Поликистозна болест на яйчника или едно лице на многолик метаболитен синдром

Поликистозната болест на яйчника (ПКБЯ) представлява полиетологично заболяване с участие на редица звена от не­вроендокринната система, с краен израз овариален хиперандрогенизъм. Преди повече от 60 години Stein и Leventhal установиха връзката между двустранно уголемени поликистозни яйчници и аменорея, обезитет и хирзутизъм. И досега дискусиите относно патогенезата на заболяването и оптималния подход за лечение не са стихнали.

Най-общо казано водещият момент в клиниката са менструалните нарушения – вторична аменорея, много рядко първична аменорея, олигоменорея, ановулация, лутеинова недостатъчност и неправилни маточни кръвотечения. На преден план излиза разстройството на овулацията и неговата клинична изява – ендокринно обусловеният стерилитет. Повишеното андрогенно ниво се изявява с акне, себорея, космен вирилизъм, а при част от болните и напълняване.

В основата на поликистозната болест на яйчниците стои нарушение в стероидогенезата на яйчниковите хормони, но не е установено дали първичната причина лежи в яйчниците или надбъбречната кора, или пък се касае за разстройство, дължащо се на първично отклонение в дейността на хипоталамо-хипофизарната система.

Терминът „болест на поликистозните яйчници“ е предложен, за да илюстрира овариалната поликистоза като самостоятелно нарушение за разлика от PCOS, който може да се срещне в рамките на друго ендокринно заболяване.

Повсеместната употреба и подобряването на ултразвуковата техника прави възможно и неинвазивното верифициране на овариалната морфология. Въведоха се нови обозначения на нарушението – „мултикистозни яйчници“, „склерополикистозни яйчници“, като морфологията на яйчниците отразява само един белег, а не поставя специфичната диагноза и не е правилно да се използва като синоним на PCOS. Наблюдаваните анатомични промени в яйчника не са уникални – могат да се наблюдават както при редица заболявания, така и при клинично здрави жени с нормална овулаторна функция.

PCOS е едно от най-честите ендокринни заболявания, като обхваща 5-14% от жените в репродуктивна възраст. Честотата е по-висока в определени популации и при жени със захарен диабет тип 2 и с риск от инсулинова резистентност.

Има няколко теории за обяснение на патогенезата на PCOS. Всички те са подкрепени с експериментални клинични данни:

• Една от тях е уникален дефект в инсулиновото действие и секреция, което води до инсулинова ре­зистентност и хиперинсулинемия, а това увеличава андрогенната продукция при PCOS.
• Друга теория определя първичен невроендокринен дефект, който предизвиква усилване на пулсовата честота и амплитудата на LH (лутеинизиращ хормон).
• Трета хипотеза посочва форма на Гонадотропин-зависим овариален хиперандрогенизъм, при който централната аномалия е дефект в синтеза на андрогени, с резултат повишена овариална андрогенна продукция.
• Четвърта хипотеза се основава на повишена адренална андрогенна продукция поради нарушения в метаболизма на кортизола.
• Не на последно място са и генетичните фактори. Наблюдава се фамилно заболяване при PCOS, при което отделните характеристики се унаследяват по различен начин. PCOS има комплексна характеристика, при която редица гени (относително малък брой ключови гени), съвместно с факторите на околната, среда допринасят за развитие на наблюдаваната клинична и биохимична разнородност.
• Все повече доказателства излизат за ролята на висцералното затлъстяване като причина за PCOS. Прокрадва се идеята, че при затлъстелите жени с PCOS нарушението възниква по време на интраутеринното развитие и зависи от майчините фактори и теглото при раждане.

Как се проявява заболяването?

• Клиничната характеристика може да бъде разделена в три компонента:
• Хиперандрогенен
• Ановулаторен
• Метаболитен

Честотата на отделните симптоми е индивидуално обусловена, има генетични и етнически различия. В следващите редове ще разгледаме всеки от тях поотделно.

Менструални нарушения
Около 75-80% от жените с PCOS имат нарушения в менструалния цикъл, изразяващ се в олигоаменорея или неправилни маточни кръвотечения, дължащи се на хронична ановулация и нарушения в лутеалната фаза. Менархето обикновено настъпва навреме или с малко закъснение, като олигоменореята се установява веднага след него или след период на сравнително редовен менструален цикъл. Цикълът най-често е през 35 до 60 дни, понякога менструациите са 2-3 в годината. Кървенето може да бъде обилно и болезнено поради ациклична хиперестрогенемия.

Промени по кожа и кожни придатъци
Хирзутизъм
Дефинира се като ексцесивен растеж на терминални косми в зони, характерни за мъжки тип окосмяване, т.е. андрогензависими зони. Най-чувствителните са в областта на лицето: брадичка и шия под долна челюст, горна устна и бакенбарди. По тялото се засягат страничните зони на пубисната област, Линеа алба, горната част на бедрата, средната линия на гърдите и страничните зони на гръдния кош. Колкото по-силен е андрогенният ефект, толкова по-обширни области се засягат латерално от срединната линия на гръдния кош и корема. Докато горната устна се окосмява от краищата към средата. Честотата е около 65-70%. Появява се в късно юношество (около менархе) и еволюцията е постепенна.

Акне
Възниква при повишено образуване на мастен секрет от пиелосебацейните жлези под действието на андрогените. Себорея възниква бързо след повишаване на андрогените, а акнето е първата кожна проява на хиперандрогенизма. То се влошава в лутеалната фаза на менструалния цикъл поради андрогенния ефект на прогестерона в себацейния фоликул. Честотата му е 24-39%. Възниква в по-ранна възраст в сравнение с хирзутизма и прогресира в хода на заболяването. Акне не може да възникне без андрогенно действие върху мастни жлези. Ето защо появата му не бива да се неглижира и винаги трябва да се търси източникът на повишената андрогенна секреция.

Алопеция
Означава загуба на коса от скалпа. Това е най-стресиращата кожна промяна в резултат на хиперандрогенизъм при PCOS. Андрогензависимата алопеция е с характерно разпределение, никога не засяга други зони освен скалпа, най-чувствителна зона е темето, последвана от венечната област на главата. Понякога се наблюдава отдръпване на предната линия на окосмяването на главата.

Антропометрични характеристики и затлъстяване
При 30-50% от жените с PCOS се наблюдава наднормено тегло и затлъстяване. Натрупването на тегло много често предшества проявата на хиперандрогенизъм и менструални нарушения. За оценка на затлъстяването се използва BMI (индекс на телесна маса).

Отлагането на мастна тъкан при жени с PCOS е от андроиден тип, т.е. увеличава се интраабдоминал­ното или висцералното мастно депо. Лесно приложим метод и добър показател за натрупване на висцерална мастна тъкан е измерването на обиколката на талията. Обиколката на талията над 88 cm или съотношение талия/ханш ≥0.8 при жените е маркер за андроиден тип натрупване на мастна тъкан. Защо е толкова важна тази тъкан? През 1994 г. мастната тъкан пре­става да се разглежда като инертна тъкан, складираща енергия под формата на триглицериди, а като най-големият ендокринен орган в човешкото тяло.

Вече е известно, че адипоцитите секретират редица субстанции като лептин, тумор-некротизиращ фактор алфа (TNF-α), адипонектин, интерлевкин 6 (IL-6), които оказват локални далечни въздействия. Тези хормони играят важна роля в репродуктивните процеси, метаболизма, сърдечно-съдовата функция и имунитета. Счита се, че при една и съща степен на затлъстяване лицата с по-голямо количество висцерална мазнина (при болни с PCOS) са по-застрашени от сериозни заболявания, свързани със затлъстяването, метаболитни разстройства, сърдечно-съдови заболявания, злокачествени образувания.

Понастоящем поликистозният овариален синдром се разглежда като метаболитен синдром, в чиято основа лежи инсулинова резистентност, а затлъстяването оказва допълнително утежняващ ефект. Наднорменото тегло е предпоставка за развитие на въглехидратни нарушения, но слабите жени с PCOS също са с повишен риск. Честотата на новооткрит захарен диабет в хода на изследвания при жени с това заболяване достига 10%, като повечето се намират в 3-тата и 4-тата възрастова декада.

Жените с поликистоза са предразположени в по-голяма степен към гестационен диабет. Хиперинсулинемията и намалената инсулинова чувствителност обикновено се свързва с липидни нарушения: повишени нива на липопротеините с много ниска плътност, намалени нива на липопротеините с висока плътност (HDL), повишени нива на триглицериди, които са известни рискови фактори за исхемична болест на сърцето и други съдови усложнения. Както се вижда, късните метаболитни усложнения са от по-голямо значение, отколкото самата репродуктивна дисфункция.

В това многообразие от симптоми какви диагностични критерии да използваме за ранно откриване на поликистозен овариален синдром?

В исторически план те са се променяли многократно поради неясната етиопатогенеза и разнородния характер на овариалната поликистоза. Някои от тези критерии, като повишени стойности на LH и нарушено съотношение на LH/FSH >2.5-3, са се приемали за задължителни. Ясно е, че при над 50% от жените с PCOS тези стойности са в нормата.

Наличието на сериозни критики, както към диагностичните и класическите ултразвукови критерии и желанието да се постигне консенсус между групите, доведе до среща на експерти на ESHRE-ASRM в Ротердам 2003 г. и се предложиха нови диагностични критерии за PCOS и нови критерии за ултразвукова диагноза.

Диагностичните критерии са:

• Хиперандрогенизъм
• Хронична ановулация
• Поликистозни яйчници
• Ултразвуковите критерии са:
• Увеличени размери на яйчниците
• Увеличен брой фоликули (мин. 12, с диаметър 2-10 mm)

Достатъчно е измененията да засягат само един яйчник. Това дава възможност за по-голяма гъвкавост и по-прецизно решаване на проблемите, свързани с хетерогенността на синдрома.

Обобщеният минимален пакет от изследвания за поставяне на диагнозата и определяне на терапевтичното поведение са: хормонални изследвания (тестостерон, андростендион, DHEAS, 17-OH-прогестерон, пролактин), ултразвуково изследване на малък таз, стандартен оГТТ + инсулин в хода му, липидни показатели.

Отдавна са натрупани данни, че жените с PCOS имат влошено качество на живот, психосоциално благополучие и удовлетвореност. Съществува връзка между повишените андрогенни нива и депресията, повишения риск от емоционални разстройства, мании, натрапливи мисли, вътреличностна чувствителност, тревожност, психотизъм и по-ниска степен на удовлетвореност от живота по отношение на здраве и собствена личност.

Хирзутизмът, особено лицевият, е един от най-разстройващите аспекти, както и акнето. Ето защо в изграждането на индивидуален лечебен подход трябва да се обърне внимание първоначално върху най-затормозяващите за момента симптоми на заболяването, защото успешното им повлияване ще се отрази благоприятно върху социалната и емоционална удовлетвореност и реализация на жените.

Липсата на ясна етиологична причина за поликистозния овариален синдром налага лечението му да бъде симптоматично, да отговори на навременните нужди на пациентката и да реализира основните цели, а именно индукция на овулация, лечение на хиперандрогенизъм и лечение на метаболитния синдром. За всеки период от живота на жената и в зависимост от нейните репродуктивни намерения, и в зависимост от изявата на заболяването се предлага конкретна стратегия, която да реши здравния проблем на жената. Освен належащия проблем трябва да се помисли и в дългосрочен план за профилактика на късните рискове на PCOS, които са хипертония, сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет, ендометриална хиперплазия с потенциален риск от малигнизация.

Ако пациентката е млада и желае забременяване, трябва да насочим усилията си към индукция на овулацията и лечение на стерилитета. Една от най-характерните черти на PCOS е хроничната ановулация – тя е основната причина за стерилитет, като честотата се движи около 70-75%. Основен приоритет е възстановяването на нормалната овулаторна функция, реализиране на нормален менструален цикъл и възстановяване на фертилната функция на жената. Коригирайки някои хормонални отклонения, има позитивен ефект и върху евентуални метаболитни нарушения.

Средство за избор на индукция на овулацията е:

Кломифенцитрат (КЦ): той действа компетитивно по отношение на ендогенния естрадиол; измества го трайно от рецепторите му в хипоталамуса. Така блокира отрицателната обратна връзка и води до увеличение в секрецията на гонадорилийзинг хормона. Той, от своя страна, увеличава продукцията на FSH, LH и води до овулация. Честотата на индуцираните овулации с КЦ при жени с PCOS е около 63-95%. Започва се с минимална доза, 5 дни от третия ден на цикъла, като дозата постепенно се увеличава. Лечението продължава шест цикъла, до достигане на дозата, предизвикваща овулация. Целта е да се поддържа овулация с минимална ефективна доза.

Гонадотропни хормони. Стимулацията с гонадотропни хормони цел развитието на един-два доминантни фоликула, които по-късно да овулират. Тя е насочена към жените, резистентни на КЦ или овулиращи с КЦ, но незабременяващи. Терапията е с ниски дози FSH, използвани в три протокола.

Макар и много рядко и днес се прибягва до оперативно лечение. Предложената от Stein и Leventhal клиновидна резекция, чрез която се цел отстраняване на част от увеличената андрогенпродуцираща яйч­никова тъкан, което да доведе до намаляване на андрогените, вече е в историята. С навлизането в клиничната практика на оперативната лапароскопия и използването за лечение при жените с PCOS, се създава възможност за възстановяване на овулацията. Използвани са различни ендоскопски техники, като за момента най-важно значение има овариалната електрофенестрация и лазер-вапоризация. Резултатите са обнадеждаващи и показват възстановяване на овулация и циклична менструация при около 80%. При оперативните техники съществува макар и минимален риск от засягане на овариалния хилус, последвано от риск от преждевременна овариална недостатъчност. Тъй като консервативната терапия в лицето на орална хормонална контрацепция (ОХК) дава големи възможности за терапия, операцията е средство на втори избор при лечение на PCOS.

Проявите на хиперандрогенизма обикновено започват около менархе, развиват се постепенно и продължително. Основната цел е да се потисне централно андрогенната продукция или да се блокира периферният ефект на андрогените. Разполагаме с три групи средства.

Инхибитори на андрогенната продукция
Най-често използваните средства в тази група са ОХК. Прогестагенната им компонента намалява нивото на LH-обусловената овариална продукция на тестостерон и андростендион. Етинилестрадиолът увеличава до три пъти нивото на SHBG, което води до намаляване на свободния тестостерон в периферната циркулация. ОХК е средство за лечение при хиперандрогенизма при жени. По отношение на естрогеновата компонента изборът е количествен, по-подходящо е да се използва 30 microgram препарати, за да се реализира по-силен ефект върху продукцията на SHBG.

Особено важен е изборът на втората компонента. Синтезирането на нови високоселектирани прогестагени, със свойства максимално близки до тези на естествения прогестерон и без андрогенна ак­тивност, са прогестагени от 3-то и 4-то поколение. Едни от най-подходящите прогестагени от 4-то поколение са Диеногест, Дроспиренон. Отчита се ефектът като намаляване на проявите на хиперандрогенизъм, акне, себорея, хирзутизма, намаляване нивата на тестостерона след 3-6-месечна терапия. Ципротеронацетатът (СРА) заема ключово място в лечението на хиперандрогенизма.

Периферни андрогенни блокери
Те инхибират свързването на тестостерона с андрогенните рецептори на периферията. Един от най-често използваните е Спиронолактон. Те имат добър терапевтичен ефект по отношение на хирзутизма, но се използват в случаите, когато има контраиндикации за приложение на ОХК или СРА.
Нови терапевтични стратегии на PCOS с оглед метаболитните усложнения. Ключов компонент в патогенезата на синдрома е инсулиновата резистентност. Връзката между хиперинсулинемията и хипер­андрогенизма е базата за прилагане на средства за потискане на инсулина.

Редукция на тегло
Включва диета хипокалорийна, с ниско съдържания на мазнини и въглехидрати и високо съдържания на фибри и баластни вещества. Загубата на тегло и загубата на висцерална мастна тъкан (която всъщност е метаболитно активна) може да възстанови овулацията до степен на настъпване на бременност, дори да не е достигнато идеалното тегло. Физическата активност, изразена в продължително натоварване, е по-важен фактор отколкото интензитетът. Умерената физическа активност подобрява инсулиновата чувствителност, независимо от редукцията на тегло.

Инсулинови очувствители
Много обнадеждаващи са резултатите от прилагането на Метформин, D-хиро-инозитол по отношение на подобряването на метаболитните нарушения, клинични симптоми и възстановяването на фертилитета. Те намаляват инсулиновите нива без да предизвикват хипогликемия, намаляват хепаталната глюкозна продукция, а достигайки висока концентрация в тънките черва, забавят абсорбцията на глюкоза и подобряват усвояването . Препаратите могат да доведат до намаляване на телесното тегло, повлияват висцералната мастна тъкан, намаляват калорийния внос в резултат на потискане на апетита и редукцията на хиперинсулинемията.

Като обобщение, първата стъпка от лечението на жени с PCOS е редукция на тегло с помощта на подходяща диета и оптимален двигателен режим. При доказана инсулинова резистентност се включват инсулинови очувствители, при липидни нарушения се включват липидопонижаващи медикаменти, при съпътстваща хипертония – антихипертензивни ме­дикаменти, неутрални по отношение на въглехидратната и липидна обмяна. Няма общи насоки за проследяване ефекта от лечение на метаболитните нарушения при PCOS. Най-често се изследва гликемията и инсулинемията (оГТТ) на 3-ти, 6-ти, 12-ти месец от началото на лечение според конкретния случай. Заедно с това се извършва измерване на определени биохимични и хормонални показатели. Основната ни цел е PCOS да се възприеме като комплексно нарушение, да бъде лекуван симптоматично и неедностранно, да се мисли за всички скрити метаболитни нарушения, за да се предотвратят неблагоприятните късни последици, имащи пряко отношение към здравето на жената.

Алфа липоева киселина и нейното въздействие върху теглото ни
Алфа липоевата киселина е късоверижна мастна киселина с тиолова връзка. Тя е важен кофактор в продукцията на енергия в митоходрията. Също така е силен природен антиоксидант и улавя свободните радикали. Освен като антиоксидант в медицината се използва за намаляване симптомите на диабетна полиневропатия. Последните проучвания показват, че тя спомага за намаляване на телесното тегло в комбинация с хранителен режим, като има позитивен ефект върху инсулиновата резистентност, метаболитния синдром и захарен диабет тип II, включително и върху съдовите изменения, причинени от тези здравословни състояния.

В проучвания е доказано, че по-високата доза допринася повече и по-дълготрайно за намаляване на теглото и индекса на телесната маса. Съществуват някои странични ефекти от употребата на тази хранителна добавка като гастроинтестинални проблеми (стомашни болки, гадене) и дерматологични (обриви и сърбеж).