ISOPRINOSINE необходим медикамент при COVID-19 инфекция

Идентифицираният за първи път в китайския град Ухан през декември 2019 г. коронавирус SARS-CoV-2, за къс период от време придоби пандемично разпространение. Заразяването се осъществява по въздушно-капков механизъм чрез близък контакт, особено в затворена среда[1,2]. SARS-CoV-2 има по-висока репродуктивна способност в сравнение със SARS-CoV-1, което е в основата на неговото много по-ефективно разпространение[3].

Индуцираното възпаление на ендотела е основната причина за нарушената микроциркулация, която може да доведе до тъканна некроза с микроваскуларна тромбоза, прогресиращ белодробен микроемболизъм, дисеминирана интравазална коагулопатия и промени в КАС – хипоксия с хипоксемия, хипокапния с компенсаторна алкалоза[4].

Активното размножаване на вируса и освобождаването на токсични продукти в заразения организъм води до неспецифични симптоми като треска, миалгия, главоболие и респираторни симптоми[3]. В зависимост от величината на плазмения SARS-CoV-2 товар заболяването протича безсимптомно или като различна по тежест респираторна инфекция със завишени маркери за възпалителна активност (CRP, IL-6, прокалцитонин, феритин), aктивирани NK-клетки (IL-15), ендотелна дисфункция (ICAM-1, angiopoetin-2), нарушена коагулация (D-dimer, INR), тъканни увреди (LDH, GTP), неутрофилен отговор (миелопероксидаза, висок брой Sg), имунодепресия (нисък IL-10, нисък брой Ly и Mo, нарушен Sg/Ly индекс над 3)[5].

Рискови фактори за утежняване на заболяването са по-голямата възраст, наличие на съпътстващи заболявания, степен на изява на клиничните симптоми като температура ≥39°C, диспнея, лоши лабораторни маркери като висок индекс неутрофили/лимфоцити, повишени лактат и лактат дехидрогеназа, С-реактивен протеин, феритин, IL-6, D-димер >1 μg/mL[6].
Изборът на подходящо лечение за пациенти с COVID-19 зависи от стадия на заболяването и неговите симптоми. Поради индивидуални различия относно метаболизма на лекарствата, както и разнообразието на имунния отговор към вируса, терапията e предизвикателство. Проучванията, касаещи ролята на Isoprinosine в лечението на новата SARS-CoV-2 инфекция, в официалните медицински сайтове в интернет все още са оскъдни.

Isoprinosine, известен още като Inosine Pranobex (IP) или Inosine Acedoben Dimepranol (IAD), е синтетичен продукт, който има имуномодулиращи и антивирусни свойства. IP е мощно средство не само за лечение, но и за профилактика на вирусни инфекции, особено при пациенти в напреднала възраст. Показан е за лечение на остри вирусни респираторни инфекции, морбили, херпес симплекс инфекции, варицела, човешки папиломa вирус, цитомегаловирус и Epstein-Barr вирус. Използва се с успех и при подостър склерозиращ паненцефалит[7].

На клетъчно ниво ефектите на IP са свързани с повишена експресия на NKG2D лигандите на NK-клетките. Toва е основен рецептор, който открива, разпознава, свързва и елиминира трансформирани клетки, заразени вследствие с инфекция или претърпели геномен стрес при неоплазма. IP-индуцираните NK-популации имат по-високо съдържание на гранзим А и перфорин. NK-клетките притежават спонтанна цитотоксичност към заразените с вирус или неопластично променени клетки, чрез свързване с рецептори върху прицелните клетки, при което се индуцира апоптоза; отделяне секреция на перфорин, гранзим и гранулизин за директно лизиране на таргетната клетка; освобождаване на цитокини за регулиране на имунния отговор; усилване ендогенната продукция на гама-интерферон, IL-1, IL-2 и IL-12 и стимулиране на фагоцитозата и хемотаксиса[8].

Съществуват доказателства, че имуномодулиращата активност на IP срещу вирусни инфекции е резултат не само от засилване цитотоксичността на NK-клетките, но също от производство на цитокини и потенциране узряването и диференцирането на Т-лимфоцитите[7].

Съществува пряка корелативна връзка между броя на Т-лимфоцитите и хода на коронавирусната инфекция. При пациенти с тежко протичаща COVID-19 инфекция се наблюдават по-ниски нива на общите лимфоцити, CD4+, CD8+ и В-клетките в сравнение с леките случаи. При пациенти с брой на лимфоцитите под 18% изходът може да бъде летален[9].

Серумните нива на IL-2 и IL-12 са значително по-високи при асимптоматичните и леки клинични форми на COVID-19 в сравнение с умерено-тежките и тежки такива[10]. IP потенцира хемотаксиса и фагоцитозата на неутрофилите, моноцитите и макрофагите, и може да повиши синтезата на IL-1, IL-2 и IL-12; да засили ендогенната секреция на IFN и да намали тази на IL-4 in vitro[7].

Целта на нашето наблюдение е да се демонстрира ефикасността на Isoprinosine като алтернативно антивирусно лечение на COVID-19, с оглед на факта, че до момента в настоящата глобална пандемия липсва доказано ефективно лечение.

Материали и методи: За период от 4 месеца (май-август, 2021 г.) са обхванати 80 пациенти с лека и средно-тежка клинична форма на COVID-19. При 40 от тях едновременно с антибиотичната, патогенетична и симптоматична терапия е приложен Isoprinosine/Akimba в дневна доза 3 х 1000 mg p.o. за времето на болничния престой и същата доза за още 14-30 дни след дехоспитализацията. 20 от пациентите са лежащо болни в КИБ на УМБАЛ „Проф. Стоян Киркович“ АД, Стара Загора и 20 – в ИО на МБАЛ Пазарджик. Като контролна група са подбрани 40 пациенти с лека и средно-тежка клинична форма на COVID-19, преминали през КИБ на УМБАЛ-АД, Стара Загора, при които Isoprinosine/Akimba не присъства в терапията.

Разпределението на пациентите по пол е: контролна група – 23 жени/17 мъже; Isoprinosine група – 26/14. Средната възраст е съответно 70 и 60 години за двете групи. Извършени са клиничен преглед на всички пациенти при постъпването, ежедневно по време на престоя им и при контролните прегледи. Направени са лабораторни и вирусологични изследвания на всички при постъпването и по преценка след това, при част от пациентите има рентгенологични и СТ изследвания на бял дроб. В срок от 14-ия до 30-ия ден след дехоспитализацията при всички участници са направени освен оценка на клиничното състояние, още и контролни лабораторни изследвания – ПКК, CRP с оценка на неутрофилнo-лимфоцитния индекс. Резултатите са обработени с методите на статистическа програма SPSS, v. 21.

С придружаващи заболявания са 58 (72.5%) от болните:

• 25 с артериална хипертония.
• 18 със захарен диабет.
• 11 с исхемична болест на сърцето.
• 3 с мозъчно-съдова болест.
• 1 със затлъстяване.

При пациентите, обхванати в клинич­ното наблюдение, заболяването про­­тече с класически прояви на токси-инфекциозен, астеноадинамичен синдроми и катар на горните ди­хателни пътища. При 19 (23.75%) имаше нестабилни изхождания, при 11 (13.75%) – агустия и агеузия. Клиничните форми се определиха по тежест въз основа на интоксикационните прояви и според стойностите на Leuc, LDH, Sg/Ly, CRP и D-dimer (Фиг. 1).

фигура 1: Клинични форми на COVID-19 инфекцията в двете сравними групи пациенти

Като лека форма приехме, че е тази клинична форма, при която изявите са катарални, липсва пневмония, сатурацията на кислород е нормална – над 94%, нивата на Leuc. и съотношението Sg/Ly са нормални, LDH е леко завишена до 700 IU/L, CRP e дo 50 pg/L, D-dimer e до 1.0 µg/L, средно-тежка – при изявена астения, температура 38-39°С, данни за липсваща или ограничена пневмония, сатурация над 90%, бързо нормализираща се от кислородотерапия, Leuc. до 20.109/L 3.5 Sg/Ly до 2, LDH до 1000 IU/L, CRP 50-200 pg/L, D-dimer 1.0-3 µg/L и тежка – с дихателна недостатъчност, обширна пневмония, сатурация под 90%, Leuc. Под 3.0 или над 20.109/L 3.5 Sg/Ly над 2, LDH над 1000 IU/L, CRP над 200 pg/L, D-dimer над 3 µg/L.

При 10 от пациентите, лекувани с IP имаше тежко протичане на заболяването. Те постъпиха със средно-тежка форма на заболяването и в хода му проявиха изискваща лечение с кислород дихателна недостатъчност, тежка лимфопения и лабораторни данни за асоциирана бактериална инфекция. При всички едновременно с патогенетичната и етиологичната терапия е включен и Isoprinosine в доза 3 х 1000 mg дневно p.o.

Наблюдавахме добро повлияване на фебрилитета и кашлицата на 4-5 ден от болничния престой. Аускултаторната находка започна да се подобрява към 7-8-ия ден със съответна рентгенологична верификация на резорбция на възпалителните промени в белия дроб. Borges M, et al. показват много добър ефект на IP по отношение повишаване на сатурацията, благоприятно повлияване в СТ на бял дроб, бързо изчистване на назофарингеалната кухина от присъствието на вируса и липса на усложнения[11].

Като основен параклиничен критерий за хода на заболяването, степента на терапевтичното повлияване и прогнозата за изхода ние използвахме стойностите на общия брой левкоцити, лимфоцити, неутрофилно-лимфоцитния индекс, CRP, D-dimer, LDH.

Подобен резултат с подобряване на клиничното състояние и повишаване нивото на лимфоцитите отчитат В. Зарчева и сътр. в свое проучване с приложение на Isoprinosine при 152 болни с COVID-19[12]. В друго проучване, извършено от Beran I. et al. при пациенти със SARS-CoV-2 в три старчески дома в РЧехия, се установява значителна редукция на леталитета в групата с приложение на IP в сравнение с тази, при която препаратът не е прилаган[13].

фигура 2: Сравнение на контролната група и на тази с прием на Isoprinosine по отношение на лимфоцити и моноцити в 1 – острата фаза на Covid-19 инфекцията и 2 – при втория контролен преглед

Престоят на пациентите в клиниката бе от 5 до 16 дни, средно 7.56±5.38 дни. При дехоспитализацията бе предписана допълнителна терапия с включен Isoprinosinе за още един месец, в серии от повтарящи се курсове – 5 дни прием 3 х 1000 mg, следвани от 2 дни почивка и отново прием с почивка.
Нашето мнение за подобряване състоянието на пациентите с Isoprino­sine се основава както върху доброто повлияване на субективните оплаквания и обективната находка, така и на позитивната динамика на последните лабораторни показатели.

От Фиг. 2 е видно, че сравнението между посочените лабораторни параметри показва и в двете сравними групи наличие на статистически значима разлика, която в групата с прием на Isoprinosine e по-голяма. В групата пациенти с Isoprinosine наблюдавахме повишаване стойността на лимфоцитите в интервал 4-7 дни от включването на медикамента. Успоредно с това отчетохме редукция на Sg/Ly индекс, на CRP, LDH и D-dimer, както и подобряване в клиничния статус на пациентите.

В заключение, използването на Isoprino­sine в лечението на SARS-CoV-2 инфекцията показва следните ефекти:

• Подобряване на клиничните прояви не само при леките и средно-тежки, но и при тежките форми на заболяването, средно седмица след включването му.
• Статистически значимо подобрение на лабораторните параметри като Ly, Sg/Ly индекс, CRP в сравнение с контролната група.
• Средният болничен престой при пациентите с IP бе 9,8 дни срещу 10,4 дни при тези от контролната група. Въпреки че липсва статистически значима разлика, все пак продължителността при лекуваните е по-малка.
• Въз основа на опита ни смятаме, че включването на Isoprinosine в терапията на SARS-CoV-2 инфекцията както при хоспитализирани болни, така и при пациенти, оставени на домашно лечение, е удачно независимо от тежестта на клиничната форма на заболяването.
• Антивирусната терапия с IР е в доза 3 до 4 х 1000 mg/24 ч. p.o. за период от 7-14 дни, но при SARS-CoV-2 инфекцията приемът може да се удължи в зависимост от състоянието на пациента. Имуномодулацията след SARS-CoV-2 е 5 дни в седмицата 3 х 1000 mg/24 ч. с 2 дни почивка, за поне 21 дни (3 курса).книгопис:
  Книгописът е на разположение в редакцията.