Терапевтични стратегии при системен лупус еритематодес

Системният лупус еритематодес (СЛЕ) е хронично, автоимунно, мултисистемно заболяване на съединителната тъкан. СЛЕ засяга по-често женския пол (съотношението жени/мъже е приблизително 9:1), с пик на заболеваемост между 20 и 40-годишна възраст. Стадирането на болен със СЛЕ включва пет стъпки: поставяне на диагноза, оценка на степента и вида на засягане на различните органи и системи, оценка на активността на заболяването чрез различни индекси за активност, като най-разпространен и достъпен за приложение в клиничната практика е т.нар. SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Index), преценка на вероятната прогноза на болестта и тежестта ù, избор на терапия.

От проведеното стадиране на болестта зависи правилният избор на лечението. Използват се кортикостероиди, антималарици и имуносупресори в различни дозови режими в зависимост от органното ангажиране. B-клетъчна терапия, лекарства за вътреклетъчно сигнализиране, цитокини, T-клетъчна ко-стимулация и други лекарства. Първият регистриран медикамент за лечение на СЛЕ е Belimumab. Медикаменти в етап на клинични проучвания от групата на В-клетъчната терапия са Atacicept, Blisibimod, Rituximab, комбинирано лечение на Belimumab с Rituximab. Сигнализацията на IFN-α може да бъде потисната чрез различни стратегии: директна неутрализация от анти-IFN-α антитяло или потискане на синтеза на IFN-α с помощта на анти-IFN-α рецепторно антитяло. Anifrolumab е напълно човешко моноклонално антитяло срещу IgG1κ type I interferon receptor 1. Той е вторият биологичен медикамент, одобрен за лечение на СЛЕ от Европейската медицинска агенция на 14.02.2022 г. Новите биологични Т-клетъчни терапии са свързани с модулиране на отделянето на цитокини и медиирани от Т-клетки ефекти върху В клетките. Предполага се, че като бъдеща стратегия ще има добър ефект CAR-Т-клетъчната терапия – нов тип имунотерапия или лечение с химерен антигенен рецептор. Лупусът е свързан с мултисистемно възпаление в резултат на анормална имунологична реакция. Пациентите изпитват периодични обостряния с различна тежест. Необходима е много добра теоретична подготовка и клиничен опит за пълноценното лечение на болните със СЛЕ.

Системният лупус еритематодес (СЛЕ) е хронично, автоимунно, мултисистемно заболяване на съединителната тъкан. СЛЕ засяга по-често женския пол (съотношението жени/мъже е при-близително 9:1), с пик на заболеваемост между 20 и 40-годишна възраст (Фиг. 1)[1].

фигура 1: Комплексност на СЛЕ

Епидемиологични наблюдения показват следната честота на болестта:

• САЩ: 42-300/100 000.
• Франция: 47/100 000.
• Швейцария: 4 000 страдат от SLE[2].

Диагнозата СЛЕ се поставя въз основа на клиничните прояви, лабораторни и имунологични изследвания, резултати от рентгенографии, компютърна аксиална томография и магнитен резонанс на засегнати органи.

В патогенезата на СЛЕ са включени множество гени по йерархичен, интерактивен начин за регулиране на праговете на автореактивност и начало на заболяването.

Пациентите с лупус развиват автореактивност в резултат на анормална имунологична функция и производството на автоантитела, които водят до образуването на имунни комплекси. Лупусът е свързан с мултисистемно възпаление в резултат на анормална имунологична функция. Пациентите изпитват периодични обостряния с различна тежест. СЛЕ се счита, че се развива, когато Т-лимфоцитът се свърже с антиген-представяща клетка (АРС). Т-клетъчният рецептор се свързва с основния комплекс на тъканна съвместимост (МНС), част от АРС, което може да доведе до освобождаване на цитокини, възпаление и B-клетъчно стимулиране.

Стадирането на болен със СЛЕ включва пет стъпки:

• Поставяне на диагноза.
• Оценка на степента и вида на засягане на различните органи и системи.
• Оценка на активността на заболяването чрез различни индекси за активност, като най-разпро­странен и достъпен за приложение в клиничната практика е т.нар. SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Index).
• Преценка на вероятната прогноза на болестта и тежестта ù.
• Избор на терапия.

Клиничните прояви на СЛЕ са последица от многостранен, уникален и индивидуален имунно-възпалителен процес, който се развива в хода на заболяването и се характеризира с продукция на автоантитела и мултиорганно увреждане.

Лечението на СЛЕ включва различни групи медикаменти. Тяхната ежедневна доза се регулира от наличието на клинични симптоми на болестта.

Глюкокортикоиди – прилагат се ка­то ежедневна доза и/или като пул­сова терапия при сериозно органно засягане – невролупус, васкулит, тромботична тромбоцитопенична пурпура, Stevens-Johnson-like синдром, бързопрогресиращ дифузен/фокален пролиферативен гломерулонефрит[3].

Имуносупресивни медикаменти

• Cyclophosphamide (Endoxan^®, Cyto­zar^®) високодозов режим 1000 mg/m2, венозно, веднъж месечно за 12 поредни месеца, след което през 2-3 месеца за 2-3 години при невролупус, васкулит на мезентериални съдове, бързопрогресиращ дифузен/фокален пролиферативен гломерулонефрит, оптичен неврит, тромботична тромбоцитопенична. Може да се приложи перорално 25-100 mg дневно като хрониотерапия.
• Azathioprine (Imuran) в дозов режим – 2-3 mg/kg дневно при лупусен нефрит, пулмонит, хепатит, автоимунна хемолитична анемия, тромбоцитопения, гастроентеропатия, артрит, миозит, кожни прояви.
• Mycophenolate Mofetyl (MMF), (Cell­cept). Дозов режим 500 mg – 3 g/дневно; 1.5-3 g/дневно при лупусен нефрит Прилага се при лупусен нефрит, васкулит, невролупус, СЛЕ, резистентен на кортикостероиди.
• Hydroxychloroquine (Plaquenil^®) – 5 mg/kg/дневно до 7 mg/kg/дневно.
• Chloroquine (Resochin^®) – 500 mg/дн. за 1-2 мес., след което 250 mg/дн.
• Quinacrine – 25-100 mg/kg/дневно.
• Индикациите за приложение са кожни лезии, като хрониотерапия при лупусен нефрит, антифосфолипиден синдром и артрит[3].
• Допълнително се прилагат нискомолекулни антикоагуланти, антиагреганти, имуновенин.

Иновативни медикаменти за лечение на СЛЕ

Belimumab е човешко моноклонално антитяло срещу разтворимия В-лимфоцитен стимулатор, известен като BlyS (BAFF). BLyS стимулира формирането на фактори от B-cells и плазмабластите.

Belimumab е показан като придружаващо лечение при болни със системен лупус еритематозус с висока степен на активност на болестта (положителни anti-dsDNA и ниски стойности на комплемента) въпреки приложната стандартна терапия. Прилага се при болни с водещи кожно-лигавични и мускулно-скелетни прояви. Не се прилага при болни с невролупус и тежък лупусен нефрит. Помага за намаляване на дозата на приложените кортикостероиди. Подкожното приложение на belimumab 200 mg веднъж седмично заедно със стандартната терапия предотвратява средно-тежък и тежък тласък на болестта (Фиг. 2)[4,5].

фигура 2: Механизъм на действие на Belimumab

Atacicept е човешки рекомбинантен слят протеин, съдържащ човешки IgG и извънклетъчна част на В-клетъчния калциев модулиращ лиганд (TACI). Atacicept инхибира активирането на В-клетките, като блокира BLyS и APRIL (лиганд, предизвикващ пролиферация) и следователно прекъсва техните сигнални пътища, участващи в пролиферацията на В клетките. Болните с SLE и други автоимунни заболявания, имат по-високи нива на BLyS и APRIL. Atacicept може да бъде по-ефективен поради двойната си блокада и способност­та му да се насочва към дългоживеещи плазмени клетки в допълнение към В-клетките. Ще започне трета фаза на проучване на медикамента с дози 160 и 240 mg подкожно седмично (Фиг. 3)[6].

Blisibimod е подкожен BAFF инхибитор. Оцеляването и диференциацията на В-клетките са силно зависими от BAFF. Blisibimod съдържа Fc домен човешки IgG и четири пептида на BAFF-свързващи домени, които неутрализират разтворимия и мембранно свързания BAFF. В двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване, Blisibimod 200 mg веднъж седмично е особено ефективен при пациенти с тежък SLE, дефиниран като резултат SELENA-SLEDAI от най-малко 10. Групата на Blisibimod показва статистически по-високи нива на отговор от групата на плацебо. В момента тече проучване трета фаза (Фиг. 3)[7].

фигура 3: Механизъм на действие на Atacicept

Rituximab е продукт на генното инженерство и е химерно мише/човешко моноклонално антитяло – гликозилиран имуноглобулин с човешки IgG1 константни участъци и миши последователности в леките и тежките вериги на вариабилните участъци. Rituximab се свързва специфично с трансмембранен антиген, CD20 – негликозилиран фосфопротеин, локализиран върху пре-В и зрели В-лимфоцити. Rituximab не е по-ефективен от стандартната терапия за лечение на проявите на SLE (EXERNAL) и лупусен нефрит (JUPITER). Досега не е реги­стриран за лечение на SLE (Фиг. 4)[8].

фигура 4: Механизъм на действие на Rituximab

Anifrolumab. Последните проучвания предоставят допълнителни доказателства в подкрепа на важната роля за IFN-α в патогенезата на СЛЕ. Активирането на пътя на IFN тип I е свързано със значителни клинични прояви на SLE и наличието на автоантитела, специфични за РНК-свързващите протеини. Сигнализацията на IFN-α може да бъде потисната чрез различни стратегии: директна неутрализация от анти-IFN-α антитяло или потискане на подписа на IFN-α с помощта на анти-IFN-α рецепторно антитяло (Фиг. 5).

фигура 5: Механизъм на действие на медикаментите спрямо IFN-α

Anifrolumab е напълно човешко моноклонално антитяло срещу IgG1κ Type I Interferon Receptor Проучването TULIP-2 показва, че лечението с анифролумаб спрямо плацебо води до подобрение в множество органи, показвайки най-голямо въздействие при прилагането на 300 mg. Изпълнена е първичната крайна цел – намаляване на BICLA score. Одобрена е регистрация от ЕМА на 14.02.2022 г.[9] Нови биологични Т-клетъчни терапии за лечение на СЛЕ са свързани с повлияване на отделянето на цитокини и медиирани от Т-клетки ефекти върху В-клетките.

Терапия в етап на клинични проучвания в ранна фаза е CAR-Т-клетъчната терапия или лечението с химерен антигенен рецептор.

Това е нов тип имунотерапия, който използва специално проектирани Т-клетки за по-прецизно насочване към раковите клетки. Проба от Т-клетки на пациентите се събират от кръвта, след което се модифицира, за да произведе специални структури, наречени химерни антигенни рецептори (CAR) на тяхната повърхност[9].

Необходима е много добра теоретична подготовка и клиничен опит за пълноценното лечение на болните със СЛЕ. Мащабните многоцентрови изследвания са от съществено значение за успешното валидиране на нови и ефективни медикаменти за лечение на СЛЕ.

книгопис:
На разположение в редакцията.