСПВС или кортикостероиди, като употребата им ще бъде позволена само при наличие на силна болка, свързана с подагрозен артрит. Екипът от изследователи очаква да докаже значението на фебуксостат за блокиране на цитокинов синтез и СОХ-2.
