Автоимунни заболявания, отключени след ваксинация срещу COVID-19

Въведение
В края на 2019 г. в гр. Ухан на китайската провинция Хубей се съобщава за няколко случая на тежко протичаща респираторна инфекция с неясна етиология. Бързото разпространение на заразата, впоследствие идентифицирана като COVID-19, става причина на 30.01.2020 г. Световната здравна организация (СЗО) да обяви пандемия.

След изолиране на причинителя става ясно, че това е нов коронавирус, който споделя в голяма степен сходна генетична информация с познатия причинител на SARS (тежък остър респираторен синдром)[1]. Новият вариант от семейството на Coronaviridae, причиняващ заболяването, получило широко разпространение в глобален мащаб, е наречен SARS-CoV-2. Той е РНК-вирус, който навлиза в клетката-гостоприемник и я инфектира. Това се случва благодарение на трансмембранния Spike-протеин (S-протеин) върху вирусната обвивка, който взаимодейства директно с ACE-2 рецепторите на клетката-гостоприемник и благоприятства навлизането на вируса в нея (Фиг. 1)[2].

фигура 1: Структура на SARS-CoV-2

Spike-протеинът е основен таргет за хуморалния и Т-клетъчния имунен отговор от страна на гостоприемника и това качество го прави подходящ прицел за разработване на ваксини[3].

Клиничната картина на COVID-19 е доста разнообразна и варира от безсимптомно протичане до разгърнат остър респираторен дистрес синдром с дихателна недостатъчност. Сред най-честите симптоми са загуба на обоняние, повишена телесна температура, суха кашлица, обща отпадналост и главоболие[4].

Доказано е, че в основата на патогенетичния механизъм при тежкия фенотип на болестта стои разгръщането на „цитокинова буря“. Тя се изразява в хиперимунен отговор със свръхпроизводство на проинфламаторни цитокини като IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-18, IL-10. Това състояние може да причини полиорганно увреждане, протичащо със съответните клинични прояви и е животозастрашаващо по своята същност[5,6].

Лечението на COVID-19 инфекцията отбелязва напредък с много бързи темпове. Докато в началото на пандемията терапията беше по-скоро симптоматична и поддържаща, то към днешна дата има нови антивирусни препарати и моноклонални антитела, които са одобрени за лечение от здравните институции, а много други са в процес на клинични изпитвания.

Въпреки наличието и разработването на нови лекарствени средства, най-сигурният начин за намаляване на заболеваемостта и смъртността е създаване на колективен имунитет в популацията. Най-ефективният начин за това е имунизацията. Към момента над 100 ваксини срещу SARS-CoV-2 са в етап на клинични проучвания, a 24 са одобрени за употреба[7].

Ваксините с най-широко приложение в Европа са на базата на нуклeинова киселина (иРНК ваксини на Pfizer-BioNTech и Moderna) и векторни ваксини (Johnson & Johnson and Oxford – Astra Zeneca). Както споменахме по-горе, концепцията за дизайн на ваксините срещу SARS-CoV-2 се базира на S-протеина. От всички епитопи на вируса, той е основният повърхностен антиген, чрез който вирусът се свърза с ACE-2 рецепторите на клетката-гостоприемник и навлиза в нея. Освен това, Spike-протеинът е имуногенен и способен да предизвика протективен имунен отговор у гостоприемника. Тези негови качества го правят основен таргет за разработване на ефективни ваксини[3,8,9].

След интрамускулно инжектиране на иРНК ваксина, самата информационна РНК навлиза в мускулните клетки чрез обвивката от липидни наночастици.

В цитоплазмата тя се освобождава от тях, след което рибозомите извършват клетъчна транслация, с последващ синтез на S-протеин и индукция на Т- и B-клетъчен имунен отговор, със създаване на антитела срещу шиповия протеин, както и клетки на имунната памет[10].

+Векторните ваксини използват физически или химически отслабен аденовирус, чрез който в клетките на гостоприемника се доставя генетичен материал, служещ за последващо синтезиране на шиповия протеин. След това той се представя на клетъчната повърхност на клетката-гостоприемник и по този начин се индуцира Т-клетъчен имунен отговор[11,12]. Според научния център на университета „Джон Хопкинс“ към 29.03.2022 г. над 10.9 млрд. дози от ваксините срещу SARS-Cov-2 са поставени в световен мащаб[13].
Паралелно с бързите темпове на ваксинация, зачестяват и публикациите в научната литература на случаи с постваксинационна проява на автоимунни заболявания.

Тромботична тромбоцитопения, индуцирана от ваксина (ТТИВ)
Тромботичната тромбоцитопения, индуцирана от ваксина (ТТИВ) е със­тояние, подобно на хепарин-индуцираната тромбоцитопения, но без анамнеза за хепаринотерапия. Съобщава се за множество случаи на проява на ТТИВ предимно при млади лица след ваксинация с аденовирусна ваксина. При засегнатите индивиди има повишена склонност към тромбообразуване с атипична локализация (церебрални вени, спланхникусови вени, белодробна тромбоемболия) и ниско ниво на тромбоцитите в кръвта. See и съавтори докладват за 12 случая с церебрална венозна синусова тромбоза след ваксинация с Ad26. COV2.S (Johnson&Johnson)[14]. Друг авторски колектив на Greinacher и сътрудници също описва 11 случая на ТТИВ с различна локализация на тромбозите след ваксинация с ChAdOx1 nCov-19 (Astra Zeneca)[15].

Синдром на Гилен-Баре (Guillain-Barré)
Синдромът на Гилен-Баре е хетерогенно автоимунно неврологично разстройство, при което се засягат периферните нерви и нервните коренчета. Наблюдава се сензо-моторна увреда и мускулна слабост. То може да бъде индуцирано от някои вируси като Цитомегаловирус, Епщайн-Бар вирус и други[16]. Allen и сътр. съобщават за серия от четири случая с проявена форма на синдрома на Гилен-Баре, протичаща с бифациална слабост и парестезия след ваксинация с ваксината на Oxford – Astra Zeneca[17]. Друг авторски колектив от Саутхемптън, Великобритания, описва пет случая на синдрома на Гилен-Баре, с билатерално увреждане на лицевия нерв, всички от които проявяват симптомите 7-12 дни след ваксинация с ваксината срещу COVID-19 на Astra Zeneca[18].

IgA нефропатия
Имуноглобулин А (IgA) нефропатията се характеризира с отлагане на IgA в мезангиума на бъбреците. Това е най-честият тип първичен гломерулонефрит, като в някои страни достига до 50% от всички случаи на бъбречни биопсии, целящи уточняване на морфологичния вариант на гломерулонефрита[19]. Към днешна дата има множество публикувани случаи на нововъзникнала IgA нефропатия след ваксинация с иРНК срещу COVID-19. Научните съобщения от последните месеци потвърждават също, че се наблюдава и обостряне на предшестващо диагностициран IgA нефрит[20].

В Япония е описан клиничен случай на 17-годишно момче с оплаквания от фебрилитет, главоболие и макроскопска хематурия, протеинурия и високи възпалителни биомаркери след поставена втора доза от ваксината на Pfizer-BioNTech.

Бъбречната биопсия доказва отлагане на IgA и C3 в гломерулния мезангиум[21]. Друг случай на 30-годишен мъж с изява на макроскопска хематурия и протеинурия след поставена втора доза ваксина на Moderna, съобщават Abramson и сътрудници. При този пациент е липсвала фамилна анамнеза за автоимунно бъбречно заболяване, не са провеждани тестове за COVID-19 и не са били налице грипоподобни симптоми по време на пандемията. Диагнозата IgA нефропатия е хистологично верифицирана[22].

Множество научни съобщения акцентират върху обострянето на автоимунните заболявания след ваксинация. Barbhaiya и сътр. анкетират 136 ваксинирани с аденовирусни и иРНК-ваксини срещу COVID-19 болни със системен лупус еритематодес относно постваксинационни прояви от страна на основното заболяване. От изследваната кохорта лупусно болни 8.8% съобщават за обостряне на болестта в рамките на 14 дни след ваксинацията. От тях 85% са категоризирани като “типични” пристъпи на заболяването, характеризиращи се със ставна болка, отпадналост и миалгии[23].

Tuschen и съавт. съобщават за 42-годишна пациентка, диагностицирана със системен лупус еритематодес и лупусен нефрит клас V, която получава обща отпадналост и миалгии една седмица след първата доза на ваксината на Pfizer-BioNTech срещу SARS-CoV-2. Установената от лабораторните изследвания протеинурия се увеличава прогресиращо от 0.07 g/24 часа до масивна протеинурия от порядъка на 8.4 g/24 часа. Констатира се и повишаване на титъра на антинуклеарните антитела (ANA) до 1:640. При болната не се постига спонтанна ремисия и се налага стартиране на терапия с микофенолат мофетил и преднизолон[24].

Ревматоиден артрит (РА)
Що се отнася до ревматоидния артрит (РА), могат да бъдат разгледани два варианта след ваксинация срещу SARS-CoV-2: обостряне на съществуващ РА и дебют на de novo възникнал РА. В описаните в литературата клинични случаи ваксинацията вероятно е била отключващ фактор за бързото развитие на РА[25]. Въпреки това, подобно на други доклади за случаи след ваксинация, причинно-следствената връзка с РА не е официално установена.

Допуска се, че ваксинацията за SARS-CoV-2 ускорява изявата на заболяването, но са необходими контролирани проучвания, за да се докаже тази хипотеза. Тъй като честотата на РА в различните страни през последващите 1-2 години е постоянна величина, увеличаването на заболеваемостта за този период може да потвърди хипотезата за взаимовръзката между ваксинацията за новия коронавирус и развитието на РА.

Потенциални механизми на автоимунни прояви, индуцирани след COVID-19 ваксинация
Един от ключовите механизми, който лежи в основата на развитието на редица автоимунни заболявания, е този на кръстосаната реактивност. Когато чужди микробни антигени след навлизането си в човешкия организъм проявят структурно сходство с някои негови тъканни антигени, имунната система би могла да отговори с кръстосано-реактивен имунен отговор и да разпознае собствените антигени като чужди.

Този процес е известен като „антигенна мимикрия“[26]. Такава кръстосана реакция между компоненти на SARS-CoV-2 ваксините и собствени тъканни антигени може да доведе до поява на болести на съединителната тъкан, на сърдечно-съдовата система, гастроинтестиналния тракт, нервната система и други[27]. Въпреки това много малка част от ваксинираната популация проявява автоимунни феномени, което би следвало да означава, че е необходима и съответна генетична предиспозиция[28].
За потенциален причинител на постваксинационен автоимунитет се считат адювантите, използвани във ваксините. Една от хипотезите е, че те могат да отключат автоимунитет чрез различни механизми, като B-клетъчно активиране, ефекти върху клетъчния имунитет, ускоряване на молекулярната мимикрия и други[29].

Заключение
Насърчаването на ваксинацията срещу COVID-19 поставя на преден план въпроса за високия риск от развитие на тежка форма на инфекцията, от една страна, и потенциалния риск от странични ефекти, от друга. Трябва да се отбележи, че сериозните нежелани реакции са много редки.
Въпреки това, поради недостига на конкретни доказателства, пациентът трябва да участва в споделено решение с лекаря относно поставянето на ваксина. При този процес пациентът трябва да бъде посъветван от лекуващия лекар, който ще го информира за съотношението полза/риск, произтичащо от неговото/нейното състояние, придружаващите заболявания, степента на активност и вида на основното лечение.

книгопис:
1. Weiss SR, Leibowitz JL. Coronavirus pathogenesis. Adv Virus Res 2011;81:85-164.
2. Tortorici MA, Veesler D. Structural insights into coronavirus entry. Adv Virus Res 2019;105: 93-116.
3. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, Wall A, McGuire AT, Veesler D. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell 2020;181:281-292
4. Guan WJ, Ni ZY, Hu YU, Liang WH, Ou CQ, He JX, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382:1708-1720.
5. Huang Q, Wu X, Zheng X, Luo S, Xu S, Weng J. Targeting inflammation and cytokine storm in COVID-19. Pharmacol Res 2020;159:105051.
6. Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. The cytokine storm in COVID-19: An overview of the involvement of the chemokine/chemokine-receptor system. Cytokine Growth Factor Rev 2020;53:25-32.
7. https://www.covid-19vaccinetracker.org
8. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, Graham BS, McLellan JS. Cryo-EM Structure of the 2019-NCoV Spike in the Prefusion Conformation. Science 2020;367:1260-1263.
9. Bettini E, Locci M. SARS-CoV-2 mRNA Vaccines: Immunological Mechanism and Beyond. Vaccines (Basel) 2021 12;9(2):147.
10. Wack S, Patton T, Ferris LK. COVID-19 vaccine safety and efficacy in patients with Immune-Mediated Inflammatory Disease: Review of available evidence. J Am Acad Dermatol 2021;85:1274-1284.
11. Rauch S, Jasny E, Schmidt KE, Petsch B. New vaccine technologies to combat outbreak situations. Front Immunol 2018;9:1963.
12. Chen Y, Li L. SARS-CoV-2: virus dynamics and host response. Lancet Infect Dis 2020;20:515-516.
13. COVID-19 Dashboard 2022 https://coronavirus.jhu.edu/map.html
14. See I, Su JR, Lale A, Woo EJ, Guh AY, Shimabukuro TT, Streiff MB, Rao AK, Wheeler AP, Beavers SF, Durbin AP, Edwards K, Miller E, Harrington TA, Mba-Jonas A, Nair N, Nguyen DT, Talaat KR, Urrutia VC, Walker SC, Creech CB, Clark TA, DeStefano F, Broder KR. US Case Reports of Cerebral Venous Sinus Thrombosis With Thrombocytopenia After Ad26.COV2.S Vaccination, March 2 to April 21, 2021. JAMA. 2021;325(24):2448-2456.
15. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 vaccination. N Engl J Med 2021;384:2092-2101.
16. Leonhard SE, Mandarakas MR, Gondim FAA, Bateman K, Ferreira MLB, Cornblath DR, et al. Diagnosis and management of Guillain-Barre syndrome in ten steps. Nat Rev Neurol 2019;15:671-683.
17. Allen CM, Ramsamy S, Tarr AW, Tighe PJ, Irving WL, Tanasescu R, Evans JR. Guillain-Barré Syndrome Variant Occurring after SARS-CoV-2 Vaccination. Ann Neurol 2021;90(2):315-318.
18. Bonifacio GB, Patel D, Cook S, Purcaru E, Couzins M, Domjan J, Ryan S, Alareed A, Tuohy O, Slaght S, Furby J, Allen D, Katifi HA, Kinton L. Bilateral facial weakness with paraesthesia variant of Guillain-Barré syndrome following Vaxzevria COVID-19 vaccine. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2022;93(3):341-342.
19. Zhou Q. Changes in the diagnosis of glomerular diseases in east China: a 15-year renal biopsy study. Renal Failure 2018;40:657-664.
20. Klomjit N, Alexander MP, Fervenza FC, Zoghby Z, Garg A, Hogan MC, Nasr SH, Minshar MA, Zand L. COVID-19 Vaccination and Glomerulonephritis. Kidney Int Rep 2021;6(12):2969-2978.
21. Horino T, Sawamura D, Inotani S, Ishihara M, Komori M, Ichii O. Newly diagnosed IgA nephropathy with gross haematuria following COVID-19 vaccination, QJM: An International Journal of Medicine 2022;115(1):28-29.
22. Abramson M, Mon-Wei YUS, Campbell KN, Chung M, Salem F. IgA nephropathy after SARS-CoV-2 vaccination. Kidney Med 2021;3:860-863.
23. Barbhaiya M, Levine JM, Siegel C, et al. 1201 Flares after SARS-Cov-2 vaccination in patients with systemic lupus erythematosus Lupus Science & Medicine 2021;8:47-48.
24. Tuschen K. Bräsen J.H. Schmitz J. et al. Relapse of class V lupus nephritis after vaccination with COVID-19 mRNA vaccine. Kidney Int 2021;100:941-944.
25. Baimukhamedov C, Makhmudov S, Botabekova A. Seropositive rheumatoid arthritis after vaccination against SARS-CoV-2 infection. Int J Rheum Dis 2021;24(11):1440-1441.
26. Wraith DC, Goldman M, Lambert P-H. Vaccination and autoimmune disease: what is the evidence? The Lancet 2003;362:1659-1666.
27. Vojdani A, Kharrazian D. Potential antigenic cross-reactivity between SARS-CoV-2 and human tissue with a possible link to an increase in autoimmune diseases. Clin Immunol 2020;217:108480.
28. Chen Y, Xu Z, Wang P, Li XM, Shuai ZW, Ye DQ, Pan HF. New-onset autoimmune phenomena post-COVID-19 vaccinatio
n. Immunology 2022;165(4):386-401.
29. Perricone C, Colafrancesco S, Mazor RD, Soriano A, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants (ASIA) 2013: Unveiling the pathogenic, clinical and diagnostic aspects. J Autoimmun 2013;47:1-16.