Хипометилиращи и Bcl-2 инхибитор базирани режими при остра миелоидна левкемия

Приложението на хипометилиращи агенти като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с остра миелоидна левкемия, неподходящи за интензивна химиотерапия, е съвременна терапевтична възможност. Независимо от това прогнозата при тази пациентска група все още остава сериозна. Одобрението на нови комбинирани режими, включващи Bcl-2 инхибитори, разширява терапевтичния спектър при пациентите с новодиагностицирана остра миелоидна левкемия. Настоящият обзор има за цел да обобщи данните от приложението на хипометилиращи и Bcl-2 инхибитор базирани режими при остра миелоидна левкемия.

***

Въведение

Острата миелоидна левкемия (ОМЛ) е бързо прогресираща малигнена неоплазия с изразена хетерогенност, дължаща се на натрупване на незрели миелоидни прекурсорни клетки (миелобласти) в костния мозък и периферната кръв. Най-често засяга възрастните хора – средна възраст около 67 години при поставяне на диагнозата[1,2]. При по-младите пациенти (без коморбидност и с добър перформанс статус) прилагането на индукционна терапия, включваща Doxorubicine/Idarubicin и Сytarabine („7+3“), с последваща високодозова консолидационна терапия и/или алогенна трансплантация на стволови клетки (АлоСКТ) води до 60% излекуване[3]. При новодиагностицираните пациенти над 65-годишна възраст, както и тези с изразена коморбидност, прилагането на интензивна химиотерапия често пъти е невъзможно. Това намалява процента на дългосрочно излекуваните – варира от 5 до 20% в зависимост от рисковия профил на пациента[4].

Класификация на острата миелоидна левкемия

През 2022 г. с публикуването на петото издание на класификацията на СЗО, частта хематолимфоидни неоплазми бе редактирана, вкл. класификацията на ОМЛ. Премахнато е използването на термина AML NOS, в който се включваха типовете ОМЛ, базирани на диференциацията. Втората ключова промяна е отпадане на долната граница от 20% миело­бласти за типовете ОМЛ с дефинирани генетични аномалии (с изключение на ОМЛ с фузионен ген BCR:ABL1, както и ОМЛ със CEBPA мутация). Третата важна промяна се характеризира с въвеждане на подтипа ОМЛ с други дефинирани генетични промени, включваща нови и/или не толкова чести форми на ОМЛ. В бъдещи издания на класификацията последните биха могли да се включат в групата ОМЛ с дефинирани генетични аномалии (Табл. 1)[5].

Bcl-2 инхибиране и остра миелоидна левкемия

Устойчивостта към клетъчна смърт, както и нерегулираната апоптоза са отличителни белези на неопластични заболявания, вкл. ОМЛ[6]. Митохондриите са основните органели, свързани с апоптозата – последната може да се активира както по външен път (стимули върху клетъчната повърхност), така и от самата клетка чрез т.нар. вътрешен път. Един от главните регулатори на вътрешния път е протеин, познат като В-клетъчен лимфом 2 (BCL-2). След активиране на апоптозата проапоптоичните протеини олигомеризират и създават пори във външната митохондриална мембрана – процесът е известен като пермеабилизация. Феноменът провокира освобождаване на цитохром С и активиране на каспази с краен ефект протеолитична клетъчна смърт. BCL-2 противодейства на тази каскада чрез секвестиране на проапоптотични протеини и предотвратяване на клетъчната смърт[7,8]. През 2018 г. Venetoclax получава одобрение от FDA за лечение на пациенти с ОМЛ. Venetoclax е селективен перорален BCL-2 инхибитор, който след свързване с BCL-2 взаимодейства с проапоптоичните протеини, провокира освобождаване на цитохром С от митохондриите и активира каспазната каскада с последваща апоптоза[9-11].

Хипометилиращи агенти и ОМЛ

ДНК метилирането се катализира от DNMT (ДНК метилтрансферази). Рекурентни мутации в DNMT3A се откриват в 6 до 36% от възрастните пациентите с ОМЛ. Хипометилиращите агенти, инхибиращи DNMT, са добра опция за лечение на възрастни пациенти, които не толерират интензивна химиотерапия. Както е известно, двата хипометилиращи агенти, одобрени за лечение на възрастните пациенти с ОМЛ, са Azacitidine и Decitabine. In Vivo изследванията доказват че Azacitidine промотира диференциацията на левкемични клетки при миша линия с ОМЛ и tet2-мутация. Освен тези деметилиращи ефекти, Azacitidine индуцира ДНК увреждане и чрез включването си в РНК нарушава протеиновия синтез, феномен, който води до стимулиране на апоптозата. Ефективността на хипометилиращите агенти е оценена в доста клинични изпитвания при пациенти с ОМЛ, при които Azacitidine и Decitabine са прилагани като монотерапия или в комбинация с други лекарствени продукти[12-14].

Клинични изпитвания (KИ)

Bcl-2 инхибитор в комбинация с хипометилиращ агент, фаза 1 КИ (NCT02203773; M14-358)
Ефективността на Venetoclax в комбинация с хипометилиращ агент е оценявана в нерандомизирано, отворено фаза 1b КИ, M14-358 (NCT02203773). В проучването са включени общо 145 пациенти, от които 60 пациенти в рамото Venetoclax 400 mg дневно (29 с Azacitidine, 31 с Decitabine), 74 в рамото Venetoclax 800 mg (37 с Azacitidine и 37 с Decitabine) и 11 в рамото Venetoclax 1200 mg (6 Azacitidine, 5 Decitabine). Средната възраст е била 74 години (диапазон 65-86 години), като по-голямата част от пациентите (62%) са имали ECOG пероформанс статус 1. С вторична ОМЛ са били 25% от пациентите, 51% от пациентите са имали цитогенетичен анализ с интермедиерен риск, а 49% са били с лош цитоегенетичен риск. Най-честите НЛР са били хематологичните и гастроинтестиналните, като стомашно-чревните нежелани лекарствени реакции са предимно степен 1 или 2 и нито един пациент не е спрял лечението с Venetoclax поради тези нежелани реакции. Най-често регистрираните хематологични НЛР степен 3 или 4 са били фебрилна неутропения (43%), левкопения (31%), тромбоцитопения (24%), анемия (25%), и неутропения (17%). Степента на CR е била 30%, а CRi – 37%. Честотата на общия отговор (CR + CRi + частичен отговор – PR) е бил 68%, а композитният отговор (CR + CRi + PR + морфологично състояние без левкемия (MLFS) е бил 83%. Средното време до постигане на първия отговор е било 1.2 месеца (диапазон 0.8-13.5 месеца), а медианата на времето до постигане на най-добър отговор е била 2.1 месеца (диапазон 0.9-13.5 месеца). Не е наблюдавана разлика в продължителността на отговора между двете рамена (400 mg и 800 mg) на venetoclax[15].

Bcl-2 инхибитор в комбинация с хипометилиращ агент, Фаза II КИ с Venetoclax (NCT03404193)

Едноцентрово КИ фаза II проучване, проведено в университета на Тексас MD Anderson Cancer Center (САЩ). В него са включени 168 пациенти с новодиагностицирана (42%), релапс/рефрактерна (33%) или вторична ОМЛ. Средната възраст е била 71 години (диапазон 65-76) и ECOG перформанс статус 3 или по-нисък. От клиничното проучване са били изключени пациентите с благоприятен цитогенетичен риск, core-binding ОМЛ, както и вече лекувани пациенти с BCL2-инхибитор. Пациентите са получавали индукционно лечение с Decitabine 20 mg/m2, приложен интравенозно в продължение на 10 дни и перорален Venetoclax 400 mg дневно, последван от 5-дневно приложение на Decitabine с ежедневен прием на Venetoclax в консолидационната фаза. Честотата на общия отговор сред всички пациенти е 74%, в подгрупата пациенти с новодиагностицирана ОМЛ – 89%, при пациентите с нелекувана вторична ОМЛ – 80%, при тези с лекувана вторична ОМЛ – 61% и при пациентите с релапс/рефракторна ОМЛ – 62%. Най-честите НЛР са инфекции, свързани с неутропения – степен 3 или 4 (50%), и фебрилна неутропения (29%)[16].

Bcl-2 инхибитор в комбинация с хипометилиращ агент, Фаза III КИ (VIALE-A)

В КИ VIALE-A са били включени 431 пациенти с новодиагностицирана ОМЛ. Пациентите са били разпределени в две групи, първата група от 286 пациенти е получавала Azacitidine 75 mg/m2 от ден 1 до ден 7 на всеки 28 дни и Venetoclax (400 mg), втората група от 145 пациенти е получавала Azacitidine 75 mg/m2 от ден 1 до ден 7 на всеки 28 дни и плацебо перорално, веднъж дневно, отново през 28-дневни цикли.

При средно проследяване от 20.5 месеца средната обща преживяемост е 14.7 месеца в групата на Azacitidine с Venetoclax и 9.6 месеца в контролната група. Честотата на пълна ремисия е била по-висока в групата пациенти, лекувани с Azacitidine и Venetoclax, отколкото при контролната група (36.7% спрямо 17.9%; P<0.001), както и композитната пълна ремисия (пълна ремисия или пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване) (66.4% спрямо 28.3%; P<0.001).

Основните нежелани лекарствени реакции са били гадене (при 44% от пациентите в групата на Azacitidine с Venetoclax, 35% от тези в контролната група) и степен 3 или 4 тромбоцитопения (съответно при 45 и 38%), неутропения (при 42 и 28%) и фебрилна неутропения (при 42 и 19%)[17].

Bcl-2 инхибитор и нискодозиран Cytarabine, Фаза III КИ (VIALE-С)

В КИ VIALE-С са включени 211 пациенти с новодиагностицирана ОМЛ. Пациентите са били разпределени в две групи: първата група (143 пациенти) е получавала нискодозиран Cytarabine от ден 1 до ден 10 на всеки 28 дни и Venetoclax (400 mg), втората група (68 пациенти) е получавала нискодозиран Cytarabine от ден 1 до ден 10 на всеки 28 дни и плацебо перорално, веднъж дневно, отново през 28-дневни цикли. Една трета от пациентите са имали цитогенетичен анализ с лош риск. Планираният първичен анализ показал 25% намаление на риска от смърт за пациентите, лекувани с нискодозиран Cytarabine и Venetoclax спрямо пациентите, лекувани само с нискодозиран Cytarabine. Средната обща преживяемост е била съответно 7.2 срещу 4.1 месеца. Най-честите регистрирани НЛР са фебрилна неутропения, неутропения и тромбоцитопения[18].

Заключение

Въпреки значителния напредък в разбирането на биологията на ОМЛ, както и новите класификационни схеми, базирани на молекулярни отклонения и стратифициране на риска, все още остават много нерешени въпроси, свързани с терапевтичното поведение при различните групи пациенти с ОМЛ. Използването на Bcl-2 инхибитор в комбинация с хипометилиращ агент доведе до подобрение на терапевтичните резултати при възрастните пациенти с ОМЛ, неподходящи за интензивна химиотерапия. Клиничните данни за ефективност на комбинацията от хипометилиращ агент и BCL-2 инхибитор открива възможности за разработване на нови таргетни молекули, както и за създаване на нови ефективни терапевтични комбинации.

книгопис:

1. Гръкланов В, Грудева-Попова Ж, Спасов Е, Попов В, Сотирова К. Таргетна терапия при остра миелоидна левкемия – настояще, бъдеще… Хематология 2019; том LIV, 1-2:3-12 ISSN 2367-7864.
2. Almeida A, Ramos F. Acute myeloid leukemia in the older adults. Leuk Res Rep. 2016; 6:1-7.
3. Döhner H, Weisdorf J, Bloomfield D. Acute Myeloid Leukemia. N. Engl. J. Med. 2015; 373:1136–1152.
4. Shah A, Andersson L, Rachet B et al. Survival and Cure of Acute Myeloid Leukaemia in England 1971–2006: A Population-Based Study. Br. J. Haematol. 2013; 162:509–516.
5. Khoury D, Solary E, Abla, O. et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/ Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022; 36:1703–1719.
6. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of Cancer: The next Generation. Cell 2011; 144: 646–674.
7. Hockenbery D, Nuñez G, Milliman C et al. Bcl-2 Is an Inner Mitochondrial Membrane Protein That Blocks Programmed Cell Death. Nature 1990; 348:334–336.
8. Singh R, Letai A, Sarosiek K. Regulation of Apoptosis in Health and Disease: The Balancing Act of BCL-2 Family Proteins. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019; 20:175–193.
9. Guerra, V.A.; DiNardo, C.; Konopleva, M. Venetoclax-Based Therapies for Acute Myeloid Leukemia. Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2019, 32, 145–153.
10. Garrido C, Galluzzi L, Brunet M et al. Mechanisms of Cytochrome c Release from Mitochondria. Cell Death Differ. 2006; 13:1423–1433.
11. Westphal D, Kluck M, Dewson G. Building Blocks of the Apoptotic Pore: How Bax and Bak Are Activated and Oligomerize during Apoptosis. Cell Death Differ. 2014; 21: 196–205.
12. Celik H, Mallaney C, Kothari A, Ostrander EL, at al. Enforced differentiation of Dnmt3a-null bone marrow leads to failure with c-Kit mutations driving leukemic transformation. Blood. 2015;125:619–28.
13. Palii SS, Emburgh BO, Sankpal UT. DNA methylation inhibitor 5-Aza-2′-deoxycytidine induces reversible genome-wide DNA damage that is distinctly influenced by DNA methyltransferases 1 and 3B. Mol Cell Biol. 2008;28:752.
14. Schaefer M, Hagemann S, Hanna K, Lyko F. Azacytidine inhibits RNA methylation at DNMT2 target sites in human cancer cell lines. Cancer Res. 2009;69:8127.
15. DiNardo C, Pratz K, Pullarkat V et al. Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 2019; 3;133(1):7-17. doi: 10.1182/blood-2018-08-868752. PMID: 30361262; PMCID: PMC6318429.
16. DiNardo D, Maiti A, Rausch R et al. 10-Day Decitabine with Venetoclax for Newly Diagnosed Intensive Chemotherapy Ineligible, and Relapsed or RefractoryAcute Myeloid Leukaemia: A Single-Centre, Phase 2 Trial. Lancet Haematol. 2020; 7: e724–e736.
17. DiNardo D, Jonas A, Pullarkat V et al. Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N. Engl. J. Med. 2020; 383:617–629.
18. Wei H, Montesinos P, Ivanov V et al. Venetoclax plus LDAC for Newly Diagnosed AML Ineligible for Intensive Chemotherapy: A Phase 3 Randomized Placebo-Controlled Trial. Blood 2020; 135:2137–2145.